ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ristaben 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, różowa tabletka powlekana z 221 po jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania U pacjentów z cukrzycą typu 2, preparat Ristaben wskazany jest w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. sulfonylomocznikiem w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. agonistą receptora PPARγ (tj. tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i, kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych leków nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i, kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi lekami nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Ristaben jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałymi dawkami insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. 2

3 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ristaben podawany jest raz na dobę w dawce 100 mg. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasowe dawkowanie metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Ristaben. W przypadku stosowania preparatu Ristaben w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki preparatu Ristaben należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Produkt leczniczy Ristaben można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 50 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Ristaben. Doświadczenie z badań klinicznych związane ze stosowaniem produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego Ristaben w tej populacji pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ristaben z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w zależności od wieku. Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku 75 lat, zatem należy zachować ostrożność. Dzieci Ristaben nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4 i 4.8). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu Ristaben w monoterapii i w skojarzeniu ze środkami nie powodującymi hipoglikemii (np. metformina i (lub) agonista receptora PPARγ) częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku dodania sitagliptyny do sulfonylomocznika lub insuliny częstość występowania hipoglikemii była wyższa w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę 3

4 sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie, pacjenci z niewydolnością nerek umiarkowaną do ciężkiej nie powinni być leczeni produktem leczniczym Ristaben (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ristaben. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa- Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ristaben, a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Ristaben, zbadać czy są możliwe inne przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sitagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C max sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu, nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, z współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub krańcowej niewydolności nerek. Z tej przyczyny istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku niewydolności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, simwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami 4

5 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w surowicy krwi i w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w surowicy krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z produktem leczniczym Ristaben w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ristaben u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben w czasie ciąży. Laktacja Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka. Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. 4.8 Działania niepożądane W 11 dużych badaniach klinicznych trwających do 2 lat ponad 3200 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Ristaben w dawce 100 mg na dobę, w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez), insuliną (z metforminą lub bez) lub agonistą receptora PPARγ (z metforminą lub bez). Łącznie w analizie pochodzącej z 9 badań wskaźnik przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku w monoterapii wynosił 0,8% w przypadku dawki wynoszącej 100 mg na dobę oraz 1,5% w skojarzeniu z innymi lekami. U pacjentów leczonych sitagliptyną nie odnotowano występowania działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku w liczbie większej niż u pacjentów w grupie kontrolnej (> 0,2% i różnica > 1 pacjent). W dodatkowym badaniu dotyczącym terapii skojarzonej agonistą receptora PPARγ (rozyglitazon) i metforminą żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych uznanych za związane z lekiem. Działania niepożądane, uznane za związane z lekiem, zgłaszane u pacjentów leczonych sitagliptyną, występujące częściej (>0,2 % i różnica > 1 pacjent) niż działania niepożądane u pacjentów leczonych placebo podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, < 1/10); niezbyt często ( 1/1000, < 1/100); rzadko ( 1/10000, < 1/1000); i bardzo rzadko (< 1/10000). 5

6 Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo Działanie niepożądane Sitagliptyna z metforminą 1 Częstość występowania działania niepożądanego w danym schemacie leczenia Sitagliptyna z sylfonylo mocznikiem 2 Sitagliptyna z sylfonylo mocznikiem i metforminą 3 Sitagliptyna z agonistą receptora PPARγ (pioglitazon) 4 Sitagliptyna z agonistą receptora PPARγ (rozyglitazon) i metforminą 5 Sitagliptyna z insuliną (+/-) metformina 6 Punkt czasowy 24. tydzień 24. tydzień 24. tydzień 24. tydzień 18. tydzień 24. tydzień Badania diagnostyczne zmniejszenie stężenia niezbyt często glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często często senność niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit biegunka niezbyt często często suchość niezbyt często w ustach nudności często wzdęcia często zaparcie często niezbyt często ból w górnej niezbyt często części brzucha wymioty często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* często bardzo często często często często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze grypa często Zaburzenia ogólne obrzęk często często obwodowy * W badaniach klinicznych preparatu Ristaben w monoterapii oraz sitagliptyny jako części leczenia skojarzonego z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych u leczonych sitagliptyną była podobna do częstości odnotowanej u pacjentów przyjmujących placebo. Zaobserwowano w trwającym 54 tygodnie badaniu. 1 W tym trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem sitagliptyny podawanej w dawce 100 mg, raz na dobę jednocześnie z metforminą częstość występowania działań niepożądanych, uznanych za związane ze stosowaniem leku, u pacjentów leczonych z zastosowaniem połączenia sitagliptyna/metformina w porównaniu z leczeniem z zastosowaniem połączenia placebo/metformina wynosiła odpowiednio 9,3% oraz 10,1%. W dodatkowych, trwającym 1 rok badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę jednocześnie z metforminą częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku u pacjentów leczonych połączeniem sitagliptyna/metformina w 6

7 porównaniu z leczeniem połączeniem sulfonylomocznik/metformina wynosiła odpowiednio 14,5% oraz 30,3%. Łącznie, w trwających do 1 roku badaniach porównujących leczenie połączeniem sitagliptyna/metformina z leczeniem połączeniem sulfonylomocznik/metformina, odnotowano następujące działania niepożądane uznane za związane ze stosowaniem leku, występujące częściej (> 0,2% i różnica > 1 pacjent) u pacjentów otrzymujących sitagliptynę w dawce 100 mg niż u pacjentów otrzymujących sulfonylomocznik: anoreksja (zaburzenia metabolizmu i odżywiania; częstość: niezbyt często) oraz zmniejszenie masy ciała (badania diagnostyczne; częstość: niezbyt często). W tym trwającym 24 tygodnie badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę w skojarzeniu z glimepirydem, częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych jednocześnie sitagliptyną/glimepirydem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi jednocześnie placebo/glimepiryd, wyniosła odpowiednio 11,3 % i 6,6 %. W tym trwającym 24 tygodnie badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę w skojarzeniu z glimepirydem i metforminą, częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną w skojarzeniu z glimepirydem/metforminą w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo w skojarzeniu z glimepirydem/metforminą wyniosła odpowiednio 18,1 % i 7,1 %. W tym trwającym 24 tygodnie badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę w skojarzeniu z pioglitazonem częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku u pacjentów leczonych połączeniem sitagliptyna/pioglitazon w porównaniu z pacjentami leczonymi połączeniem placebo/pioglitazon wynosiła odpowiednio 9,1% oraz 9,0%. W badaniu tym, które kontynuowano przez 54 tygodnie z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z rozyglitazonem i metforminą, częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z lekiem u pacjentów leczonych w skojarzeniu z sitagliptyną w porównaniu z leczeniem skojarzonym z placebo wynosiła odpowiednio 15,3% oraz 10,9%. W trwającym 54 tygodnie badaniu, u pacjentów leczonych w skojarzeniu z sitagliptyną, zgłaszano (często) inne działania niepożądane związane z lekiem występujące częściej (> 0,2% a różnica > 1 pacjent) w porównaniu z pacjentami leczonymi w skojarzeniu z placebo, którymi były: ból głowy, kaszel, wymioty, hipoglikemia, zakażenia grzybicze skóry i zakażenia górnych dróg oddechowych. W tym trwającym 24 tygodnie badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez), częstość występowania działań niepożądanych, uznanych za związane ze stosowaniem leku, u pacjentów leczonych sitagliptyną/insuliną (z metforminą lub bez) w porównaniu z leczeniem z zastosowaniem placebo/insuliny (z metforminą lub bez), wynosiła odpowiednio 15,5% oraz 8,5%. W badaniu tym 0,9% pacjentów przyjmujących sitagliptynę/insulinę oraz 0,0% pacjentów otrzymujących placebo/insulinę przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku. Ponadto, w badaniach trwających do 24 tygodni dotyczących porównania sitagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg, raz na dobę z placebo, odnotowano działania niepożądane uznane za związane ze stosowaniem leku, występujące częściej (> 0,2% i różnica > 1 pacjent) u pacjentów leczonych sitagliptyną niż u pacjentów otrzymujących placebo: ból głowy, hipoglikemia, zaparcia oraz zawroty głowy. Poza opisanymi powyżej działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku do działań niepożądanych zgłaszanych niezależnie od związku przyczynowego z podawanym lekiem, których częstość występowania wynosiła co najmniej 5% i które występowały w większości u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ristaben należały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Do dodatkowych działań niepożądanych zgłaszanych 7

8 niezależnie od związku przyczynowego z podawanym lekiem, które występowały częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ristaben (nie osiągając poziomu 5%, ale występując z częstością > 0,5% większą w przypadku produktu leczniczego Ristaben niż tą w grupie kontrolnej) należały zapalenie kości i stawów i ból kończyn. W dodatkowym trwającym 24 tygodnie badaniu dotyczącym stosowania sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę w porównaniu z metforminą częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną w porównaniu z metforminą wynosiła odpowiednio 5,9% i 16,7%, głównie z powodu większej częstości występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego w grupie leczonej metforminą. W badaniu tym 0,6% pacjentów leczonych sitagliptyną i 2,3% pacjentów leczonych metforminą wycofano z udziału w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem. W trwającym 24 tygodnie badaniu dotyczącym leczenia początkowego sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi dwa razy na dobę (sitagliptyna/metformina 50 mg/500 mg lub 50 mg/1000 mg) ogólna częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem wśród pacjentów leczonych jednocześnie sitagliptyną i metforminą w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wyniosła odpowiednio14,0 % i 9,7 %. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych uznanych za związane z przyjmowanym lekiem wśród pacjentów leczonych jednocześnie sitagliptyną i metforminą była porównywalna do częstości obserwowanej wśród pacjentów przyjmujących jedynie metforminę (14,0% w każdym przypadku) i wyższa niż wśród pacjentów przyjmujących jedynie sitagliptynę (6,7%), przy czym różnica w stosunku do leczenia samą sitagliptyną wynikała głównie z częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W badaniach klinicznych obserwowano nieznaczne zwiększenie liczby białych krwinek (różnica w ilości białych krwinek wynosząca około 200 komórek/μl vs. placebo; średnia wyjściowa liczba białych krwinek wynosiła około 6600 komórek/μl) spowodowane zwiększeniem liczby neutrofilów. Takie zjawisko obserwowano w większości badań, ale nie we wszystkich. Ta zmiana parametrów laboratoryjnych nie jest uznana za istotną klinicznie. W przypadku leczenia produktem leczniczym Ristaben nie obserwowano żadnych znamiennych klinicznie zmian parametrów życiowych czy zapisu EKG (w tym dotyczących odstępu QTc). Po wprowadzeniu preparatu do obrotu: W trakcie wprowadzania preparatu do obrotu odnotowano następujące dodatkowe działania niepożądane (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skórnych oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4); zapalenie trzustki. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg była na ogół dobrze tolerowana. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nie uznane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania u ludzi dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych. 8

9 Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor DPP-4, kod ATC: A10BH01. Ristaben należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego leku może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w surowicy krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A 1c (HbA 1c ) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP 4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sitagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie. Ogólnie, sitagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym (patrz tabela 2). Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ristaben w monoterapii. Leczenie sitagliptyną w dawce 100 mg, raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA 1c, stężenia glukozy na czczo w surowicy 9

10 krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. postprandial glucose, 2-hour PPG), w porównaniu z placebo w dwóch badaniach, trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ristaben była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sitagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) badano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję zmniejszonych dawek sitagliptyny i były na ogół zbliżone do placebo. Ponadto, zmniejszenie wartości HbA 1C oraz stężenia glukozy na czczo w przypadku sitagliptyny w porównaniu z placebo było na ogół podobne do tego obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Liczba pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowaną do ciężkiej była zbyt mała, aby potwierdzić bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny u tego typu pacjentów. W porównaniu z placebo sitagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sitagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sitagliptyną i placebo była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sitagliptyną lub placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sitagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimeprydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Trwające 54 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) w uzupełnieniu do terapii skojarzonej rozyglitazonem i metforminą. Dodanie sitagliptyny do rozyglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w pierwszym punkcie czasowym w Tygodniu 18, przy czym poprawa ta utrzymywała się do końca badania. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo (1,9 w porównaniu do 1,3 kg). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę. Dodanie sitagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg, dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z 10

11 poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sitagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych. Tabela 2. Wyniki HbA 1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii i leczenia skojarzonego* Średnia początkowa Badanie wartość HbA 1c (%) Badania dotyczące monoterapii Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę (N= 193) Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę (N= 229) Badania dotyczące leczenia skojarzonego Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia metforminą (N=453) Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazonem (N=163) Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepirydem (N=102) Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metformina (N=115) Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia rozyglitazon + metformina (N=170) Średnia zmiana HbA 1c (%) w stosunku do wartości początkowych 8,0-0,5 8,0-0,6 8,0-0,7 8,1-0,9 8,4-0,3 8,3-0,6 Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA 1c (%) (95% CI) -0,6 (-0,8; -0,4) -0,8 (-1,0; -0,6) -0,7 (-0,8; -0,5) -0,7 (-0,9; -0,5) -0,6 (-0,8; -0,3) -0,9 (-1,1; -0,7) 18. tydzień 8,8-1,0-0,7 (-0,9; -0,5) 54 tydzień Leczenie początkowe (dwa razy na dobę) : Sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę) : Sitagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (N=178) Sitagliptyna 100 mg jeden 8,8-1,0-0,8 (-1,0; -0,5) 8,8-1,4-1,6 (-1,8; -1,3) 8,8-1,9-2,1 (-2,3; -1,8) 11

12 Badanie raz na dobę dodana do trwającego leczenia insuliną (+/- metformina) (N=305) Średnia początkowa wartość HbA 1c (%) Średnia zmiana HbA 1c (%) w stosunku do wartości początkowych Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA 1c (%) (95% CI) 8,7-0,6-0,6, (-0,7, -0,4) * Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i wartości początkowej. p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone. HbA 1c (%) w 18. tygodniu. HbA 1c (%) w 24. tygodniu. Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji (p > 0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących od co najmniej 4 miesięcy. Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,38% w przypadku sitagliptyny i o 0,55% w przypadku metforminy w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie w grupach leczonych (sitagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sitagliptyna, 0,6 kg; metformina, 1,9 kg). W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania, jako leku dodatkowego, produktu leczniczego Ristaben w dawce 100 mg, raz na dobę lub glipizydu (lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sitagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA 1c. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sitagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 vs. +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sitagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w surowicy krwi osiągało szczytowe wartości (mediana T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 μm hr, a C max wynosiło 950 nm. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie produktu leczniczego Ristaben podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. 12

13 Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24hr nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24hr mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w surowicy krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hoat-3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hoat-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μm) lub glikoproteina p (do 250 μm), w istotnych terapeutycznie stężeniach w surowicy. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w surowicy krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Charakterystyka leku u pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie nie zaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z niewydolnością nerek zaklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodna (50 do < 80 ml/min), umiarkowana (30 do < 50 ml/min) i ciężka (< 30 ml/min), a także pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie stwierdzono znaczącego klinicznie zwiększenia stężenia sitagliptyny w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek obserwowano w przybliżeniu 2-krotne zwiększenie osoczowego AUC sitagliptyny, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek 13

14 i u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek obserwowano około 4- krotne zwiększenie w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób. Sitagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). Ristaben nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, w tym u tych ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ doświadczenie dotyczące stosowania u tych pacjentów jest zbyt ograniczone (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ( 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawkowania. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężka niewydolność wątroby miała wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawkowania ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w surowicy krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Ristaben u dzieci. Inne cechy charakterystyczne pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto, w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera 14

15 wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed i podczas parzenia się. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29- krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1). 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460) wapnia wodorofosforan bezwodny (E341) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) sodu fumaran stearylowy Otoczka: polialkohol winylowy makrogol 3350 talk (E553b) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry (PCV/PE/PVDC i aluminium). Opakowania po 14, 28, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 15

16 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMEA) 16

17 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ristaben 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, jasnobeżowa tabletka powlekana z 112 po jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania U pacjentów z cukrzycą typu 2, preparat Ristaben wskazany jest w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. sulfonylomocznikiem w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. agonistą receptora PPARγ (tj. tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i, kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych leków nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i, kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi lekami nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Ristaben jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałymi dawkami insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. 17

18 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ristaben podawany jest raz na dobę w dawce 100 mg. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasowe dawkowanie metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Ristaben. W przypadku stosowania preparatu Ristaben w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki preparatu Ristaben, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Produkt leczniczy Ristaben można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 50 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Ristaben. Doświadczenie z badań klinicznych związane ze stosowaniem produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego Ristaben w tej populacji pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ristaben z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w zależności od wieku. Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku 75 lat, zatem należy zachować ostrożność. Dzieci Ristaben nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4 i 4.8). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu Ristaben w monoterapii i w skojarzeniu ze środkami nie powodującymi hipoglikemii (np. metformina i (lub) agonista receptora PPARγ) częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku dodania sitagliptyny do sulfonylomocznika lub insuliny częstość występowania hipoglikemii była wyższa w 18

19 porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie, pacjenci z niewydolnością nerek umiarkowaną do ciężkiej nie powinni być leczeni produktem leczniczym Ristaben (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ristaben. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa- Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ristaben, a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Ristaben, zbadać czy są możliwe inne przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sitagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C max sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu, nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, z współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub krańcowej niewydolności nerek. Z tej przyczyny istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku niewydolności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, simwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami 19

20 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w surowicy krwi i w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w surowicy krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z produktem leczniczym Ristaben w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ristaben u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben w czasie ciąży. Laktacja Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka. Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. 4.8 Działania niepożądane W 11 dużych badaniach klinicznych trwających do 2 lat ponad 3200 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Ristaben w dawce 100 mg na dobę, w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez), insuliną (z metforminą lub bez) lub agonistą receptora PPARγ (z metforminą lub bez). Łącznie w analizie pochodzącej z 9 badań wskaźnik przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku w monoterapii wynosił 0,8% w przypadku dawki wynoszącej 100 mg na dobę oraz 1,5% w skojarzeniu z innymi lekami. U pacjentów leczonych sitagliptyną nie odnotowano występowania działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem leku w liczbie większej niż u pacjentów w grupie kontrolnej (> 0,2% i różnica > 1 pacjent). W dodatkowym badaniu dotyczącym terapii skojarzonej agonistą receptora PPARγ (rozyglitazon) i metforminą żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych uznanych za związane z lekiem. Działania niepożądane, uznane za związane z lekiem, zgłaszane u pacjentów leczonych sitagliptyną, występujące częściej (>0,2 % i różnica > 1 pacjent) niż działania niepożądane u pacjentów leczonych placebo podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, < 1/10); niezbyt często ( 1/1000, < 1/100); rzadko ( 1/10000, < 1/1000); i bardzo rzadko (< 1/10000). 20