Wpływ tyreoliberyny na ośrodkową regulację układu krążenia

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Wpływ tyreoliberyny na ośrodkową regulację układu krążenia Influence of thyroliberin on central cardiovascular regulation Karolina Walas, Jerzy Jochem STRESZCZENIE Tyreoliberyna (thyrotropin releasing hormone TRH) to tripeptyd syntetyzowany głównie w jądrze przykomorowym podwzgórza. Jest składową osi podwzgórze przysadka tarczyca, w której nasila procesy syntezy i wydzielania hormonu tyreotropowego. Wpływa także na uwalnianie innych hormonów (prolaktyna, wazopresyna) i neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym (noradrenalina i adrenalina). Działając jako neuromodulator, TRH wpływa na wiele funkcji ośrodkowego układu nerwowego. W pracy przedstawiono współzależności między układem tyreoliberynergicznym a innymi układami neuronalnymi, ze szczególnym uwzględnieniem znaczenia THR w ośrodkowej regulacji układu krążenia. Zwrócono uwagę na różnice w działaniu TRH w stanach normotensji, hipertensji oraz hipotensji. Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych Wydziału Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach SŁOWA KLUCZOWE tyreoliberyna, układ krążenia, ośrodkowy układ nerwowy ABSTRACT Thyroliberin (thyrotropin releasing hormone TRH) is a tripeptide synthesized mainly in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. It is a component of the hypothalamic pituitary thyroid axis, in which it intensifies the synthesis and secretion of the thyroid stimulating hormone. It also regulates the release of other hormones (prolactin, vasopressin) and neurotransmitters in the central nervous system (noradrenaline and adrenaline). Acting as a neuromodulator, TRH affects many functions of the central nervous system. In the present review, we demonstrate interactions between the thyroliberinergic system and other neuronal systems, especially the role of TRH in the central cardiovascular regulation. The differences between TRH-induced effects in normotension, hypertension and hypotension have been presented. KEY WORDS thyroliberin, cardiovascular system, central nervous system ADRES DO KORESPONDENCJI: Prof. dr hab. n. med. Jerzy Jochem Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych Wydziału Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Piekarska Bytom tel fax jjochem@poczta.onet.pl Ann. Acad. Med. Siles. 2012, 66, 5, Copyright Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ISSN

2 WSTĘP Tyreoliberyna (thyrotropin releasing hormone TRH) to tripeptyd amid L-pyroglutamylo-1- -histydylo-proliny o masie cząsteczkowej 359,5 Da. Gen kodujący cząsteczkę TRH składa się z trzech egzonów, rozdzielonych odcinkami niekodującymi. Biosyteza TRH jest procesem pięcioetapowym. Etap pierwszy transkrypcja fragmentu mrna dla TRH, zachodzi wewnątrz jądra komórkowego. Następnie na rybosomach w procesie translacji powstaje cząsteczka prekursorowa tego hormonu złożona z 255 aminokwasów. Kolejno, pro-trh zostaje poddany szeregowi przemian potranslacyjnych. W obrębie neuronów modyfikacja peptydu zachodzi prawdopodobnie wyłącznie w perykarionach, gdyż nie stwierdzono jej przebiegu w aksonach i dendrytach. W największych ilościach TRH syntetyzowana jest w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN), skąd przez krążenie wrotne dociera do przedniego płata przysadki mózgowej, gdzie reguluje czynność wydzielniczą komórek tropowych. W mniejszych ilościach neuropeptyd ten jest produkowany w innych obszarach ośrodkowego układu nerwowego, tj. w korze mózgowej, hipokampie, rdzeniu kręgowym, a także pozaneuronalnie w komórkach beta trzustki [1]. Na wydzielanie TRH w podwzgórzu wpływają liczne neuroprzekaźniki i neuromodulatory. Serotonina powoduje wzrost jej wydzielania, pod wpływem noradrenaliny (NA) i adrenaliny (A) następuje z kolei pobudzenie neuronów TRH-ergicznych w PVN [5]. W odróżnieniu od NA i A, dopamina (DA) hamuje wydzielanie tyreoliberyny. Podobnie działają somatostatyna (SRIF) i galanina (GAL) [5]. Zdefiniowano, jak dotąd, dwa typy miejsc receptorowych dla TRH: TRH-R1 oraz TRH-R2. Budowa opisanych receptorów jest identyczna w około 50% [2,3,4]. Należą one do grupy receptorów sprzężonych z białkiem G. Gęstość receptorów wiążących TRH ulega zmianie pod wpływem wahań stężenia samego peptydu i jego analogów, a także glikokortykosteroidów, estrogenów, androgenów, DA (poprzez receptory D1 w podwzgórzu i receptory D2 w przysadce) oraz hormonów tarczycy (T 3, T 4 ). Przy zwiększonym stężeniu dostępnych cząsteczek TRH liczba receptorów wiążących ten neurohormon zmniejsza się [5]. Tyreoliberyna charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (od 2 do 6 minut); ulega ona szybkiej enzymatycznej degradacji w wielu tkankach, m.in. w ośrodkowym układzie nerwowym, przysadce mózgowej, trzustce, nerkach, wątrobie, nadnerczach oraz w osoczu krwi [6]. Stanowi składnik układu podwzgórze przysadka tarczyca, pobudzając procesy syntezy i wydzielania hormonu tyreotropowego (thyroid-stimulating hormone, TSH) z komórek tyreotropowych przysadki. Wraz z hormonami tarczycy TSH moduluje na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego proces transkrypcji i translacji TRH w PVN. Oprócz udziału w osi podwzgórze przysadka tarczyca, TRH wpływa na wydzielanie innych hormonów. Uczestniczy w procesie syntezy i uwalniania prolaktyny, wazopresyny, a także neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego noradrenaliny (NA) i adrenaliny (A) [5]. WPŁYW TRH NA CZYNNOŚĆ OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie w ośrodkowym układzie nerwowym oraz wpływ na wiele jego funkcji, przypisuje się TRH rolę neuromodulatora. Jej znaczenie sprowadza się do kontroli szlaków neuroendokrynnych (podwzgórze przysadka) i neuronalnych (szlaki w obrębie różnych pięter pnia mózgu, szlaki limbiczno-korowe). Podstawowe funkcje TRH w regulacji czynności ośrodkowego układu nerwowego zestawiono w tabeli I. WPŁYW TRH NA OŚRODKOWĄ REGULACJĘ CZYNNOŚCI UKŁADU KRĄŻENIA W STANIE NORMO- I HIPERTENSJI Mechanizmy wpływu TRH na układ krążenia można w uproszczeniu podzielić na ośrodkowe (związane z regulacją czynności układu wegetatywnego) i obwodowe (wynikające z bezpośredniego działania hormonów tarczycy na serce i naczynia krwionośne) [11]. Pierwsze z nich są następstwem udziału TRH w regulacji ośrodków układu współczulnego i przywspółczulnego [5,6]. Działająca ośrodkowo TRH stymuluje czynność układu krążenia. Badania doświadczalne wskazują, że po podaniu TRH do komory bocznej mózgu wzrastają częstość rytmu serca i obwodowy opór naczyniowy, prowadząc do reakcji presyjnej. Wykazano również wzrost wskaźnika sercowego po ośrodkowym podaniu TRH [12, 13]. Mechanizm działania TRH jest prawdo- 88

3 TYREOLIBERYNA I O RODKOWA REGULACJA UK ADU KR ENIA Tabela I. Funkcje TRH w ośrodkowym układzie nerwowym Table I. TRH functions in central nervous system Ośrodkowy efekt działania TRH Piśmiennictwo Hamowanie ośrodka głodu i pragnienia [1] Wywoływanie hipertermii [6] Regulacja rytmów okołodobowych [6] Działanie analeptyczne [7] Wpływ na regulację nastroju [8] Ośrodkowy efekt działania TRH Piśmiennictwo Ułatwienie uczenia się i zapamiętywania [9] Wpływ na ośrodkową regulację czynności układu pokarmowego (stymulacja wydzielania soku żołądkowego, regulacja metabolizmu glukozy) [6] Pobudzenie aktywności kompleksu sercowo-naczynioruchowego w pniu mózgu [6] Pobudzenie aktywności ośrodka oddechowego [6] Wpływ na czynność układu piramidowego i pozapiramidowego [10] podobnie związany z pobudzeniem ośrodków układu współczulnego, czego następstwem jest aktywacja odpowiednio receptorów 1 -adrenergicznych w sercu oraz 1 -adrenergicznych w naczyniach oporowych [14]. Według Nurminen i wsp. [15], wpływ pobudzający TRH na układ współczulny odbywa się za pośrednictwem ośrodkowego układu noradrenergicznego i serotonergicznego. W innych pracach wykazano natomiast, że wzrost ciśnienia tętniczego krwi u normotensyjnych szczurów po podaniu TRH jest następstwem pobudzenia neuronów cholinergicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [16]. Badania przeprowadzone u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (SHR) potwierdziły, że w ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego krwi uczestniczy TRH [17,18, 19]. Po zablokowaniu ekspresji genu dla TRH w wyniku wykorzystania fragmentów komplementarnych do regionu określonego genu wykazano, iż zahamowanie wytwarzania TRH skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi u szczurów SHR, pozostając bez wpływu na ten parametr u normotensyjnych szczurów szczepu Wistar-Kyoto. Oligonukleotydową sekwencję (M23643) odpowiadającą kodonowi inicjacji translacji genu pre-trh zaprojektowano, opierając się na bazie danych NCBI (National Center for Biological Information). Opisany wpływ TRH na regulację ciśnienia krwi wydaje się niezależny od klasycznej, endokrynnej funkcji peptydu w osi podwzgórze przysadka tarczyca, a raczej związany z działaniem układu renina angiotensyna. Wykazano mianowicie, że po zablokowaniu ekspresji genu pre-trh dochodzi do obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu u SHR, natomiast w grupie kontrolnej parametr ten nie ulega zmianom [17,18]. Po zastosowaniu innej metody wyciszania genu prekursorowego TRH poprzez ośrodkowe podanie SiRNA (small interfering RNA) wykazano, iż zahamowanie syntezy TRH prowadzi do normalizacji ciśnienia tętniczego krwi u myszy [19]. Uzyskane wyniki pozwoliły na postawienie hipotezy dotyczącej współzależności leptyna TRH, jako mechanizmu uczestniczącego w rozwoju nadciśnienia tętniczego [19]. Zgodnie z tą teorią, leptyna indukuje wzrost ciśnienia tętniczego poprzez pobudzenie syntezy i wydzielania TRH, która z kolei aktywuje układ współczulny [14,20]. García i wsp. [21] dokonali analizy molekularnej ludzkiego genu TRHR (thyrotropin releasing hormone receptor). Przeprowadzone badania pozwoliły autorom udokumentować zależność między mutacją punktową w genie TRHR a występowaniem nadciśnienia tętniczego. Doniesienie to wskazuje, iż wysokie ciśnienie krwi jest konsekwencją transwersji (G C) w ściśle określonej pozycji regionu promotorowego receptora TRH (-221bp). Według najnowszych badań doświadczalnych, u szczurów z uwarunkowanym genetycznie nadciśnieniem (szczep T2D Goto-Kakizaki) ośrodkowo działająca TRH wywołuje silniejszą reakcję presyjną niż u szczurów normo- 89

4 tensyjnych [22]. Ponadto towarzyszy temu zwiększenie wskaźnika występowania nagłej śmierci sercowej. Mechanizm obserwowanych zjawisk wynika z silnego pobudzenia układu współczulnego i układu renina angiotensyna, co prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego w tkankach obwodowych, w tym w mięśniu sercowym [22]. WPŁYW TRH NA OŚRODKOWĄ REGULACJĘ CIŚNIENIA W STANIE HIPOTENSJI Tyreoliberyna wywołuje efekt presyjny z poprawą współczynników przeżycia w wielu doświadczalnych modelach wstrząsu endotoksycznego, anafilaktycznego, rdzeniowego i krwotocznego. Efekty działania TRH we wstrząsie krwotocznym zebrano w tabeli II. do zapoczątkowania II fazy reakcji hemodynamicznej układu krążenia na narastającą hipowolemię (faza hamowania aktywności układu współczulnego) [28]. Za początek fazy dekompensacji układu krążenia przyjmuje się moment zmniejszenia pojemności minutowej serca do wartości krytycznej 50 60%, co występuje po utracie około 30 40% całkowitej objętości krwi. Podczas fazy tej dochodzi do gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego oraz częstości rytmu serca [29]. Nie stwierdzono natomiast wpływu TRH na gęstość i działanie receptorów opioidowych [29,30]. W reakcji presyjnej wywoływanej przez TRH we wstrząsie krwotocznym ważną rolę odgrywają również ośrodkowe receptory muskarynowe. Zablokowanie receptorów M 1, M 2, M 3 Tabela II. Efekty działania TRH w stanie wstrząsu krwotocznego Table II. TRH-induced effects in haemorrhagic shock Działanie Piśmiennictwo Wzrost ciśnienia tętniczego krwi, tętna i funkcji oddechowych [23] Wzrost objętości krwi krążącej [23] Zwiększenie p O2, p CO2, S O2 krwi żylnej [13] Normalizacja ph krwi żylnej i tętniczej [13] Wzrost wrażliwości receptorów dopaminowych na działanie endogennych amin katecholowych [24] Wzrost wrażliwości receptorów -adrenergicznych na działanie endogennych amin katecholowych [25] Zmniejszenie gęstości receptorów opioidowych w tylnej pośrodkowej części rdzenia przedłużonego [26] We wstrząsie krwotocznym po podaniu TRH dochodzi do mobilizacji krwi ze zbiorników w części żylnej układu krążenia, co w konsekwencji prowadzi do odwracalności pierwotnie nieodwracalnego wstrząsu [13,23]. Tyreoliberyna, jako czynnik skuteczny w resuscytacji we wstrząsie krwotocznym, może być więc istotna w początkowej fazie leczenia, tj. do czasu uzyskania dostępu do substytutów krwi bądź osocza [23]. Badania Liu i wsp. [26,27] dowodzą, że TRH podawana dożylnie wywołuje wzrost średniego ciśnienia tętniczego krwi oraz spadek maksymalnej zdolności wiązania receptorów opioidowych typu w obszarze depresyjnym CMM (caudal midline medulla). Ma to istotne znaczenie, ponieważ pobudzenie receptorów opioidowych typu 1 w pniu mózgu prowadzi po dootrzewnowym podaniu siarczanu atropiny hamuje efekt resuscytacyjny TRH we wstrząsie krwotocznym [31]. Ważną rolę w działaniu TRH w stanie hipotensji odgrywać również mogą współzależności z ośrodkowym układem histaminergicznym. Neurony histaminergiczne skupione są w obrębie jąder guzowo-suteczkowatych (TNM) podwzgórza, skąd wysyłają liczne włókna drogami wstępującymi i zstępującymi do szeregu obszarów ośrodkowego układu nerwowego [32]. W wielu wcześniejszych badaniach wykazano jednoznacznie, że pobudzenie ośrodkowego układu histaminergicznego prowadzi do długotrwałej reakcji presyjnej, ze zwiększeniem częstości rytmu serca i obwodowego oporu naczyniowego oraz wzrostu wskaźnika 90

5 TYREOLIBERYNA I O RODKOWA REGULACJA UK ADU KR ENIA przeżycia w modelu nieodwracalnego wstrząsu krwotocznego [33]. Działanie to jest wynikiem pobudzenia układu współczulnego [34], układu renina angiotensyna [35] oraz zwiększenia wydzielania wazopresyny [36] i peptydów melanokortynowych [37]. Wykazano ponadto współzależności między ośrodkowym układem histaminergicznym i innymi układami neuronalnymi, w tym cholinergicznym [38], opioidergicznym [39], adrenergicznym [40] oraz serotonergicznym [41] w regulacji układu krążenia we wstrząsie. W ostatnich latach wykazano obecność receptorów TRH-R1 i TRH-R2 na neuronach histaminergicznych [42]. Co więcej, badania neurofizjologiczne dowodzą, że TRH jest istotnym czynnikiem wywołującym depolaryzację neuronów histaminergicznych [42]. Pobudzenie neuronów TMN przy udziale receptorów TRH wymaga aktywacji nieselektywnych kanałów kationowych Na + /Ca 2+ [42]. Nie można więc wykluczyć udziału układu histaminergicznego w indukowanym przez TRH efekcie resuscytacyjnym we wstrząsie krwotocznym. PODSUMOWANIE Można stwierdzić, że w stanie normotensji działająca ośrodkowo TRH wywołuje reakcję presyjną, ze wzrostem częstości rytmu serca i obwodowego oporu naczyniowego. Jest to następstwem pobudzenia układu współczulnego. Sugerowany jest także udział TRH w stymulowaniu wzrostu ciśnienia tętniczego krwi w wielu zwierzęcych modelach nadciśnienia, co wynika nie tylko z pobudzenia układu współczulnego, ale także układu renina angiotensyna. Z kolei w stanie wstrząsu działająca ośrodkowo TRH, wywołując wzrost ciśnienia tętniczego, może prowadzić do efektu resuscytacyjnego. Istotne znaczenie w działaniu TRH, jako neuromodulatora odgrywają współzależności TRH leptyna, TRH endogenne peptydy opioidowe oraz TRH histamina. Przedstawione dane potwierdzają znaczenie TRH w utrzymywaniu homeostazy krążeniowej. PIŚMIENNICTWO 1. Hollenberg A.N. The role of the thyrotropin-releasing hormone (TRH) neuron as a metabolic sensor. Thyroid 2008; 18: de la Pena P., Delgado L.M., del Camino D. i wsp. Cloning and expression of the thyrotropin-releasing hormone receptor from GH3 rat anterior pituitary cells. Biochem. J. 1992; 284: Cao J., O Donnell D., Vu H. i wsp. Cloning and characterization of a cdna encoding a novel subtype of rat thyrotropin-releasing hormone receptor. J. Biol. Chem. 1998; 273: Itadani H., Nakamura T., Itoh J. i wsp. Cloning and characterization of a new subtype of thyrotropin releasing receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 250: Ciosek J. Thyrotropin-releasing hormone (TRH): the biosynthesis, distribution, receptors and metabolism. Endokrynol. Pol. 2004; 55: Monga V., Meena C.L., Kaur N., Jain R. Chemistry and biology of thyrotropin-releasing hormone (TRH) and its analogs. Curr. Med. Chem. 2008; 15: Gary K.A., Sevarino K.A., Yarbrough G.G., Prange A.J., Winokur A. The thyrotropin-releasing hormone (TRH) hypothesis of homeostatic regulation: implications for TRH-based therapeutics. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 305: Vetulani J., Nalepa I. Antidepressants: past, presents and future. Eur. J. Pharmacol. 2000; 405: Luo L., Stopa E.G. Thyrotropin releasing hormone inhibits tau phosphorylation by dual signaling pathways in hippocampal neurons. J. Alzheimers Dis. 2004; 5: Kubek M.J., Garg B.P. Thyrotropin-releasing hormone in the treatment intractable epilepsy. Pediatr. Neurol. 2002; 26: Turchi F., Ronconi V., di Tizio V., Boscaro M., Giacchetti G. Blood pressure, thyroid-stimulating hormone, and thyroid disease prevalence in primary aldosteronism and essential hypertension. Am. J. Hypertens. 2011; 24: Coupland N.J., Bailey J.E., Glue P., Nutt D.J. The cardiovascular and subjective effects of thyrotropin releasing hormone (TRH) and a stable analogue, dimethyl proline-trh, in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 40: Tagliavini S., Bertolini E., Bazzani C., Bertolini A., Guarini S. Influence of TRH on regional blood flow and metabolic acidosis in a model of volume-controlled hemorrhagic shock in rats. Neuropeptides 1991; 20: García S.I., Pirola C.J. Thyrotropinreleasing hormone in cardiovascular pathophysiology. Regul. Pept. 2005; 128: Nurminen M.L., Paakkari I., Seppälä T. Serotonergic involvment in the cardiovascular stimulation by thyrotropin-releasing hormone (TRH) in anesthetized rats. Neurosci. Lett. 1991; 127: Okuda C., Tanaka H., Miyazaki M. Cardiovascular effect of intravenously administered thyrotropin-releasing hormone and its concentration in push-pull perfusion of the fourth ventricle in conscious and and pentobarbital-anasthetized rats. Life Sci. 1988; 42: García S.I., Alvarez A.L., Porto P.I., Garfunkel V.M., Finkielman S., Pirola C.J. Antisense inhibition of thyrotropin-releasing hormone reduces arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2001; 37: Suzuki S., Pilowsky P., Minson J., Arnolda L., Llewellyn-Smith I., Chalmers J. Antisense to thyrotropin releasing hormone receptor reduces arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Circ. Res. 1995; 77: Landa M.S., Schuman M.L., Burgueno A., Alvarez A.L., García S.I., Pirola C.J. SiRNA- -mediated silencing of the diencephalic thyrotropin-releasing hormone precursor gene decreases the arterial blood pressure in the obese agouti mice. Front. Biosci. 2007; 1: García S.I., Landa M.S., Porto P.I. i wsp. Thyrotropin-releasin hormone decreases leptin and mediates the leptin-induced 91

6 pressor effect. Hypertension 2002; 39: García S.I., Porto P.I., Dieuzeide G. i wsp. Thyrotropin-releasing hormone receptor (TRHR) gene is associated with essential hypertension. Hypertension 2001; 38: Yang H., Nyby M.D., Ao Y. i wsp. Role of brainstem thyrotropin-releasing hormone-triggered sympathetic overactivation in cardiovascular mortality in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. Hypertens. Res. 2012; 35: Tagliavini S., Bazzani C., Bertolini E., Bertolini A., Guarini S. TRH reverses the ECG and EEG ischemic changes induced by massive hemorrhage in rats. Life Sci. 1991; 49: Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y. Action of thyrotropin-releasing hormone in experimental hemorrhagic shock-cardiovascular mechanism. J. Tongji Med. Univ. 1990; 10: Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y. Cardiovascular mechanisms of thyrotropin-releasing hormone against experimental hemorrhagic shock. Circ. Shock 1992; 36: Liu L.M., Hu D.Y., Chen H.S., Lu R.Q., Yan W. The importance of delta and kappa opioid receptors in the property of thyrotropin-releasing hormone against hemorrhagic shock. Shock 1997; 7: Liu L., Chen H., Hu D., Lu R., Chen Y., Dan F. Opioid receptors associated with cardiovascular depressing following traumatic hemorrhagic shock in rats. Chin. J. Traumatol. 1999; 2: Frithiof R., Eriksson S., Rundgren M. Central inhibition of opioid receptor subtypes and its effect on haemorrhagic hypotension in conscious sheep. Acta Physiol. 2007; 191: Evans R.G., Ventura S., Dampney R.A., Ludbrook J. Neural mechanisms in the cardiovascular responses to acute central hypovolaemia. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001; 28: Jochem J., Jośko J., Gwóźdź B. Endogenous opioid peptides in haemorrhagic shock central cardiovascular regulation. Med. Sci. Monit. 2001; 7: Vergoni A.V., Marrama D., Guarini S. i wsp. Afferent vagal fibres and central cholinergic mechanisms are involved in the TRH-induced reversal of haemorrhagic shock. Pharmacol. Res. 1991; 23: Jochem J. Endogenous central histamine-induced reversal of critical hemorrhagic hypotension in rats studies with L-histidine. Shock 2003; 20: Jochem J. Endogenous central histamine-induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats studies with N-methyltransferase inhibitor SKF Inflamm. Res. 2002; 51: Jochem J. Involvement of the sympathetic nervous system in the reversal of critical haemorrhagic hypotension by endogenous central histamine in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369: Jochem J. Involvement of the renin- -angiotensin system in central histamineinduced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55: Jochem J. Involvement of arginine vasopressin in endogenous central histamine- -induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. Inflamm. Res. 2004; 53: Jochem J. Involvement of proopiomelanocortin-derived peptides in endogenous central histamine-induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55: Yalcin M., Savci V., Jochem J. Involvement of the cholinergic system in the central histamine-induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 60: Jochem J., Żwirska-Korczala K. Interactions between the histaminergic and opioidergic systems in the central cardiovascular regulation haemodynamic studies. Inflamm. Res. 2004; 53: S63 S Jochem J. Central histamine-induced reversal of haemorrhagic shock in rats a comparison with the pressor effect of peripheral adrenergic receptor stimulation. Inflamm. Res. 2003; 52: S41 S Jochem J., Żak A., Rybczyk R., Irman- -Florjanc T. Interactions between the serotonergic and histaminergic systems in the central cardiovascular regulation in haemorrhage-shocked rats: involvement of 5-HT(1A) receptors. Inflamm. Res. 2009; 58: Parmentier R., Kolbaev S., Klyuch B.P. i wsp. Excitation of histaminergic tuberomamillary neurons by thyrotropin-releasing hormone. J. Neurosci. 2009; 29: