Wa ne funkcje estrogenów u mê czyzn prze³om we wspó³czesnej medycynie

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Krzysztof KULA Renata WALCZAK-JÊDRZEJOWSKA Jolanta S OWIKOWSKA-HILCZER Jerzy KRZYSZTOF WRANICZ* Piotr KULA** El bieta OSZUKOWSKA Katarzyna MARCHLEWSKA Wa ne funkcje estrogenów u mê czyzn prze³om we wspó³czesnej medycynie Important functions of estrogens in men breakthrough in contemporary medicine Katedra Andrologii i Endokrynologii P³odnoœci, Uniwersytet Medyczny w odzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Krzysztof Kula *Klinika Kardiologii Uniwersytet Medyczny w odzi Kierownik: Prof. dr hab. Jan H. Goch **Klinika Kardiochirurgii I Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytet Medyczny w odzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Janusz Zas³onka Dodatkowe s³owa kluczowe: mê czyzna aromataza estradiol j¹dra spermatogeneza koœci metabolizm lipidów uk³ad sercowo-naczyniowy procesy rozrostowe Additional key words: man, aromatase estradiol testes spermatogenesis bones metabolism of lipids cardio-vascular system proliferative disorders Publikacja przygotowana w ramach Pracy W³asnej UM w odzi, Nr Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Krzysztof Kula Katedra Andrologii i Endokrynologii P³odnoœci Uniwersytet Medyczny w odzi ódÿ, ul. Dr Sterlinga 5 Tel./Fax: (+42) kkula@csk.am.lodz.pl Estradiol ( ) jest tradycyjnie uznanym eñskim hormonem p³ciowym. Od chwili odkrycia estrogenów w latach 40-tych XX wieku wierzono, e u mê - czyzn hormony te wywo³uj¹ uszkodzenie czynnoœci j¹der lub nie wywieraj¹ adnego wp³ywu. Nowe badania przecz¹ tym pogl¹dom, ale wskazuj¹ równie na mo liwoœæ udzia³u estrogenów w patogenezie niektórych chorób ogólnoustrojowych u mê czyzn. G³ównym Ÿród³em u mê czyzn jest tkanka t³uszczowa i mózg. jest równie wytwarzany w nadnerczach, w¹trobie, gruczo³ach sutkowych i w³osach oraz w j¹drach. Dzienne wytwarzanie i stê- enie we krwi u doros³ych mê czyzn s¹ wy sze ni u kobiet w okresie pomenopauzalnym. W 1988 roku wykazaliœmy jako pierwsi, e w okresie rozwojowym jest istotnym sygna³em hormonalnym dla zapocz¹tkowania spermatogenezy. Tradycyjny pogl¹d o braku lub hamuj¹cej roli u p³ci mêskiej zosta³ ostatecznie obalony dziêki odkryciu receptorów estrogenowych u samców zwierz¹t i mê czyzn. W latach 90-tych wytworzono model myszy transgenicznych pozbawionych genu dla receptora estrogenowego (ER knockout), a tak e genu koduj¹cego enzym aromatazê, umo liwiaj¹cego konwersjê testosteronu do. Obserwacje doros³ych mê czyzn z wrodzonymi mutacjami tych genów, znacznie poszerzy³y nasz¹ wiedzê na temat pobudzaj¹cej roli u mê czyzn przy tworzeniu zrêbu koœci, hamowaniu ich wzrostu, metabolizmie lipidów i dojrzewaniu p³ciowym, efektach przypisywanych jak dotychczas dzia³aniu testosteronu. Nowe dane wskazuj¹ tak e na rolê estrogenów i ER w czynnoœci uk³adu sercowo-naczyniowego. Ich zwi¹zek z rozwojem mia d ycy mo e byæ jednak dwubiegunowy. Z jednej strony w pojedynczych przypadkach wrodzonej mutacji inaktywacyjnej genu ERa lub aromatazy u mê czyzn wystêpuje przedwczesna mia d yca, z drugiej strony mê czyÿni homozygotyczni w zakresie najczêstszego wariantu genu ERa (ESR1c cc) maj¹ znamiennie podwy szon¹ czêstoœæ wystêpowania zawa³u serca. Estrogeny s¹ czynnikiem ryzyka raka prostaty, a ich wzmo one lokalne, tkankowe wytwarzanie wywo³uje zmiany rozrostowe zwi¹zane z chorobami autoimmunologicznymi. Estradiol ( ) is traditionally recognised as the female sex hormone. Since discovery of estrogens in the early forties of XX century it has been believed, that these hormones caused impairment of the gonadal function in men or didn t exert any influence. New studies are contradictory, but indicate also a possible involvement of estrogens in the pathogenesis of some systemic diseases of men. The main source of in men is adipose tissue and the brain. is also produced in adrenals, liver, mammary glands, hair and in male gonads. Daily production and blood level of in men are higher than those in postmenopausal women. In 1988 we were the first to demonstrate that is an important hormonal signal for initiation of spermatogenesis. The traditional view about unimportant or inhibitory role of in male physiology was finally refuted thanks to discovery of the estrogen receptors in males. In the middle 90- ties transgenic mice with the lack of estrogen receptor (ER knockout) or enzyme aromatase, that enable the conversion of testosterone into, were produced. Observations of men with inherited mutations of these genes, considerably extended our knowledge about stimulatory role of in men in the formation of bone stroma, inhibition of their linear growth, lipids metabolism and sexual maturation, the effects that were attributed to testosterone action until today. New data indicate role of estrogens and ER in the function of the cardio-vascular system. Their link with development of arteriosclerosis seems, however, to be bipolar. In single reported cases of men with the inactivating mutations of ERa or aromatase genes, a precocious arteriosclerosis is noted. From the other site, men homozygous for the most common variant of ERa gene (ESR1c cc) have a significantly increased risk of myocardial infraction. Estrogens are the risk factors in prostatic cancer and their local tissue increase in autoimmune diseases is connected with aggravation of the proliferative complications of these disorders. 908 Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 K. Kula i wsp.

2 Czynnoœæ dokrewna j¹dra i jej regulacja U cz³owieka pierwotne p³odowe komórki plemnikotwórcze gonocyty, które pochodz¹ z entodermy, zasiedlaj¹ gonady (mezoderma) w 6. tyg. ycia p³odowego. W koñcu ycia p³odowego gonocyty przekszta³caj¹ siê w macierzyste komórki plemnikotwórcze spermatogonie. W okresie dzieciêcym czynnoœæ j¹der zostaje zahamowana. W³aœciwy pocz¹tek spermatogenezy dojrza³ej pojawia siê dopiero z pocz¹tkiem dojrzewania p³ciowego, tj. ok roku ycia, pod wp³ywem sygna³ów w postaci hormonów przysadkowych FSH (hormonu folikulotropowego), który dzia³a na kanalik j¹dra i LH (hormonu luteinizuj¹cego), który pobudza komórki Leydiga j¹dra do wytwarzania testosteronu (T). Wzglêdny udzia³ FSH i T w regulacji spermatogenezy nie zosta³ jednak do koñca wyjaœniony. Wydzielanie FSH jest hamowane zwrotnie przez bia³kowy hormon o nazwie inhibina wydzielany przez somatyczne komórki kanalika j¹dra komórki Sertoliego. T hamuje zwrotnie wydzielanie LH. T jest wytwarzany w komórkach Leydiga, natomiast w wielu tkankach obwodowych jest przekszta³cany do aktywniejszego biologicznie androgenu, tj. dihydrotestostronu (DHT), a tak e do. W DHT pierœcieñ A rdzenia steroidowego ulega tzw. 5aredukcji pod wp³ywem enzymu 5a-reduktazy. W pierœcieñ A ulega aromatyzacji pod wp³ywem enzymu aromatazy (rycina 1), kodowanego przez pojedynczy gen CYP19. T i DHT maj¹ wspólny receptor androgenowy, a osobny, estrogenowy. wytwarzany jest te przez komórki Leydiga, komórki Sertoliego i komórki plemnikotwórcze [8]. Podczas gdy ca³y T kr¹ ¹cy we krwi mê czyzny jest wytwarzany w j¹drze, wiêkszoœæ kr¹ ¹cego DHT i pochodzi z przemian T w tkankach obwodowych. O ile w okresie przeddojrzewaniowym u zwierz¹t miejscem wytwarzania s¹ komórki Sertoliego, to w okresie dojrza³oœci p³ciowej s¹ nimi komórki Leydiga gruczo³u œródmi¹ szowego jadra [63, 65, 99]. uwa- any jest za czynnik reguluj¹cy lokalnie czynnoœæ j¹dra. Ma on wp³yw na namna- anie komórek Sertoliego i Leydiga [65]. Jego parakrynne i/lub autokrynne dzia³anie polega na hamowaniu wytwarzania T w j¹drze [58]. Biosynteza LH w przysadce i poœrednio wydzielanie T w j¹drze s¹ zale ne od gonadoliberyny (GnRH), hormonu wytwarzanego przez podwzgórze. Odpowiednio wysokie stê enie T i jego pochodnych (DHT i ) we krwi powoduje zahamowanie wydzielania GnRH (ujemne sprzê enie zwrotne) oraz zmianê czêstotliwoœci i amplitudy pulsów wydzielania GnRH [22]. T i DHT zmniejszaj¹ ich czêstotliwoœæ. Natomiast obni a amplitudê pulsów LH oraz FSH [107]. T w surowicy kr¹ y w formie zwi¹zanej g³ównie z bia³kiem wi¹ ¹cym steroidy p³ciowe SHBG (sex hormone binding globulin) a tak e z albuminami. Aktywna biologicznie jest tylko postaæ wolna T, nie zwi¹zana z SHBG. W praktyce oznacza siê stê enie we krwi ca³kowitego T, który u zdrowego doros³ego mê czyzny ma szeroki zakres od 12 do 40 nmol/l (300 do 1200 ng/dl) surowicy. Dolna granica normy nie jest jednoznacznie okreœlona i podawana czêsto jako 7 nmol/l (200 ng/dl) [30]. Stê enie wolnego T u mê czyzny wynosi 5,6-10,2 ng/dl surowicy. Stê enie ca³kowitego u mê czyzn wynosi 13,6-44,9 pg/ml. G³ównym Ÿród³em u mê czyzn jest tkanka t³uszczowa i mózg. u mê czyzn jest równie wytwarzany w nadnerczach, w¹trobie, gruczo³ach sutkowych i w³osach. Najmniejsz¹ rolê w wytwarzaniu przypisuje siê natomiast gonadzie mêskiej (5%). Dzienne wytwarzanie i stê enie we krwi u mê czyzn s¹ wy sze ni u kobiet w okresie pomenopauzalnym [31]. Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hcg), która pobudza steroidogenezê j¹der p³odowych ma aktywnoœæ biologiczn¹ tak¹ sam¹ jak LH, a wiêc pobudza biosyntezê i wydzielanie T z komórek Leydiga i jest uzyskiwana z moczu kobiet ciê arnych. hcg stosowana jest w teœcie diagnostycznym przy wnêtrostwie dla zbadania, czy obecne s¹ j¹dra. U zdrowych doros³ych mê czyzn stwierdziliœmy, e po jednorazowym podaniu domiêœniowym hcg (5000 j.m.), stê enie we krwi osi¹ga najwy szy poziom ju po up³ywie 24 godz. od podania, wyprzedzaj¹c znacznie maksymaln¹ odpowiedÿ T, która pojawia³a siê dopiero po 72 godz. Wskazuje to, e jest syntetyzowany w j¹drze i tam akumulowany, a jego gotowoœæ wydzielnicza przewy sza gotowoœæ wydzielnicz¹ T lub, e hcg pobudza aromatyzacjê T do w krótkim czasie po podaniu (dzia- ³anie pozagenomiczne?) [62]. Rozpoznanie dodatniej roli eñskiego hormonu w fizjologii j¹der W klasycznym pojêciu androgeny wywo³uj¹: 1) organogenezê uk³adu p³ciowego w yciu p³odowym tj. ró nicowanie kana³ów Wolffa w wewnêtrzne narz¹dy p³ciowe mêskie (dzia³anie T) i ró nicowanie p³odowej zatoki moczowo-p³ciowej w zewnêtrzne narz¹dy p³ciowe mêskie (dzia³anie DHT), 2) ró nicowanie p³ciowe mózgu tj. rozwój mêskiej identyfikacji p³ciowej w okresie p³odowym i rozwój popêdu p³ciowego od okresu dojrzewania p³ciowego, 3) somatyczne objawy dojrzewania p³ciowego u ch³opców, 4) wspó³dzia³anie z FSH w regulacji spermatogenezy, 5) mêski typ rozwoju koœæca i zakoñczenie wzrostu chrz¹stek nasad koœci d³ugich, 6) rozwój miêœni szkieletowych, 7) pobudzanie czynnoœci krwiotwórczej szpiku, i 8) regulacjê czynnoœci uk³adu immunologicznego. jest tradycyjnie uznanym eñskim hormonem p³ciowym, bo wytwarzany jest w jajniku i spe³nia kluczowa rolê w dojrzewaniu p³ciowym i regulacji procesów rozrodczych u kobiety. Tymczasem, w badaniach doœwiadczalnych wykazaliœmy jako pierwsi, e w okresie dojrzewaniowym pod wp³ywem zwiêkszeniu ulega liczebnoœæ macierzystych komórek plemnikotwórczych spermatogonii A, komórek zapocz¹tkowuj¹cych spermatogenezê [45]. W oparciu o nasze wyniki 12 lat póÿniej Ebling i wsp. [19] wywo³ali pe³n¹ spermatogenezê do plemników w³¹cznie u myszy transgenicznych z wrodzonym hipogonadyzmem, pozbawionych genu koduj¹cego GnRH, poprzez implantacjê peletki wydzielaj¹cej i w ten sposób znormalizowanie poziomu we krwi. wywo³a³ jednak wydzielenie FSH przez co, nie mo na by³o wykluczyæ wspó³udzia³u FSH w wywo³aniu spermatogenezy. W latach stwierdziliœmy, e chocia hamuje biosyntezê T i wzrost j¹dra, to we wspó³dzia³aniu z FSH, dramatycznie nasila pobudzaj¹cy wp³yw FSH na dojrzewanie gonady mêskiej i przedwczeœnie wywo³uje pierwsz¹ spermatogenezê [48,103]. Wydaje siê wiêc, e w okresie rozwojowym jest istotnym sygna³em hormonalnym dla dojrzewania j¹der i zapocz¹tkowania spermatogenezy. W badaniach klinicznych potwierdziliœmy, e w okresie rozwojowym u p³ci mêskiej mo e wspó³dzia³aæ z T przy wywo- ³aniu spermatogenezy. Mianowicie u ch³opców w wieku 4-8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem p³ciowym rzekomym (guz z komórek Leydiga lub testotoksykoza), przy znacznie zwiêkszonym wydzielaniu T i przez j¹dro, pojawia siê pe³na spermatogeneza do plemników w³¹cznie (rycina 2) [46, 72,84]. Wyniki te ca³kowicie zmieni³y dotychczasowy pogl¹d o uszkadzaj¹cym dzia³aniu w mêskim uk³adzie p³ciowym. Ponadto, wykazano niedawno ochronne dzia³anie w stosunku do ludzkich komórek plemnikotwórczych poprzez hamowanie ich apoptozy in vitro [66] oraz w stosunku do prze ywalnoœci ludzkich plemników [2]. bezpoœrednio pobudza te namna anie p³odowych komórek p³ciowych, gonocytów u samców, przez co uczestniczy w p³odowym rozwoju j¹dra [52]. Dzia³anie to wykazuje za poœrednictwem czynnika wzrostu pochodzenia p³ytkowego [95]. W œwietle tych spostrze- eñ zmiany interpretacji wymaga³y uprzednie dane, e oko³ourodzeniowa ekspozycja na podawane z zewn¹trz substancje estrogeno-podobne powoduje zahamowanie wzrostu gonady mêskiej, a u dojrza³ych zwierz¹t prowadzi do trwa³ej niep³odnoœci [97]. Rzeczywiœcie, w dawkach farmakologicznych powoduje hamowanie wydzielania FSH i LH [13] i hamowanie dojrzewania komórek Sertoliego, które uczestnicz¹ w regulacji wytwarzania plemników [80]. Hamuj¹cy wp³yw na spermatogenezê mo e byæ wiêc poœredni, a nie dotyczyæ dzia³ania bezpoœredniego. Wiedza o szkodliwym oddzia³ywaniu na j¹dra powsta³a te z obserwacji, gdzie zwi¹zki chemiczne estrogeno-podobne (np. dietylstilbestrol) podawano mê czyznom z rakiem stercza. Mianowicie, rozwój raka stercza ulega promocji pod wp³ywem T. Przy leczeniu tego nowotworu stosuje siê miêdzy innymi tzw. kastracjê farmakologiczn¹. W tym celu podawano mê czyznom wysokie dawki substancji o dzia³aniu estrogeno-podobnym, które hamowa³y wydzielanie FSH, LH i T. Hamowanie procesu nowotworowego ³¹czy siê nie tylko z obni eniem wydzielania LH i T, ale i w zwi¹zku z tym z atrofi¹ j¹der [32,76]. Podobnie, stosuj¹c wysokie farmakologiczne dawki dietylstilbestrolu, wysnuto pogl¹d o uszkadzaj¹cym wp³ywie estrogenów na rozwój mêskiego uk³adu p³ciowego u myszy [3,56]. W obliczu przed- Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 909

3 Tabela I Poziomy hormonów we krwi u mê czyzn przy mutacji genu aromatazy lub receptora estrogenowego a (ERa) [wg Grumbach i Auchus, 1999]. Hormone levels in the blood of men with gene mutation of aromatase or estrogen receptor a (ERa) [according to Grumbach i Auchus, 1999]. Tabela II Dane kliniczne u mê czyzn przy mutacji genu receptora estrogenowego a (ERa) lub aromatazy [wg Grumbach i Auchus, 1999]. Clinical data in men with the gene mutation of estrogen receptor a (ERa) or aromatase [according to Grumbach i Auchus, 1999] 28-letni mê czyzna ERa (-) 24-letni mê czyzna aromataza (-) Wzrost 204 cm, ciê ar cia³a127 kg Brak cech typowych dla akromegalii Kolana koœlawe, eunuchoidalna budowa cia³a Wiek rozpoczêcia dojrzewania p³ciowego prawid³owy Maskulinizacja i wielkoœæ j¹der prawid³owe Ciê ka osteoporoza, H ormony Aromataza (-) Wiek kostny 15 lat Orientacja psychoseksualna: zwiêkszony obrót metaboliczny koœci heteroseksualna Brak wirylizacji u matki w czasie ci¹ y Tabela III Parametry metabolizmu glukozy i lipidów u mê czyzn z brakiem genu aromatazy lub receptora estrogenowego a (ERa) [wg Morishima et al., 1995]. The parameters of metabolism of glucose and lipids in men with lack of the aromatase gene or estrogen receptor a (ERa) [according to Morishima et al., 1995]. stawionych tutaj danych pogl¹d ten wydaje siê byæ nieprawdziwy i dotyczyæ mo e tylko dietylstilbestrolu, a nie i zale eæ od hamowania wydzielania FSH i LH, a nie od bezpoœredniego dzia³ania. Tradycyjny pogl¹d, e estrogeny s¹ tylko eñskimi, a androgeny tylko mêskimi hormonami p³ciowymi, uleg³ wiêc zachwianiu. Wiara, e skoro estrogeny wytwarzane s¹ w jajnikach, a androgeny w j¹drach, to s¹ one odpowiedzialne za odrêbnoœæ cech p³ciowych eñskich i mêskich, sta³a siê nie w pe³ni aktualna. Odkrycie receptorów estrogenowych u p³ci mêskiej i ich rola w spermatogenezie Tradycyjny pogl¹d o nieistotnej lub hamuj¹cej roli w fizjologii osobników p³ci Aromataza Wzrost 204,7 cm, ciê ar cia³a 135,1 kg Brak cech typowych dla akromegalii (-) Eunuchoidalna budowa cia³ a Wiek rozpoczêcia dojrzewania p³ciowego prawid³owy Maskulinizacja prawid³owa, Ciê ka osteoporoza, ERa (-) Norma Testosteron (ng/dl) Estron (pg/ml) < Estradiol (pg/ml) < FSH (miu/ml) ,0-9, 9 LH (miu/ml) ,0-9, 9 objêtoœæ (podwy szona) Wiek kostny 14 lat j¹der 34 ml zwiêkszony obrót metaboliczny koœci Orientacja psychoseksualna: heteroseksualna Wirylizacja u matki w czasie ci¹ y ERa (-) Norma Insulina (mu/ml) Glukoza (mg/dl) Gikolizowana hemoglobina (%) 7, 4 9, 5 5,1-8, 5 Cholesterol ca³kowity (mg/dl) <200 Cholesterol HDL (mg/dl) >45 Cholesterol LDL (mg/dl) <130 Triglicerydy (mg/dl) mêskiej zosta³ ostatecznie obalony dziêki badaniom molekularnym. Badania na myszach transgenicznych pozbawionych receptora estrogenowego (ER) (myszy ERKO) umo liwi³y poznanie wielu miejsc dzia³ania u samców [20,51]. Myszy te maj¹ prawid³owo zró nicowane j¹dra i mêski uk³ad p³ciowy. W okresie dojrzewania w j¹drach powstaj¹ komórki plemnikotwórcze, ale w okresie dojrza³oœci p³ciowej (od 8 tyg. ycia) wytwarzanie plemników maleje i ustaje. W tym czasie obserwuje siê postêpuj¹ce poszerzanie œwiat³a kanalików j¹dra i dróg wyprowadzaj¹cych plemniki. Nale y wiêc przypuszczaæ, e niedobór przy zapocz¹tkowaniu spermatogenezy jest kompensowany przez inne lokalne czynniki (np. FSH lub T). Przypuszcza siê te, e przy braku ER przyczyn¹ tak póÿnego zaburzenia p³odnoœci zwierz¹t jest brak wtórnego wch³aniania p³ynu kanalikowego w naj¹drzu, co jest skutkiem wzmo onego ciœnienia wewn¹trzkanalikowego i st¹d rozwoju mechanicznej, uciskowej przyczyny zaburzeñ wytwarzania plemników [35]. U osobników p³ci mêskiej obecne s¹ dwa rodzaje receptorów dla : ERa (estrogen receptor a) i ERb (estrogen receptor b) [44, 61, 98], a ostatnio wykryto u mê czyzn dodatkowo ERg [33]. Mimo up³ywu wielu lat od rozpoznania dodatniego wp³ywu na spermatogenezê [45], nadal niewiele wiadomo na temat roli ER w spermatogenezie cz³owieka. ERa i aromataza s¹ obecne w komórkach plemnikotwórczych ludzi [przegl¹d piœm. patrz 11]. W 1998 roku Sah [75] wykaza³ po raz pierwszy wzrost liczby plemników w nasieniu po zastosowaniu doustnym etinyloestradiolu wraz z metyl-testosteronem u mê czyzn z oligozoospermi¹. U mê czyzn z wrodzonym niedoborem aromatazy z powodu mutacji genu CYP19 podawano substytucyjnie. Przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 mg 2 razy w tygodniu przez 3 miesi¹ce wywo³a³o wzrost stê enia plemników w nasieniu od 17,4 x 10 6 /ml do 23,1 x 10 6 /ml i gwa³towny spadek do 1,1 x 10 6/ ml po zaprzestaniu leczenia [34]. U innego mê czyzny z tym zaburzeniem stwierdzono zeszkliwienie kanalików plemnikotwórczych i wnêtrostwo. Nie mo - na wiêc oceniæ, czy brak aromatazy odpowiada³ za zaburzenie organogenezy j¹der, wnêtrostwo i st¹d wyst¹pi³ brak spermatogenezy, czy te wnêtrostwo pojawi³o siê niezale nie i to ono by³o przyczyn¹ braku spermatogenezy [53]. Wczeœniej wykazano dodatni¹ korelacjê pomiêdzy stê eniem w nasieniu a liczb¹ plemników [92], a tak e dodatnia rolê estradiolu w zakresie migracji plemników [5,12]. Z kolei nadmiern¹ ekspresjê genu aromatazy wykazano w guzach j¹dra [83]. O tym, e jest niezbêdny dla spermatogenezy u naczelnych, œwiadczy to, e podawanie leków hamuj¹cych aromatazê wywo³uje jej g³êbokie uszkodzenie i obni enie liczby plemników w nasieniu [82]. Niedawno wykazano obecnoœæ ERa i ERb w ludzkich plemnikach, co jest zwi¹zane z wywo³ywaniem przez kapacytacji, reakcji akrosomalnej i wyd³u onej ywotnoœci plemników [2]. ERa i b s¹ obecne w naj¹drzu [43] i w pr¹ciu [17,39]. ER znajduj¹ siê nie tylko w uk³adzie rozrodczym, ale i w wielu innych narz¹dach samców zwierz¹t i mê czyzn, w³¹cznie z uk³adem sercowo-naczyniowym, mózgiem, koœæmi i tkank¹ p³ucn¹. W s¹siedztwie ER stwierdzono obecnoœæ receptorów androgenowych, a tak e aromatazê, enzym konwertuj¹cy T do, co wskazuje, e lokalna równowaga miêdzy obecnoœci¹ i dzia³aniem T i ostatecznie odpowiada za efekty dzia³ania obu hormonów p³ciowych u mê czyzn. Rola w hamowaniu wydzielania gonadotropin zosta³a potwierdzona u mê czyzn z naturalnym brakiem aromatazy, bo zaburzenie to wspó³istnieje z nadmiernym wydzielaniem FSH i LH (tabela I). Nadmiar LH wywo³uje zaœ nadmiern¹ biosyntezê T. Podobne zmiany wystêpuj¹ u zwierz¹t transgenicznych pozbawionych aromatazy (ArKO aromatase knockout). Ostatnio wykazano, e myszy pozbawione ERa wykazuj¹ zaburze- 910 Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 K. Kula i wsp.

4 nia rozwoju p³uc [64]. Rola w rozwoju mózgu W okresie oko³ourodzeniowym, pod wp³ywem androgenów, nastêpuje ustalenie charakterystycznego dla p³ci mêskiej acyklicznego typu wydzielania gonadoliberyny przez podwzgórze oraz samczy typ zachowania przy kopulacji (odruch krycia) [67]. Stwierdzono tak e, e podwzgórze i uk³ad limbiczny, które kontroluj¹ zachowania p³ciowe u krêgowców, zawieraj¹ receptory dla T i oraz aromatazê metabolizuj¹c¹ T do [60]. T wywo³uje zarówno wzrost j¹dra przedwzrokowego przyœrodkowego podwzgórza w mózgu samców, które jest ponad dwukrotnie wiêksze ni u samic, a tak- e wywo³uje mêskie zachowania p³ciowe w okresie dojrza³oœci [38]. Wczeœniej postulowano, e przy tym maskulinizuj¹cym dzia- ³aniu T wystêpuje jego przekszta³cenie do [73]. W mózgach doros³ych mê czyzn aktywnoœæ aromatazy jest trzykrotnie wy- sza ni u kobiet [74], a brak maskulinizacji mózgu u p³odów eñskich t³umaczono brakiem wydzielania przez p³odowy jajnik, a tak e tym, e pochodz¹cy z ³o yska ulega ca³kowitemu zwi¹zaniu we krwi przez alfa-fetoproteinê p³odu (AFP). AFP nie ³¹czy siê z T u p³odów samczych [przegl¹d piœm. patrz: 47]. Okaza³o siê jednak, e u mê czyzn z naturaln¹ mutacj¹ genu CYP19 koduj¹cego aromatazê identyfikacja p³ciowa jest prawid³owa, st¹d wydaje siê e nie uczestniczy w maskulinizacji mêskiego mózgu [14,59,85]. Podobnie samce ERKOa i ArKO wykazuj¹ heteroseksualny popêd p³ciowy. Maj¹ one jednak mniejsz¹ agresywnoœæ i ni sz¹ czêstotliwoœæ kopulacji. Kopulacja odbywa siê bez penetracji i ejakulacji [15]. Samce myszy ArKO s¹ niep³odne, co wskazuje, ze p³odnoœæ nie zale y od ERa [96]. Po wytworzeniu myszy transgenicznych pozbawionych receptora androgenowego okaza³o siê, e jest on niezbêdny do kopulacyjnych zachowañ mêskich (odruch krycia i agresja). T wywo³uje te te zachowania u myszy ERKOa. Tak wiêc proces maskulinizacji mózgu zale y od T i aktywacji receptora andorgenowego [77] ale kopulacja i p³odnoœæ samca wymagaæ mog¹ dzia³ania estrogenów. Wiadomo, e oprócz zachowañ p³ciowych jest odpowiedzialny za rozwój funkcji poznawczych i ma dzia³anie protekcyjne przeciwko neurodegeneracji w ostrym i przewlek³ym uszkodzeniu mózgu [przegl. piœm. patrz 16, 27]. W procesach tych uczestniczy ERa [100]. Przeciwdegeneracyjne i przeciwzapalne efekty dzia³ania badane by³y jednak tylko u p³ci eñskiej. Rycina 1 Steroidogeneza gonady mêskiej. W ramce oddzielono nieodwracalne etapy koñcowe zachodz¹ce g³ównie w tkankach docelowych. Gonadal steroidogenesis in men. The irreversible final steps appearing mostly in the target tissues are separated in the frame. a gêstoœæ koœci U myszy ERKO stwierdzono o 10% zmniejszon¹ gêstoœæ mineraln¹ koœæca ni u normalnych myszy. Obserwacje te zosta- ³y potwierdzone wkrótce u ludzi, dziêki pierwszym obserwacjom u doros³ych mê czyzn z wrodzonymi mutacjami genu koduj¹cego ER [85] lub genu koduj¹cego aromatazê [10, 59]. Pacjenci ci charakteryzuj¹ siê wysokim i ci¹gle postêpuj¹cym wzrostem, bez charakterystycznego skoku pokwitaniowego oraz brakiem fizjologicznego zamkniêcia wzrostu chrz¹stek nasadowych koœci d³ugich. Maj¹ oni opóÿniony wiek kostny, rozwija siê koœlawoœæ kolan, osteoporoza i eunuchoidalne proporcje cia³a. Wskaza³o to po raz pierwszy na znacz¹c¹ lub wy³¹czn¹ rolê w zamykaniu przynasad koœci d³ugich (zakoñczeniu wzrostu cia³a) oraz w mineralizacji koœæca u mê czyzn, przypisywanych jak dotychczas u mê czyzn wy³¹cznie T [10]. W 2003 roku van Pottelbergh i wsp. [102] badali corocznie, w ci¹gu 4 kolejnych lat, zwi¹zek pomiêdzy poziomem biodostêpnego (niezwi¹zanego z SHBG) i biodostêpnego T z gêstoœci¹ mineraln¹ koœci u 214 mê czyzn w wieku lat. Badali te mo liwoœæ modulacji dzia³ania w koœciach poprzez badanie polimorfizmu tetranukleotydu (TTTA)n genu CYP19, odpowiedzialnego za konwersjê T do. Wykazali oni, e wy szy poziom biodostêpnego, ale nie biodostêpnego T, ma zwi¹zek z mniejsz¹ utrat¹ mineraln¹ koœci. Podobnie osoby homozygotyczne dla skrócenia allelu (TTTA)n genu CYP19 wykazywa³y wy szy stopieñ utraty mineralnej koœci na przestrzeni 4 lat obserwacji ni osoby heterozygotyczne. Autorzy konkluduj¹, e biodostêpny, a nie T, jest determinantem zmian gêstoœci koœci u mê czyzn w wieku starczym i, e aromataza mo e u nich wykazywaæ bezpoœrednie dzia³anie modulacyjne na poziomie tkankowym. Badania te potwierdzaj¹ teoriê, e u mê czyzn jest odpowiedzialny za regulacjê wzrostu i gêstoœci mineralnej koœci. Chocia usuwa to w cieñ rolê T, to okaza³o siê, e T odpowiedzialny jest jednak za dymorfizm p³ciowy budowy koœæca oraz, e w dzia³aniu bezpoœrednim T pobudza wzrost czêœci korowej koœci na gruboœæ u mê czyzn [79]. a gospodarka lipidowa Przyjêto powszechnie, e u kobiet ma korzystny wp³yw na uk³ad kr¹ enia. Choroba wieñcowa wystêpuje czêœciej u mê - czyzn ni u kobiet do okresu menopauzy i wydaje siê, e jest to zwi¹zane z niekorzystnym wp³ywem T, a korzystnym w oddzia- ³ywaniu na profil lipidowy. Wykazano, e podawanie mê czyznom androgenów, które nie ulegaj¹ aromatyzacji do prowadzi do wzrostu stê enia lipidów frakcji LDL i trójglicerydów, a do zmniejszenia stê enia lipidów frakcji HDL. Podawanie zaœ androgenów ulegaj¹cych aromatyzacji do tylko nieznacznie wp³ywa na profil lipidowy krwi [24,88]. Badania nad rozk³adem tkanki t³uszczowej u ludzi i zwierz¹t wydaj¹ siê odrêbnym przyczynkiem do tych spostrze eñ. Rozk³ad tkanki t³uszczowej u ludzi wykazuje dymor- Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 911

5 Rycina 2 A) Histologia kanalika j¹dra u 4,5-letniego ch³opca z przedwczesnym dojrzewaniem p³ciowym rzekomym (powód biopsji j¹dra), powsta³ym na skutek rozrostu komórek Leydiga ( testotoksykoza ). Pe³na spermatogeneza jak u doros³ego mê czyzny. W centrum kanalika plemnikotwórczego widoczne dojrza³e plemniki. Przedwczesnej spermatogenezie towarzyszy³o nadmierne wydzielanie estradiolu (145,5 pg/ml; norma: <1,0 pg/ml) i testosteronu (4,4 ng/ml; norma: 0,9±0,1 ng/ml) [wg Kula i S³owikowska-Hilczer, 1996]. B) Histologia kanalika j¹dra rówieœnika (biopsja j¹dra z powodu asymetrii gonad). Spermatogeneza zaawansowana proporcjonalnie do wieku, zawiera macierzyste komórki plemnikotwórcze spermatogonie (oznaczone strza³kami). Obecne s¹ liczne niedojrza³e komórki Sertoliego (S). A) Testicular histology of 4,5-year-old boy with precocious pseudopuberty (cause of testicular biopsy), due to Leydig cell hyperplasia ( testotoxicosis ). Complete spermatogenesis like in adult man. Mature spermatozoa are visible in the centre of the seminiferous tubule. Excessive elevation of the estradiol (145,5 pg/ml; norm: <1,0 pg/m;) and testosterone (4,4 ng/ml; norm: 0,9±0,1 ng/ml) secretion was accompanied by precocious spermatogenesis [according to Kula and S³owikowska-Hilczer, 1996]. B) Testicular histology of age-matched boy (cause of testicular biopsy: asymmetry of the testes). Spermatogenesis advanced proportionally to age up to spermatogenic stem cells spermatogonia (assigned here with arrows). Immature Sertoli cells (S) are numerous. fizm p³ciowy. Podczas gdy kobiety w okresie rozrodczym wykazuj¹ tendencje do gynoidalnego rozk³adu tkanki t³uszczowej w dolnych partiach cia³a (biodra, poœladki), to mê czyÿni i kobiety po menopauzie wykazuj¹ androidalny typ rozk³adu, z lokalizacj¹ w górnych partiach cia³a (brzuch, klatka piersiowa). Ten fenotyp z dominacj¹ oty³oœci tu- ³owia jest zwi¹zany z wy szym ryzykiem rozwoju cukrzycy z insulinoopornoœci¹, choroby wieñcowej i raka piersi. Podejrzenie o roli estrogenów w rozwoju oty³oœci brzusznej u obu p³ci mo e wynikaæ z faktu, e zarówno u kobiet jak i mê czyzn z naturaln¹ mutacj¹ genu koduj¹cego aromatazê, wystêpuje oty- ³oœæ androidalna (tu³owia), a wspó³istniej¹ z ni¹ insulinoopornoœæ, hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia [7,10,14,59]. Ponadto, u mê czyzn z mutacj¹ genu koduj¹cego aromatazê stwierdzono podwy szenie poziomu lipoprotein niskiej gêstoœci (LDL), a obni enie poziomu lipoprotein wysokiej gêstoœci (HDL) (tabela III) [10]. Podawanie u tych mê czyzn doprowadzi³o do normalizacji tych parametrów [7,10]. Wyniki te zosta³y obecnie potwierdzone. Przedstawiono bowiem niedawno dwa nowe przypadki doros³ych mê czyzn w wieku 29 i 27 lat z brakiem aromatazy, w zwi¹zku z mutacj¹ inaktywuj¹c¹ genu CYP-19, odpowiedzialnego za czynnoœæ aromatazy P450. W dodatku do zmian zaobserwowanych u poprzednich mê czyzn (ci¹g³y wzrost, eunuchoidalne proporcje cia³a i osteoporoza) stwierdzono obustronne wnêtrostwo, oligozoospermiê, st³uszczenie w¹troby i cukrzycê typu 2 [55]. Podobnie jak u wczeœniej przedstawionych pacjentów obecna by³a insulinoopornoœæ, rogowacenie ciemne naskórka (acanthosis nigricans) i znamiona przedwczesnej mia d ycy [34, 55]. Zmiany nie uleg³y wycofaniu po zastosowaniu wysokich dawek T. Natomiast podawanie estrogenów wywo³a³o poprawê w zakresie acanthosis, czynnoœci w¹troby, insulinoopornoœci i tolerancji glukozy, a tak e zmian mia d ycowych w zakresie têtnicy szyjnej [55]. W tabeli II zestawiono dane kliniczne u mê czyzny z wrodzonym, naturalnym brakiem ERa z danymi u mê czyzny z wrodzonym brakiem aromatazy. Wystêpowanie zmian dysmetabolicznych z powodu braku estrogenów zosta³o potwierdzone u obu p³ci myszy transgenicznych, pozbawionych aromatazy. Wystêpuj¹ca u nich oty³oœæ brzuszna nie by³a zwi¹zana z hiperfagi¹ lub podwy szonym spoczynkowym zu yciem energii. By³a ona natomiast zwi¹zana z obni on¹ spontaniczn¹ aktywnoœci¹ ruchow¹. Mo e to sugerowaæ, e niedobór estrogenów w obrêbie centralnego uk³adu nerwowego odpowiada³ za obni enie spontanicznej aktywnoœci ruchowej. Obecnoœæ u oty³ych myszy ArKO podwy szenia poziomu leptyny hormonu sytoœci (z tkanki t³uszczowej) wskazuje, e sygna³ o sytoœci by³ poprawnie wytwarzany [40]. Wskazuje to na wa na rolê estrogenów w homeostazie lipidowej zarówno u samców jak i u samic. Dalszych badañ wymaga wyjaœnienie czy wp³yw niedoboru estrogenów na oty- ³oœæ i rozk³ad tkanki t³uszczowej jest czynnikiem niezale nym, czy te wtórnym, zale - nym od zaburzeñ metabolizmu lipidów, obserwowanych u ludzi z brakiem aromatazy. Tkanka t³uszczowa mê czyzn zawiera aktywny receptor ERa [18]. Dzia³anie estrogenów w uk³adzie sercowo-naczyniowym u mê czyzn Badania doœwiadczalne u samic wskazuj¹, e estrogeny wykazuj¹ wp³yw kardioprotekcyjny. Mo e on zale eæ od dwóch ró - nych mechanizmów: 1) wp³yw na lipidy surowicy [4,94,104,105] i 2) bezpoœrednie dzia³anie na œródb³onek i miêœniówkê g³adk¹ naczyñ krwionoœnych oraz miocyty i fibroblasty serca [57]. W uk³adzie sercowonaczyniowym u mê czyzn szeroko rozpowszechnione s¹ ERa i ERb [23,25,28,37, 41,42,50,101]. Ponadto, estrogeny wykazuj¹ szybkie pozagenomiczne dzia³anie na uk³ad sercowo-naczyniowy [21,25,108]. W uk³adzie sercowo-naczyniowym mê czyzn obecna jest aromataza [29]. U mê czyzny z mutacj¹ ERa zachowany jest szybki (w ci¹gu 5 min.) wazodilatacyjny wp³yw podania na têtnicê ramienn¹ (dzia³anie pozagenomiczne zwi¹zane z aktywacj¹ zale - nych od wapnia kana³ów potasowych w miêœniówce g³adkiej), ale wystêpuje brak wazodilatacji zale nej od tlenku azotu wydzielanego przez œródb³onek [87]. Ten ostatni mechanizm jest równie pozagenomiczny, ale mo e byæ mediowany przez receptor estrogenowy b³ony komórkowej, kodowany przez ten sam transkrypt co j¹drowy ERa [70]. Dane uzyskane na podstawie obserwacji tych wa nych przypadków kazuistycznych zosta³y ostatnio potwierdzone bada- 912 Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 K. Kula i wsp.

6 niem na szerszych grupach pacjentów z chorob¹ wieñcow¹ serca i danymi koronarograficznymi [1]. Mê czyÿni z krótszym odcinkiem poliglutaminowym domeny transaktywacyjnej genu receptora androgenowego (AR) wykazuj¹ wiêksz¹ wra liwoœæ na androgeny. Mê czyÿni z krótkim AR wykazywali znamiennie ni szy wskaÿnik masy cia- ³a (BMI), a znamiennie wy szy poziom estradiolu we krwi. Mê czyÿni z krótszym AR mieli te znacznie czêœciej (79,5%) g³êboko zaawansowan¹ mia d ycê têtnic wieñcowych ni mê czyÿni z d³ugim AR (20,5%) i podwy szonym poziomem estradiolu, niezale nie od BMI i parametrów lipidowych krwi. Autorzy konkluduj¹, e wiêksza wra - liwoœæ na androgeny (krótszy AR) predestynuje bardziej do choroby wieñcowej serca, a wy sze wydzielanie i mniejsza wra liwoœæ na androgeny mo e wykazywaæ dzia- ³anie korzystne. U mê czyzn tych nie badano ekspresji genów ER [1]. W pojedynczych przypadkach mê - czyzn z brakiem ERa wykazano przedwczesne zmiany mia d ycowe w naczyniach wieñcowych [87] i têtnicy szyjnej [55]. Tymczasem nasze badania nad zwi¹zkiem poziomu we krwi z lipidami osocza u 111 mê czyzn z choroba wieñcow¹ wskaza³y dodatnie korelacje z poziomem cholesterolu ca³kowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów, lipidom sprzyjaj¹cym rozwojowi mia d ycy [109]. Wyniki te mog¹ mieæ znaczenie dla poznania patogenezy chorób uk³adu kr¹ enia i sugeruj¹, e mo e niekorzystnie wp³ywaæ na profil lipidowy osocza u mê czyzn i braæ udzia³ w patogenezie mia d ycy. Rzeczywiœcie przy badaniach nad polimorfizmem genu ERa u 1740 mê - czyzn, po wy³¹czeniu wp³ywu innych czynników ryzyka choroby wieñcowej (wiek, BMI, nadciœnienie, cukrzyca, cholesetrol ca³kowity, HDL-cholesterol i palenie papierosów) wykazano, e czêstoœæ wystêpowania zawa³u serca by³a 3-krotnie wy sza u tych, którzy wykazywali homozygotyczny wariant najczêœciej wystêpuj¹cego (20% przypadków) genu ERa (ESR1c cc) ni u mê czyzn wykazuj¹cych wariant heterozygotyczny (CT) lub wariant TT. Badania te wyraÿnie wskazuj¹, e kodowany genetycznie najczêstszy typ receptywnoœci dla estrogenów u mê czyzn determinuje zachorowalnoœæ na zawa³ serca [36,81]. Wreszcie w odró nieniu od kobiet estrogeny wystêpuj¹ce u mê czyzn nie generuj¹ wytwarzania tlenku azotu (NO) w œródb³onku naczyñ krwionoœnych. NO rozszerza naczynia krwionoœne, hamuje utlenianie lipoprotein, przeciwdzia³a adhezji monocytów do œródb³onka, a tak e obni a wydzielanie mediatorów procesu zapalnego. Wszystkie te mechanizmy przeciwdzia³aj¹ rozwojowi mia d ycy. Tymczasem sródb³onkowa syntaza NO (enos) jest pobudzana tylko przez eñski HDL, który jest noœnikiem estrogenów i dzia³a wspólnie z estrogenami. Mêski HDL nie jest noœnikiem estrogenów i nie pobudza enos. Tym samym mêski HDL nie przyczynia siê do rozszerzenia naczyñ krwionoœnych. sprzê ony z eñskim HDL dzia³a na enos poprzez receptor HDL, zwany receptorem oczyszczaj¹cym klasy B typu I (scavenger receptor class B type I) znajduj¹cym siê w zatokach œródb³onka naczyñ [26]. Udzia³ estrogenów w patogenezie zmian zatorowo-zakrzepowych by³ wykazany u obu p³ci. W p³ytkach krwi u obu p³ci w wieku lat wykazano bowiem obecnoœæ ekspresji ERa i ERb, a tak e ekspresji bia³ek zwi¹zanych z dzia³aniem estrogenów, takich jak bia³ka szoku cieplnego, syntazy tlenku azotu, kalmoduliny i kaveoliny 1 [110]. Estrogeny a procesy rozrostowe u mê czyzn Poznanie roli w fizjologii mê czyzny nabiera wielkiego znaczenia w obliczu coraz wiêkszego zanieczyszczenia œrodowiska substancjami przemys³owymi, które maj¹ dzia³anie estrogeno-podobne, tzw. ksenoestrogenami. Powszechnie przyjêto, e s¹ one odpowiedzialne za zaburzenia rozwoju j¹der i mêskich narz¹dów p³ciowych u ch³opców, rozwój raka j¹dra i stwierdzane w niektórych krajach, zmniejszenie liczebnoœci plemników w nasieniu [przegl. piœm. patrz: 97]. Dane te nale y jednak traktowaæ z zastrze eniem, e ksenoestrogeny to nie naturalny, a zwi¹zki o niektórych cechach jego dzia³ania oprócz dzia³ania estrogennego. Zwi¹zki te mog¹ dzia³aæ jako antyestrogeny i (jak wszystkie antyhormony) kompetytywnie blokowaæ dzia³anie na poziomie ER a, b i g. Wyniki badañ nad wp³ywem estrogenów roœlinnych (fitoestrogenów) na czynnoœæ j¹der u myszy ArKO wskazuj¹ na ich estrogenne dzia³anie. Zwierzêta hodowano zarówno na diecie zawieraj¹cej sojê, która jest Ÿród³em fitoestrogenów, jak i na diecie pozbawionej soi. U myszy tych fitoestrogeny dostarczone w po ywieniu zapobieg³y czêœciowo uszkodzeniu spermatogenezy wywo³anym brakiem estrogenów poprzez hamowanie obni enia liczby komórek plemnikotwórczych. Oprócz tego fitoestrogeny pobudza³y czynnoœæ komórek Sertoliego. Uszkodzenie spermatogenezy obserwowane u myszy ArKO, hodowanych na diecie pozbawionej soi, wyst¹pi³o przy braku obni enia poziomu FSH, co wskazywa- ³o, e dzia³anie fitoestrogenów by³o niezale ne od hamowania wydzielania FSH. Badania te potwierdzaj¹ dodatni¹ rolê estrogenów w spermatogenezie i wykazuj¹, e fitoestrogeny pochodz¹ce z diety wykazuj¹ dzia³anie biologiczne w j¹drze [71]. Dawno ju udokumentowany mitogenny i proliferacyjny wp³yw estrogenów na raka sutka i raka endometrium u kobiet [90,93] budzi zainteresowanie co do jego roli w procesach nowotworowych u mê czyzn. Wzrost prostaty jest procesem hormonalniezale nym, z zaanga owaniem zarówno androgenów jak i estrogenów. Ostatnio wykazano, e ekspresja fragmentu DNA odpowiedzialnego za ³¹czenie z ER i odpowiedÿ genomiczn¹ (estrogen receptor-binding fragment-associated gene 9-EBAG-9) dodatnio koreluje z progresj¹ raka prostaty [91]. Suzuki i wsp. [89] stwierdzili, e polimorfizm genu ERa i aromatazy odpowiada za rodzinne wystêpowanie raka prostaty. Wykazano te, e fitoestrogeny z wysok¹ powinowatoœci¹ ³¹cz¹ siê z ERb prostaty i wykazuj¹ efekt antyproliferacyjny u szczura, a tak e hamuj¹ w niej ekspresjê receptora androgenowego w prostacie [53], a wiêc maj¹ tu dzia³anie antyhormonalne. Wed³ug hipotezy Qin i wsp. [69] udokumentowany epidemiologicznie wzrost ryzyka raka prostaty u mê czyzn spo ywaj¹cych mleko i przetwory mleczne nie jest zwi¹zany z zawartoœci¹ w nim t³uszczu lub wapnia, a z zawartoœci¹ estrogenów. Zawartoœæ estrogenów w p³ynie z prostaty koreluje dodatnio z wystêpowaniem raka tego narz¹du. Zdaniem autorów nale y rozwa yæ produkcjê mleka bez zawartoœci estrogenów. Prowadzone s¹ intensywne badania nad zastosowaniem antyestrogenów i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego dla obni enia ryzyka raka prostaty u mê - czyzn [86]. Znacz¹ca rola mitogennego efektu estrogenów u mê czyzn mo e wystêpowaæ przy patogenezie chorób autoimmunologicznych, g³ównie przy reumatoidalnym zapaleniu stawów (RA) i uk³adowym toczniu rumieniowatym (SLE). W stanach tych stwierdza siê zwiêkszone wydzielanie z moczem aktywnych mitogennie metabolitów, takich jak 16-hydroksyestron i 20-hydroksyestron [106]. Hydroksyestron jest konwertowany z estronu i 17b-estradiolu, a z powodu swojego kowalentnego ³¹czenia z ER wykazuje trwa³e biologiczne efekty, polegaj¹ce na pobudzaniu podzia³ów komórkowych i wzrostu raka sutka [78]. Z kolei 2-hydroksyestron hamuje wzrost raka sutka, dzia³a antyestrogennie i jest uznawany za dobry estrogen [9]. Tymczasem w badaniach Weidlera i wsp. [106], u ludzi obu p³ci z RA i SLE wydzielanie z moczem 2-hydroksyestronu ( dobrego estrogenu ) by³o 10-krotnie ni sze ni u zdrowych, a stosunek 16-hydroksyestronu do 2-hydroksyestronu by³ 20-krotnie wy- szy ni u zdrowych. Autorzy przypuszczaj¹, e ta dysproporcja, faworyzuj¹ca hormon promitogenny, bierze udzia³ w utrzymywaniu stanu podwy szonej aktywnoœci proliferacji komórkowej, le ¹cej u podstaw omawianych chorób. Wczeœniej wykazano, e u obu p³ci z RA i SLE nie wystêpuj¹ zmiany w stê eniu we krwi, st¹d dysproporcja w wydzielaniu 2-hydroksyestronu i 16-hydroksyestronu nie zale y od czynnoœci gonad, a od lokalnego metabolizmu w tkankach zajêtych chorob¹, zale nego byæ mo e od procesu zapalnego [6,49]. Wyt³umaczeniem tych zmian mo e byæ lokalny udzia³ cytokin uwalnianych w procesie zapalnym. A mianowicie, czynnik martwicy nowotworów a (TNFa), interleukina 6 (Il-6) i interleukina 1 (IL-1) s¹ wybitnie podwy szone w mazi stawowej przy RA. Cytokiny te znane s¹ jako czynniki wybitnie podwy szaj¹ce aktywnoœæ aromatazy w tkankach obwodowych [54,68]. Z przegl¹du piœmiennictwa wynika, e 16- hydroksyestron jest o wiele bardziej aktywny ni w pobudzaniu aktywnoœci proliferacyjnej komórek, a estrogeny s¹ jednym z czynników ryzyka w rozwoju i powik³aniach reakcji autoimunologicznych [93]. ¹czy siê z tym perspektywa stosowania terapeutycznego antyestrogenów, modulatorów receptora estrogenowego, substancji antagonistycznych i androgenów w leczeniu chorób z autoagresji. Podsumowanie W uzupe³nieniu dotychczasowych pogl¹dów, e androgeny u mê czyzn i samców zwierz¹t s¹ niezbêdne do ró nicowa- Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 913

7 nia (w yciu p³odowym) wewnêtrznych i zewnêtrznych narz¹dów p³ciowych mêskich oraz szeroko pojêtej fizjologii mê czyzny, nale y dodaæ, e niektóre efekty dzia³ania androgenów zale ¹ od jego przemian do i innych estrogenów. Dzia³anie w okresie dojrzewania p³ciowego i w yciu doros³ym polega na: 1) wspó³dzia³aniu z FSH przy dojrzewaniu kanalika j¹dra oraz zapocz¹tkowaniu spermatogenezy, 2) pobudzaniu wzrostu i mineralizacji koœci, 3) hamowaniu wzrostu koœci d³ugich w koñcowym okresie dojrzewania p³ciowego, 4) przeciwdzia³aniu rozwojowi oty³oœci brzusznej i rozwojowi zaburzeñ lipidowych. W ci¹gu ca³ego ycia osobniczego mê - czyzny obecnoœæ endogennych estrogenów i czynnoœæ ER uczestniczyæ mo e jednak w rozwoju mia d ycy, patogenezie raka prostaty i rozwoju oraz powik³aniach chorób autoimmunologicznych. Dalszych badañ wymaga te ocena, czy modulacja dzia³ania mo e zmieniæ proces postêpu mia d ycy u mê czyzn. Dalszych badañ wymaga te wyjaœnienie, czy u mê czyzn modulacja dzia³ania mo e przeciwdzia³aæ procesom rozrostowym prostaty oraz procesom rozrostowym przy chorobach autoimunologicznych. Piœmiennictwo 1. Alevizaki M., Cimponeriu A.T., Garoffalaki M. et. al.: The androgen receptor gene CAG polymorphism is associated with the severity of coronary artery disease in men. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003, 59, Aquila S., Sisci D., Gentile M. et al.: Estrogen receptor (ER) a and ERb are both expressed in human ejaculated spermatozooa: evidence of thier direct interaction with phosphatydyloinositol-3-oh kinase act pathway. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, Arai Y., Mori T., Suzuki Y., Bern H.A.: Long effects of perinatal exposure to sex steroids and diethylstilbestrol on the reproductive system of male mammals. Int. Rev. Cytol. 1983, 84, Bagatell C.J., Knopp R.H., Rivier J.E., Bremner W.J.: Physiological levels of estradiol stimulate plasma high density lipoprotein2 cholestrol levels in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, Beck K.J., Herschel S., Hungershoffer R., Schwinger E.: The effect of sex steroid hormones on motility and selective migration of X- and Y-bearing human spermatozooa. Fertil. Steril. 1976, 27, Bijlsma J.W.J., Straub R.H., Masi A.T. et al.: Neuroendocrine immune mechanism in rheumatic diseases. Trends Immunol. 2002, 23, Bilezikian J.P., Morishima A., Bell J., Grumbach M.M.: Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med. 1998, 339, Biliñska B., Schmalz-Fraczek B., Kotula M., Carreau S.: Photoperiod-dependent capability of androgen aromatization and the role of estrogens in the bank vole testis visualized by means of immunohistochemistry. Mol. Cell. Endocrinol. 2001, 178, Bradlow H.L., Telang N.T., Sepkovic D.W., Osborne M.P.: 2-hydroxyestrone: the good estrogen. J. Endocrinol. 1996, 150 Suppl, S Carani C., Qin K., Simoni M. et al.: Effect of estosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. New. Engl. J. Med. 1997, 337, Carreau S., Genissel C., Biliñska B., Levallet J.: Sources of oestrogen in the testis and reproductive tract of the male. Int. J. Androl. 1999, 22, Cheng C.Y., Boettcher B.: The effects of steroids on the in vitro migration of washed spermatozoa in modified tyrode s solution or in fasting human blood serum. Fertil. Steril. 1979, 32, Chowdhury M., Steinberger E.: Pituitary and plasma levels of gonadotropins in foetal and newborn male and female rats. J. Endocrinol. 1976, 69, Conte F.A., Grumbach M.M., Ito Y. et al.: A syndrome of female pseudohermaphrodism, hyper-gonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom). J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, Couse J.F., Korach K.S.: Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? Endocr. Rev. 1999, 20, Cz³onkowska A., Kobayashi A.: Czy p³eæ wp³ywa na przebieg udaru mózgu? Nerol. Nerochir. Pol. 2003, 37, (LIII), (Supl. 3), Dietrich W., Haitel A., Huber J.C., Reiter W.J.: Expression of estrogen receptors in human corpus cavernosum and male urethra. J. Histochem. Cytochem. 2004, 52, Dieudonne M.N., Leneveu M.C., Giudicelli Y., Pecquery R.: Evidence for functional estrogen receptors alpha and beta in human adipose cells: regional specificities and regulation by estrogens. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004, 286, C Ebling F.J.P, Brooks A.N. Cronin A.S. et al.: Estrogenic induction of spermatogenesis in the hypogonadal mouse. Endocrinology 2000, 141, Eddy H., Washburn T.F., Bunch D.O. et al.: Targeted disruption of the estrogen receptor gene in male mice causes alteration of spermatogenesis and fertility. Endocrinology 1996, 137, Farhat M.Y., Lavigne M.C., Ramwell P.W.: The vascular protective effects of estrogen. FASEB J. 1996, 10, Finkelstein J.S., O Dea L.S.L., Whitcomb R.W., Crowley W.F.: Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. Effects of estradiol administration in normal and gonadotropin- releasing hormone deficient men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 70, Foegh M.L., Ramwell P.W.: Cardiovascular effects of estrogen: implications of the discovery of the estrogen receptor subtype b. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998, 7, Friedl K.E., Hannan C.J., Jones R.E. et al.: Highdensity lipoprotein is not decreased if an aromatizable androgen is administered. Metabolism 1990, 39, Goetz R.M., Thatte H.S., Prabhakar P. et al.: estradiol induces the calcium-dependent translocation of endothelial nitric oxide synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96, Gong M., Wilson M., Kelly T. et al.: HDL-associated estradiol stimulates endothelial NO synthase and vasodilation in an SR-BI-dependent manner. J. Clin. Invest. 2003, 111, Grabowska A.: Wp³yw estrogenów na procesy poznawcze. Nerol. Nerochir. Pol. 2003, 37, (LIII), (Supl. 3), Grohe C., Kahlert S., Löbbert K. et al.: Cardiac myocytes and fibroblasts contain functional estrogen receptors. FEBS Lett. 1997, 416, Grohe C., Kahlert S., Löbbert K., Vetter H.: Expression of oestrogen receptor a and b in rat heart: role of local oestrogen synthesis. J. Endocrinol. 1998, 156, R Grumbach M.M., Auchus R.J.: Estrogen: Consequences and implications of human mutations in synthesis and action. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, Habenicht U.F.: Estrogens for men: good or bad news. The Aging Male 1998, 1, Hasui Y., Marutsuka K., Nishi S. et al.: The relationship between cardiovascular complications of estrogen therapy and fibrinolysis in patients with prostatic cancer. The Prostate 1992, 21, Heard D.J., Norby P.L., Holloway J., Vissing H.: Human ERRg, a third member of the estrogen receptor-related receptor (ERR) subfamily of orphan nuclear receptors: tissue-specific isoforms are expressed during development and in the adult. Mol. Endocrinol. 2000, 14, Herrmann B.L., Saller B., Janssen O.E. et al.: Impact of estrogen replacement therapy in male with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CYP19 gene. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, Hess R.A., Bunick D., Lee K.H. et al.: A role of oestrogens in the male reproductive system. Nature 1997, 390, Hopkins P.N. i Brinton E.A.: Estrogen receptor 1 variants and coronary artery disease: shedding light into a murky pool. JAMA 2003, 5, Iafrati M.D., Karas R.H., Aronovitz M. et al.: Estrogen inhibits the vascular injury response in estrogen receptor a-deficient mice. Nature Med. 1997, 3, Jarz¹b B., Gubala E., Achtelik W., Lindner G. et al.: Postnatal treatment of rats with beta-adrenergic agonist or antagonist influences differentiation of sexual brain function. Exp. Clin. Endocrinol. 1989, 94, Jesmin S., Mowa C.N., Matsuda N. et al.: Evidence for a potential role of estrogen in the penis: detection of estrogen receptor-alpha and -beta messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology 2002, 143, Jones M.E.E., Thorburn A.W., Britt K.L. et al.: Aromatase-deficent (ArKO) mice have a phenotype of increased adiposity. Proc. N.Y. Acad. Sci. USA. 2000, 97, Karas R.H., Patterson B.L., Mendelsohn M.E.: Human vascular smooth muscle cells contain functional estrogen receptor. Circulation 1984, 89, Kim-Schulze S., McGowan K.A., Hubchak S.C. et al.: Expression of an estrogen receptor by human coronary artery and umbilical vein endothelial cells. Circulation 1996, 94, Kolasa A., Wiszniewska B., Marchlewicz M., Wenda-Ró ewicka L.: Localisation of oestrogen receptors (ERalpha and ERbeta) in the human and rat epididymides. Folia Morphol. (Warsz). 2003, 62, Kuiper G.G., Enmark E., Pelto-Huikko M. et al.: Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, Kula K.: Induction of precocious maturation of spermatogenesis in infant rats by human menopausal gonadotropin and inhibition by simultaneus administration of gonadotropins and testosterone. Endocrinology 1988, 122, Kula K., S³owikowska-Hilczer J.: Przedwczesne dojrzewanie j¹dra przy nadmiernym wydzielaniu estradiolu i testosteronu przez komórki Leydiga. Ped. Pol. 1996, 3, Kula K., S³owikowska-Hilczer J.: Konsekwencje zaburzeñ dzia³ania hormonów p³ciowych w obrêbie oœrodkowego uk³adu nerwowego: zmiany behawioralne, anatomiczne i czynnoœciowe. Neurol. Neurochir. Pol. 2003b, (Supl.), Kula K., Walczak-Jêdrzejowska R., S³owikowska- Hilczer J., Oszukowska E.: Estradiol enhances the stimulatory effect of FSH on testicular maturation and contributes to precocious initiation of spermatogenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2001, 178, Lahita R.G., Bradlow H.L., Ginzler E., Pang S. et. al.: Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1987, 30, Lindner V., Kim S.K., Karas R.H. et al.: Increased expression of estrogen receptor b mrna in male blood vessels after vascular injury. Circ. Res. 1994, 83, Lindzey J., Korach K.S.: Developmental and physiological effects of estrogen receptor gene disruption in mice. Trends Endocrinol. Metab. 1997, 8, Lio H., Papadopoulos V., Vidic B. et al.: Regulation of rat testis gonocyte proliferation by plateletderived growth factor and estradiol: identification of signaling mechanisms involved. Endocrinology 1997, 138, Lund T.D., Munson D.J., Adlercreutz H. et al.: Androgen receptor expression in the rat prostate is down-regulated by dietary phytoestrogens. Reprod. Biol. Endocrinol. 2004, 2, Macdiarmid F., Wang D., Dincan L.G.: Stimulation of aromatase activity in breast fibroblast by tumor necrosis factor-a. Mol. Cell. Endocrinol. 1994, 106, Maffei L., Murata Y., Rochira V. et al.: Dysmetabolic syndrome in a man with a novel mutation of the aromatase gene: effects of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, McLachlan J.A.: Transplacental effects of diethyl- 914 Przegl¹d Lekarski 2005 / 62 / 9 K. Kula i wsp.