Dlaczego należy leczyć hypercholesterolemię?

Transkrypt

1

2 Dlaczego należy leczyć hypercholesterolemię? "Udowodniono, że obniżenie wyraźnie podwyższonego poziomu cholesterolu we krwi (zwłaszcza... LDL cholesterolu) zmniejsza ryzyko ataków serca spowodowanych chorobą wieńcową."1 Consensus Developement Conference on Lowering Blood Cholesterol to Prevent Heart Disease Każde zmniejszenie poziomu cholesterolu o 1 procent było związane ze zmniejszeniem zagrożenia chorobą wieńcową o 2 procent. '2 Wykres na poprzedniej stronie jest schematycznym przedstawieniem reakcji w czasie na leczenie preparatem MEVACOR. Znacząca odpowiedź była widoczna w ciągu dwóch tygodni, a największy efekt leczniczy pojawił się w ciągu czterech do sześciu tygodni. t Zastrzeżona nazwa handlowa MERCK & CO., INC., Rahway, N.J., USA.. Prawa autorskie MERCK & CO., INC., Wszystkie prawa zastrzeżone.

3 Wysoki poziom cholesterolu to większe ryzyko choroby wieńcowej Śmiertelność w przebiegu choroby wieńcowej rośnie wraz ze wzrostem poziomu cholesterolu 3 'U I - 18 '(/)'c c o.~ ~ :J 16 C:;:N~ (j) U (1) - (ll"'n':; 14 (j).o <1>':> 'E 2 E E 12.(/)o o.~.!: o c 10 ro u o.~ 'c N... c 8 -roro1:l ~cc~ 6 ro Ol ONro'N er '3: o :J CONUN 2 o._ (ll" :;::;: (157) (175) (187) (198) (207) (216) (226) (238) (253) (281) Zwiększone ryzyko związane z podwyższonym poziomem cholesterolu Według: Martin MJ i WSp.3, Badania mężczyzn z grupy przesiewowej do The Multiple Risk Factor Intervention Trial OM50

4 Zaprojektowany, by obniżać poziom cholesterolu na dwa sposoby: 1 MEVACOR zmniejsza syntezę endogennego cholesterolu poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoAenzymu, który jest katalizatorem przemiany HMG-CoA w mewalonian. 2 MEVACOR obniża poziom LDL cholesterolu we krwi krążącej poprzez zwiększenie aktywności receptorów LDL.

5 Działa wybiórczo w wl1trobie: REDUKTAZA HMG-CoA HAMOWANIE ENZYMU - Hamowanie reduktazy HMG-CoA jest częściowe, zależne od dawki i odwracal ne. - Działanie hamujące na wczesnym etapie kaskady biosyntezy zmniejsza prawdopodobieństwo powstawania toksycznych produktów pośrednich. OMSD

6 Zaprojektowany, w wqtrobie by działać wybiórczo Podawany jako nieaktywny prekursor leku, jest w większości wychwytywany przez wątrobę w trakcie pierwszego przejścia, uzyskując: - skuteczne stężenie w organie docelowym - nieistotne stężenie na obwodzie 4 Biotransformowany w wątrobie do aktywnego leku hamującego syntezę cholesterolu - Wydalany przede wszystkim z żółcią W wątrobie nieaktywny prekursor leku jest przekształcany w aktywny inhibitor. Mevacor (Iowastatyna, MSD) H HOh:O ~Mlo ~c :H H,C CH, H! H /H, -- CH, HO~: C"?-O "OH ~Mlo OH ' H H,C CH, H i H i : H CH, H..-- ~ ~ H,C./ ~ ~ H,C

7 Tylko 5% doustnej dawki leku trafia do krqżenia systemowego w postaci czynnej Niektóre z objawów niepożądanych powodowanych przez inhibitory reduktazy HMG-CoA były związane z wysokością poziomów leku w surowicy.5, 6 M EVACOR został zaprojektowany tak, by być podawany jako nieaktywny prekursor leku. MEVACOR jest nieaktywnym prekursorem leku do czasu dotarcia do wątroby (organ docelowy), i tylko 5% doustnej dawki leku trafia do krążenia systemowego w postaci czynnej. Z 5% aktywnego leku obecnego w krążeniu systemowym, 95% jest związane z białkami. Dystrybucja tkankowa preparatu MEVACOR - przedstawiona na modelu zwierzęcym*7a ID N U o O 10 I ~ C~~ I-- ~ IDC ::J en O U5 Mózg Soczewka Płyn mózgowordzeniowy Najwyższe poziomy aktywnego leku stwierdzano w wątrobie i tkankach związanych z wchłanianiem i wydalaniem. Najniższe poziomy aktywnego leku stwierdzono w mózgu, soczewce i płynie mózgowo-rdzeniowym. * Oparte na badaniach psów, którym przez 14 dni podawano 60 mg/kg/dobę znakowaną radioizotopem lowastatynę ** Nie wykrywalna; mniej niż dwukrotna wartość odniesienia. OMSD

8 Przewidywalna, zależna od dawki skuteczność Badanie EXCEL *8: Wieloośrodkowe badanie metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane dietą i placebo 8245 pacjentów z umiarkowanie podwyższonym poziomem cholesterolu 48 tygodni leczenia 362 uczestniczące ośrodki kliniczne Skuteczny - od dawki minimalnej do maksymalnej o.?:' -5 c:: ~ -10 e a D 20 mg** D 40 mg** D 40 mg*** ** raz na dobę, wieczorem; *** dwa razy na dobę Średnie zmiany wartości początkowych w procentach. (Trójglicerydy - wartości mediany) Możesz zaproponować chorym znakomitą skuteczność - już od najniższej dawki

9 ZnaczlJca i utrzymujljca się poprawa wszystkich parametrów lipidowych Badan ie EXCEL wykazało 8 : pozytywny wpływ na lipidy utrzymujący się podczas całego badania znaczące obniżanie cholesterolu całkowitego i LDL cholesterolu (p < 0.001) * wzrost poziomu HDL cholesterolu obniżenie poziomu trójglicerydów MEVACOR jest wskazany w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego i LDL cholesterolu u chorych z pierwotną hipercholesterolemią, u których reakcja na dietę i niefarmakologiczne sposoby leczenia była niewystarczająca. MEVACOR jest także wskazany u chorych z równoczesną hipercholesterolemią, i hipertrójglicerydemią, gdy głównym odchyleniem budzącym niepokój jest h ipercholesterolem ia. OMSD

10 Obniża cholesterol całkowity i LDL cho/estero//epiej niż cho/estyramina i probuko/... MEVACOR w porównaniu z cholestyraminą9 MEVACOR w porównaniu z probukolem 7b _ c:::j cholestyramina MEVACOR _ c::j probukol MEVACOR MEVACOR 40 mg dwa razy dziennie (N = 88) cholestyramina 12 g dwa razy dziennie (N = 88) Powyższe zmiany są znamienne statystycznie pomiędzy porównywanymi grupami (p < 0.001) i pokazują średnie zmiany procentowe wartości początkowych po 12 tygodniach leczenia, w otwartym badaniu porównawczym. MEVACOR 40 mg dwa razy dziennie (N = 47) probukol 500 mg dwa razy dziennie (N = 97) Powyższe zmiany są znamienne statystycznie pomiędzy porównywalnymi grupami (p ::; 0.01) i pokazują średnie procentowe zmiany wartości początkowych po 14 tygodniach leczenia, w podwójnie ślepej, porównawczej próbie.

11 ...gemfibrozil i bezafibrat MEVACOR w porównaniu z gemfibrozilem 10 MEVACOR W porównaniu z bezafibratem 7C c:j gemfibrozil _ MEVACOR _ MEVACOR c:j bezafibrat R MEVACOR (N = 114) gemfibrozil (N=111) 40 mg wieczorem 600 mg dwa razy na dobę MEVACOR 20 do 80 mg raz na dobę (N = 39) bezafibrat R 400 mg raz na dobę (N = 40) Powyższe zmiany są znamienne statystycznie pomiędzy porównywanymi grupami (p ::; 0.01) i przedstawiają średnie procentowe zmiany od wartości początkowych po 6 tygodniach leczenia pacjentów z poziomem cholesterolu całkowitego> 7.8mmol/L, w randomizowanej, podwójnie ślepej próbie. Powyższe zmiany są znamienne statystycznie pomiędzy porównywanymi grupami (p::; 0.01). Zmiany we frakcji LDL i poziomie cholesterolu całkowitego obrazują średnią procentową zmianę od wartości początkowych po 12 tygodniach leczenia, w randomizowanej, wieloośrodkowej próbie. Dodatkowe wyniki stosowania preparatu MEVACOR Podwyższenie poziomu frakcji HDL aż do 13% w zakresie stosowanych dawek Spadek trójglicerydów - obniżenie aż o 27% w zakresie stosowanych dawek Maksymalna skuteczność osiągana w ciągu czterech do sześciu tygodni, utrzymująca się w ciągu dalszego leczenia. OMSO

12 Potwierdzone bezpieczeństwo przy długotrwałym stosowaniu - Zazwyczaj dobrze tolerowany w badan iach klinicznych: objawy uboczne zwykle łagodne.... I przemijające. - Tylko 2,3% chorych nie ukończyło badań długoterminowych z powodu objawów ubocznych związanych z lekiem. 7d - W badan iach ki inicznych nie stwierdzono znaczących niepożądanych interakcji lekowych z digoksyną, beta blokerami, lekami moczopędnymi, blokerami kanału wapniowego lub niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Może być stosowany z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (cholestyram ina).

13 Ponad 2,8 miliona ludzi leczonych na świecie Dobrze tolerowany przez chorych leczonych przez okres 5lat7 d Ilość chorych, którzy przerywali terapię % przerwanych terapii Podwyższony poziom enzymów wątrobowych Wysypka Objawy ze strony przewodu pokarmowego Miopatie (myositis) Bezsenność Razem ,3 0,3 0,4 0,1 0,1 2,3 Średni czas trwania badania - 5 lat. Dane z 28 lutego 1991 r. z czterech wieloośrodkowych, kontrolowanych prób oraz ich otwartych kontynuacji prowadzonych przez Merck Sharp & Dohme Research Laboratories. Długoterminowe badanie tolerancji preparatu MEVACOR u 745 pacjentów z podstawowym poziomem cholesterolu 9,3 mmol/l, uzyskanym samą dietą. OMSD

14 MEVACOR Środki ostrożności - wybrane informacje Wątroba U wszystkich pacjentów zaleca się badanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i następnie okresowo. Należy zwrócić szczególną uwagę na chorych, u których wystąpi podwyższony poziom transaminaz. Jeżeli obserwujemy wzrost poziomu transaminaz, zwłaszcza jeżeli przekroczy trzykrotnie górną granicę normy i utrzymuje się, leczenie preparatem MEVACOR powinno zostać przerwane. Mięśnie Leczenie za pomocą inhibitorów reduktazy HMG-CoA w rzadkich przypadkach związane było z miopatią. Jednakże, miopatię należy brać pod uwagę u wszystkich chorych z rozsianymi bólami mięśniowymi, tkliwością lub osłabieniem i/lub podwyższonymi (> 10 razy górnej granicy normy) poziomami fosfokinazy kreatynowej (CPK). Chorych należy poprosić, by natychmiast informowali o niewyjaśnionych bólach mięśniowych, tkliwości lub osłabieniu. Leczenie preparatem MEVACOR powinno być przerwane w przypadku znacznie podwyższonych poziomów CPK, lub w przypadku podejrzenia lub rozpoznania miopatii. Interakcje Lekowe Ze względu na możliwość wystąpienia miopatii lekarze zamierzający łączyć leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA i fibratami, kwasem nikotynowym (np. niacyna) w dawkach obniżających stężenie lipidów lub lekami immunosupresyjnymi powinni być szczególnie ostrożni i rozważyć możliwe korzyści i zagrożenia. Należy unikać stosowania terapii kombinowanej. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na którykolwiek,ze składników preparatu; czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, trwałe utrzymywanie się podwyższonych poziomów transaminaz; ciąża i karmienie (patrz Informacja o Leku).

15 Dogodny, raz na dobę, sposób dawkowania Zalecana dawka początkowa Rozpocząć od 20 mg, jeden raz na dobę, podczas wieczornego posiłku. Dobór dawki Dobór i zmiany dawek powinny być takie, by uzyskać pożądany skutek leczniczy. Zakres dawek Dawki od 20 do 80 mg/dobę, raz dziennie lub w dawkach podzielonych, podawane w trakcie porannego i wieczornego posiłku. Reakcja na lek U większości pacjentów skutków działania leku należy oczekiwać w ciągu dwóch do sześciu tygodni, maksymalnej odpowiedzi w czwartym do szóstego tygodnia. Zmiana dawki Zmiana dawki powinna następować po okresie leczenia nie krótszym niż cztery tygodnie. 1. Consensus Conference: Lowering blood cholesterol to prevent heart disease, JAMA 253 (14): , April 12, Lipid Research Clinics Program: The lipid research clinics coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 251 (3): , Jan 20, Martin MJ et al.: Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: Implications from a cohort of men, Lancet ii: , Oct 25, Berry PH et al.: Brain and optic system pathology in hypercholesterolemic dogs treated with a competitive inhibitor of 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme A reductase, Am J Path 132 (3): , Sept, Slater EE Mac Donald JS: Mechanism of action and biological profile of HMG-CoA reductase inhibitors, a new therapeutic alternative, Drugs 36 (Su ppl. 3): 72-82, Bradford RH et al.: Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results: 1. Efficacy in modyfying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia, Arch Intern Med 151: Jan, Stossel TP: A multicenter comparison of lovastatin and cholestyramine therapy for severe primary hypercholesterolemia, JAMA 260 (3): , July 15, Tikkanen MJ et al.: Comparison between lovastatin and gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia: The Finnish Multicenter Study, Am J Card 62: 35J-43J, Nov 11,1988. OM50

16 Teraz możesz działać zdecydowanie: Specyficzny inhibitor syntezy endogennego cholesterolu Działa wybiórczo w wątrobie - głównym miejscu syntezy cholesterolu Wysoce skuteczny - obniża poziom cholesterolu całkowitego i LDL cholesterolu Znakomicie tolerowany - badania kliniczne u ponad 8000 pacjentów 8 Wskazany u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, u których leczenie dietą okazało się niewystarczające «o C\J I O> ~ O> I C') ::::J C') a.. ~ LU N U;J I C\J -I q> o o a.. > <.9 ~ «dl O> -" ~ o I 2 OMSO MERC~ SHARP & DOHME IDEA, INC.* Oddzia' w Warszawie ul. Targowa 45, Warszawa Tel./Fax: (48-22) , , , Od marca 1993 nowy adres: MERCK SHARP&DOHME IDEA, INC.* Oddział w Warszawie ul. Emilii Plater 28, Warszawa Tel.: (48-2) Fax: (48-2)