(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US00/23771 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US00/23771 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/34126 PCT Gazette nr 20/01 (51) Int.Cl. A61K 31/565 ( ) A61P 15/12 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 (30) Pierwszeństwo: ,US,09/386,140 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 25/03 (73) Uprawniony z patentu: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE (72) Twórca(y) wynalazku: Walter Elger,Berlin,DE Kristof Chwalisz,Berlin,DE Gerd Schubert,Jena,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/08 (74) Pełnomocnik: Chlebicka Lidia, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI (57) 1. Zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej HTZ. 2. Zastosowanie mezoprogestyny według zastrz. 1, wraz z estrogenem do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Podczas menopauzy u kobiet występują tzw. objawy okołomenopauzalne, wynikające ze zmiany wytwarzania hormonów. Ze względu na zmniejszenie wytwarzania estrogenu równocześnie wzrasta ryzyko osteoporozy (zmniejszenie tkanki kostnej z zachowaniem tej samej struktury kości, wynikające z nasilonej degradacji kości i zmniejszonego wzrostu tkanki kostnej). Ponadto u kobiet w okresie menopauzy w istotny sposób - w porównaniu z okresem przed menopauzą - rośnie częstość występowania zawału serca, jak również innych schorzeń układu krążenia, które można przypisać zmniejszonemu wytwarzaniu estrogenów. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) estrogenami lub połączeniem estrogenu/gestagenu stanowi obecnie standardowy sposób leczenia objawów związanych z menopauzą (Ernster V.L. i wsp. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17: ). Estrogen wywiera ochronne działanie na układ krążenia, kości (zmniejszone ryzyko osteoporozy), a także na ośrodkowy układ nerwowy (niewystępowanie tzw. uderzeń gorąca ). Niemniej jednak przewlekłe stosowanie estrogenów w przebiegu hormonalnej terapii zastępczej prowadzi do podwyższenia ryzyka raka endometrium (Ernster V.L. i wsp. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17: ). Poprzez równoczesne zastosowanie gestagenu w hormonalnej terapii zastępczej, stymulujące działanie estrogenu na endometrium zostaje zahamowane (Gibbson W.E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet. Gynecol: 154: 46-61). Niemniej jednak w przypadku łącznego stosowania estrogenu wraz z gestagenem, ochronne działania związków estrogenowych na lipidy osocza krwi zostają co najmniej osłabione (Lobo R. (1992): The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: ). Ponadto podczas stosowania estrogenu i gestagenu w ilościach, w których dawki hormonów są niższe niż te występujące w doustnych środkach antykoncepcyjnych, wystąpić może niepożądane krwawienie międzymiesiączkowe (Hillard T.C. i wsp. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis: Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7). Wreszcie niedawno poczynione odkrycia wskazują, że wiele gestagenów może powodować wzrost ryzyka raka sutka (Staffa J.A. i wsp. (1992) : Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Review; 57: ); King, R.J.B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen in Human Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: ). Podsumowując, znane sposoby leczenia, obejmujące monoterapię estrogenową i leczenie łączone estrogen/gestagen, nie stanowią zadowalających opcji terapeutycznych leczenia objawów związanych z menopauzą. Ostatnio zaproponowano również zastosowanie prawdziwych antyestrogenów w wytwarzaniu środków farmaceutycznych w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) (EP-A ). Prawdziwe antyestrogeny oznaczają, według EP-A , np. tamoksyfen, nafoksydynę, MER-25, jak również te antyestrogeny, które działają za pośrednictwem receptorów i które wywierają równocześnie częściowe działanie estrogenowe (agonistyczne). To częściowe działanie estrogenowe występuje w macicy i kościach. Niekorzyścią związaną z takimi środkami farmaceutycznymi, zawierającymi prawdziwy antyestrogen o częściowym działaniu estrogenowym jest to, że ze względu na przewlekłą stymulację estrogenową endometrium, występującą w przypadku stosowania estrogenów, wiąże się podwyższone ryzyko rozwoju raka endometrium (Fornander T. i wsp. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurence of New Primary Cancers: Lancet 21: ). W przeciwieństwie do powyższego częściowe estrogenowe działanie tamoksyfenu wywołuje korzystne działania w kościach: u kobiet tamoksyfen wydaje się częściowo zapobiegać degradacji masy kostnej (Love R.R. i wsp. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Minerał Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer; N. Engl. J. Med. 26: ). Ponadto badania nad tamoksyfenem wykazały, że jego składnik antyestrogenowy jest odpowiedzialny za hamowanie wzrostu w przypadku stosowania w leczeniu raka sutka u kobiet po menopauzie (Buckley M.M.T. i wsp. (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use: Drugs 37: ).

3 PL B1 3 Poznano również antyestrogeny, jak raloksyfen, hamujące degradację kości i znajdujące zastosowanie w leczeniu zespołu okołomenopauzalnego (Patent Stanów Zjednoczonych lub ). Tego rodzaju antyestrogeny mają wyraźnie osłabione działanie agonistyczne (estrogenowe) w stosunku do endometrium, ale wywierają istotne działanie estrogenowe na kości. Jednakże, ponieważ substancje te nie wykazują całkowicie zdysocjowanego działania (tzn. zawsze wywierają resztkowe działanie estrogenowe na endometrium), mogą również powodować proliferację endometrium po długotrwałym leczeniu. W związku z powyższym niezbędne przewlekłe stosowanie antyestrogenu o częściowym działaniu agonistycznym w przypadku hormonalnej terapii zastępczej można traktować jako szkodliwe, ponieważ stymulacja endometrium może indukować rozwój raka endometrium. WO-EP 94/03408 proponuje uniknięcie tej ciągłej stymulacji endometrium poprzez równoczesne zastosowanie związku o działaniu antagonistycznym w stosunku do progesteronu, jak również związku o działaniu antyestrogenowym i częściowym działaniu agonistycznym w wytwarzaniu środka farmaceutycznego w hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku takiego środka farmaceutycznego, składnik o działaniu antagonistycznym w stosunku do progesteronu hamuje zmiany powodowane częściowym działaniem estrogenowym antyestrogenu (stymulacja błony mięśniowej macicy i endometrium) jedynie w macicy, podczas gdy inne działania estrogenowe, wysoce pożądane podczas hormonalnej terapii zastępczej, np. działania na kości i układ krążenia, pozostają niezmienione. Podawanie estrogenu, opcjonalnie w połączeniu z gestagenem (oba związki w bardzo niskich dawkach), które same z siebie nie pozwalają na zapewnienie stałego cyklu krwawień, w połączeniu z okresowym, jednorazowym zastosowaniem antyprogestyny (antagonisty progesteronu) w antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej, opisuje WO-A 93/ Antagonista progesteronu zapewnia zmniejszenie krwawienia przełomowego. Łączone, a korzystnie równoczesne stosowanie kompetycyjnego antagonisty progesteronu wraz z estrogenem bez gestagenu opisano w WO-A 94/ Estrogen według tego opisu stosuje się dokładnie zgodnie z konwencjonalnymi zasadami estrogenowej terapii zastępczej. Antagonistę progesteronu stosuje się w ilości hamującej wywołaną estrogenem proliferację endometrium. WO-A 97/33589 ujawnia środek farmaceutyczny, zawierający połączenie poszczególnych jednostek dawkowanych estrogenu oraz poszczególnych jednostek dawkowanych kompetycyjnego antagonisty progesteronu celem oddzielnego, sekwencyjnego podawania kompetycyjnego antagonisty progesteronu, który można stosować w hormonalnej terapii zastępczej, jak również opakowanie zawierające ten środek farmaceutyczny. W każdym przypadku przewlekłe (np. codzienne) leczenie antagonistą progesteronu prowadzić może do działań ubocznych, np. w wątrobie, ze względu na codzienne obciążenie organizmu. Ponadto potencjalnie niekorzystnym aspektem stosowania antyprogestyn jest to, że nie można całkowicie wykluczyć ich niewłaściwego stosowania celem spowodowania aborcji. Dlatego celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego i sposobu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), pozwalającego na uniknięcie wymienionych wyżej niekorzyści, posiadającego ponadto cechy korzystne w HTZ. Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie schematów podawania tego środka farmaceutycznego w HTZ. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mezoprogestyny, substancji modulującej receptory progesteronowe, wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej HTZ. Innym aspektem wynalazku jest łączne zastosowanie mezoprogestyny wraz z estrogenem w wytwarzaniu leku do HTZ. Mezoprogestyna korzystnie stosowana jest w ilości dziennej dawki wynoszącej 1,0-50 mg dziennie; korzystniej dziennej dawki mezoprogestyny wynoszącej 5,0-25 mg, a najkorzystniej dziennej dawki wynoszącej 10,0-25,0 mg. Korzystnie, w terapii łączonej z estrogenem, stosowanym estrogenem jest etynyloestradiol, estradiol, ester estradiolu lub 3-sulfamat 17β-etynyloestradiolu lub 17β-estradiol. Środki farmaceutyczne według wynalazku są odpowiednie do stosowania zarówno profilaktycznego, jak i terapeutycznego w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), ponieważ estrogen zapobiega degradacji masy tkanki kostnej, a równocześnie ochronne działanie na układ krążenia, a antyproliferacyjne działanie mezoprogestyny zapobiega niepożądanemu stymulującemu działaniu estrogenu na endometrium.

4 4 PL B1 Te środki farmaceutyczne są zatem szczególnie odpowiednie do długotrwałego stosowania podczas HTZ. Jako mezoprogestyny, do zastosowania w celach niniejszego wynalazku odpowiednie są między innymi mezoprogestyny ujawnione w DE i DE , tzn. jako składniki farmaceutyczne w wytwarzaniu leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz jako składnik do łącznego stosowania wraz z estrogenem w wytwarzaniu leku do HTZ, jak również w odpowiednich sposobach HTZ i sposobach leczenia niedoborów hormonalnych i objawów nieregularnego wytwarzania hormonów w okresie okołomenopauzalnym, podczas menopauzy i w okresie pomenopauzalnym. J867 opisano w DE jak również w innych zgłoszeniach patentowych jako związki wywierające silne działanie antyprogestagenowe i - w porównaniu do RU wywierające znacznie zmniejszone działanie antyglukokortykoidowe. Nadmieniono ponadto, że związki te wywierają (pośrednie) działania antyestrogenowe, co odzwierciedla zmniejszenie masy macicy u miesiączkujących świnek morskich. Działania te pozwalają spodziewać się uzyskania szczególnie korzystnego wpływu na zmienione patologicznie tkanki, w których estrogeny stymulują wzrost (ogniska endometriozy, mięśniaki itp.). Ujawnienie tych zastosowań nie dotyczy zastosowania tych nowych związków w hormonalnej terapii zastępczej. Ponadto w tych zgłoszeniach w ogóle nie ma wzmianki o aktywności progesteronowej tych związków, korzystnej dla zastrzeganej w niniejszym opisie HTZ. Wymienione zgłoszenia nie mówią ponadto o żadnych aktywnych dawkach stosowanych w leczeniu któregokolwiek z wymienionych stanów. Według wynalazku mezoprogestyny określa się jako związki posiadające aktywność zarówno agonistyczną, jak i antagonistyczną w stosunku do receptorów progesteronowych (PR) w warunkach in vivo. Podobnie jak progestyny i antyprogestyny, mezoprogestyny charakteryzują się wysokim powinowactwem wiązania do PR. Mezoprogestyny charakteryzują się jednakże innymi właściwościami farmakodynamicznymi w porównaniu z progestynami czy antyprogestynami. Wywieranie przez mezoprogestyny działania progesteronowego (agonistycznego), mierzonego w powszechnie stosowanych testach biologicznych w warunkach in vivo, stanowi kluczową właściwość tej nowej grupy PRM. Aktywność ta pozostaje jednakże poniżej aktywności progesteronu na wypłaszczeniu krzywej dawka- -odpowiedź. Mezoprogestyny nie pozwalają na utrzymanie ciąży u poddanych zabiegowi usunięcia jajników ciężarnych gryzoni (myszy i szczurów). W klasycznym badaniu biologicznym, teście McPhail, oceniającym działanie progestagenowe i antyprogestagenowe u królików (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, str ), progesteron uzyskuje (z definicji) maksymalny wynik w skali McPhail, wynoszący 4. Leczenie mezoprogestyną przy braku progesteronu prowadzi do osiągnięcia wyniku skali McPhail wyższego niż w przypadku stosowania jakiejkolwiek z dawek RU 486, tzn. powyżej 0,5-1,0, korzystnie 2,0-3,0, ale wyraźnie poniżej 4 na wypłaszczeniu krzywej dawka-odpowiedź dawkach w istotnych klinicznie w przypadku zastrzeganych wskazań (tzn. 0,01-30 mg/królika). Zdolność mezoprogestyn do przeciwdziałania efektom progesteronu badano również w teście McPhail z zastosowaniem dawki progesteronu, która powoduje uzyskanie wyniku skali McPhail w zakresie pomiędzy 3 a 4. Mezoprogestyna w istotny sposób hamuje wpływ progesteronu, ale maksymalne hamowanie jest mniejsze niż w przypadku hamowania uzyskiwanego przez RU 486 lub inne czyste antyprogestyny (np. onapryston). W związku z tym mezoprogestyny stabilizują działanie PR na poziomie pośrednim, stwarzając podstawy do nowych zastosowań klinicznych w ginekologii. Odpowiadających im stanów czynnościowych nie można uzyskać przy pomocy progestyn czy antyprogestyn. Wyniki badań farmakologicznych, wykazujących użyteczność mezoprogestyn w zastrzeganych wskazaniach Właściwości antagonistyczne i agonistyczne mezoprogestyn w stosunku do PR oceniano u stymulowanych estrogenem królików w teście McPhail według Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, str ). A) Ocena właściwości agonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1A) Aktywność progestagenową J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0, mg/królika) oceniano u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach leczenia drogą podskórną (s.c.) pod nieobecność progesteronu. Działanie progestagenowe mezoprogestyn obserwowano w dawkach równych lub wyższych niż 0,03 mg/królika. Progesteron wywoływał zmiany

5 PL B1 5 w endometrium w dawkach równych lub wyższych niż 0,1 mg, a maksymalne działanie uzyskiwano w dawce 1 mg/królika (zbliżone do wyniku 4 w skali McPhail). Żadna z badanych mezoprogestyn (J1042, J867, J956) nie osiągała maksymalnego działania progesteronu. J956 wykazywała dwufazową odpowiedź w badaniu, a jej maksymalne działanie w skali McPhail wynosiło 1,5 w dawce 0,3-1 mg/królika. B) Ocena właściwości antagonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1B) Antyprogesteronowe działanie J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0, mg/królika) oceniano podobnie u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach podskórnego (s.c.) leczenia w obecności progesteronu (1 mg/królika s.c.). Pierwsze działanie antyprogesteronowe mezoprogestyn i RU 486 obserwowano w dawce wynoszącej 0,3-1 mg/królika (wskaźnik Mc- Phail 0 = brak zmian; 4 = pełne zmiany). Antyprogesteronowe działanie mezoprogestyn w wyższych, klinicznie istotnych dawkach (tzn mg/królika) było niższe niż w przypadku RU 486. W modelu świnki morskiej, pozwalającym na dokładne przewidzenie wpływu u ludzi w odniesieniu do działania poronnego (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan S.H., Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem. 25: ) mezoprogestyny: J867, J912, J956, J1042 w dawkach do 100 mg/kg dziennie prowadziły do maksymalnej częstości poronień, wynoszącej 20%. C) Ocena działania poronnego Wprowadzenie fizjologiczne Świnka morska uważana jest za model odzwierciedlający ludzką ciążę i poród (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Quing S.S., Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effetcs of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: ; Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M., Gründel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S.H., Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. W: Puri C.P. i Van Look P.F.A. (wyd.), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, str ; Elger W., Fähnrich M., Beier S., Qing S.S., Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea-pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan S.H., Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Garfield R.E. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. W: Garfield R.E. (wyd.), Norwell, str ) Mechanizm poronienia pod wpływem antyprogestyn u tych gatunków polega na początkowaniu porodu i w efekcie wydaleniu zarodka. Poronne działania u szczura w bardzo wczesnym okresie ciąży odzwierciedlają raczej hamujący wpływ na zagnieżdżanie się zarodka, a nie wywoływanie skurczów macicy. Badania prowadzone na modelu szczura prowadzą do przecenienia potencjalnego działania antyprogestyn w przerywaniu ciąży u ludzi. W przeciwieństwie do tego, w modelu świnki morskiej, niezależnie od dawek antyprogestyny, odsetek trwających ciąż był wysoki, podobnie jak to ma miejsce w przypadku ludzi (Elger i wsp., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, cyt. powyżej). Ponadto zarówno u ludzi, jak i świnek morskich, występuje silne działanie synergistyczne pomiędzy antyprogestynami a prostaglandynami w indukcji porodu (patrz cytowene powyżej artykuły oraz Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandie und Antigestagene fur den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandyny i antygestageny powodujące zakończenie ciąży). Patent Niemiecki DE ; Van Look P., Bydgeman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60). Ocena aktywności w wywoływaniu porodu: fig. 2 Ciężarne świnki morskie leczono w 43 i 44 dniu ciąży i obserwowano do 50 dnia ciąży. Wpływy różnych form leczenia przedstawiono w tabeli 1 i na fig. 2. Typowe dla tego modelu jest to, że wydalenie płodu następuje z kilkudniowym opóźnieniem w stosunku do leczenia. Można zaobserwować, że mezoprogestyny charakteryzują się znacznie mniejszym działaniem poronnym w porównaniu do RU 486. Pod względem skłonności do wywoływania poronień badane związki można uszeregować w następujący sposób: RU 486 > J956 > J867, J912 > J1042. Różnice dotyczące skłonności do wywoływania poronień wydają się być jakościowe. Nie można wzmocnić niewielkiego poronnego działania mezoprogestyny poprzez zastosowanie wyższej dawki.

6 6 PL B1 T a b e l a 1: Badania względnej aktywności wiązania (RBA) oraz ED 50 działania poronnego u ciężarnych szczurów i świnek morskich. Związek RBA (%) # Działanie poronne ED 50 (mg/zwierzę dziennie, s. c.) PR 1 GR 2 Szczur 3 Świnka morska 4 RU ,98* 3,8 Onapryston ,71* ok. 3 J ,65* >100 J ,64* 20 J ,36 > 100 J >10 >>100 # wg Kaufmann; 1 progesteron = 100%; 2 deksametazon =100%; 3 dni leczenia: 5-7 dzień ciąży, dzień sekcji 9; 4 dni leczenia: dzień ciąży, dzień sekcji 50, *SAS, procedura probit. Postacie podawania oraz schematy stosowania estrogenów i mezoprogestyn według wynalazku: Aspekt estrogenowy niniejszego wynalazku jest analogiczny do konwencjonalnej estrogenowej terapii zastępczej. Dlatego zastosować można każdy związek o działaniu estrogenowym w znanych dawkach oraz zgodnie ze sposobami znanymi w przypadku estrogenowej terapii zastępczej. Do celów niniejszego wynalazku odpowiednie są wszystkie estrogeny oraz substancje czynne o działaniu estrogenowym. Do estrogenów, jakie można zastosować według wynalazku, należą np. etynyloestradiol, 17β estradiol, a także jego estry, jak estradiolo-3-benzoesan, estradiolo-17-walerianian, -cypionian, -undecylan, -enantonian i/lub inne estry estradiolu (US-PS , US-PS , US-PS , US-PS i US-PS ) oraz estrogeny sprzężone. Według wynalazku w środku farmaceutycznym zastosować można również 3-amidosulfoniany estradiolu, etynyloestradiolu i estronu, np. estrono-n,n-dimetyloamidosulfonian, estrono-n,n-dietyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-n,n- dimetyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-n,n- dietylamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-n,n- tetrametylenoamidosulfonian, amidosulfonian estronu, estradiolo-3- -amidosulfonian, estradiolo-3-n,n- dimetyloamidosulfonian, estradiolo-3-n,n- dietyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-amidosulfonian, wszystkie będące pro-lekami odpowiednich związków 3-hydroksylowych (W. Elger i wsp., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., tom 55, nr 3/4, ; DE A1 i DE A1). Odpowiednie są także dostępne po podaniu doustnym pochodne 17α- i 17β-estradiolu, ze zmodyfikowanym pierścieniem D szkieletu steroidowego. Według wynalazku korzystne jest zastosowanie naturalnego estrogenu (również estrogenów sprzężonych) lub pro-leku naturalnego estrogenu. Mezoprogestyny można stosować analogicznie jak antyprogestyny w schematach HTZ wraz z estrogenem, jak zostało to już ujawnione. Analogicznie jak w przypadku WO-A 94/18983, obie substancje czynne, estrogen i mezoprogestynę, podaje się równocześnie, w połączeniu lub oddzielnie i w sposób ciągły. To podawanie może odbywać się codziennie lub w dłuższych odstępach czasu, w zależności od szybkości uwalniania substancji czynnej ze środka farmaceutycznego lub w zależności od kinetyki biodostępności samej substancji czynnej. Inną możliwością efektywnego połączenia substytucji estrogenowej i leczenia mezoprogestynami jest schemat podawania sekwencyjnego, ujawniony dla połączenia estrogenu i kompetycyjnego antagonisty progesteronu w WO-A 97/ Według tego schematu jednostki dawkowania estrogenu podawane są korzystnie w okresie dni. W innej postaci jednostki dawkowania mezoprogestyny podawane są w okresie co najmniej 4 dni i najwyżej 30 dni. Postać szczególna zawiera jednostki dawkowania mezoprogestyny do podawania w okresie 7 dni.

7 PL B1 7 Środek farmaceutyczny jest korzystnie opracowany w taki sposób, aby jednostki dawkowania estrogenu oraz jednostki dawkowania mezoprogestyny występowały razem w środku farmaceutycznym w takiej ilości, aby suma dziennych jednostek dawkowania estrogenu oraz jednostek dawkowania mezoprogestyny wynosiła 28, 28 plus 7 lub 28 plus wielokrotność 7. Stosowanie tej postaci środka farmaceutycznego według wynalazku prowadzi zatem do osiągnięcia cyklu podawania, trwającego dokładnie określoną liczbę tygodni, ale nie mniej niż cztery tygodnie. Zastosować można np. następujące środki: 28 dziennych jednostek estrogenu + 7 dziennych jednostek mezoprogestyny; 28 dziennych jednostek estrogenu + 14 dziennych jednostek mezoprogestyny; 28 dziennych jednostek estrogenu + 21 dziennych jednostek mezoprogestyny; 56 dziennych jednostek estrogenu + 21 dziennych jednostek mezoprogestyny itp. Możliwe są również środki zawierające korzystną substancję farmaceutyczną, w których liczba dziennych jednostek dawkowania estrogenu i liczba jednostek dawkowania mezoprogestyny nie wynoszą zawsze 7 lub wielokrotność 7; ważne jest jedynie, aby suma tych jednostek dziennych dzieliła się przez 7, tzn. by stosowanie substancji farmaceutycznej prowadziło do dokładnie 4-tygodniowego (lub równego jego wielokrotności) cyklu podawania. Jeszcze inny schemat stosowania HTZ z zastosowaniem mezoprogestyny jako składnika rozpoczyna się podawaniem samej mezoprogestyny w okresie okołomenopauzalnym. Estrogen stosuje się dodatkowo obok mezoprogestyny w okresie, w którym spodziewane jest wystąpienie menopauzy. Następnie oba związki stosuje się łącznie aż do zakończenia leczenia. Alternatywnie zastosować można po menopauzie samą mezoprogestynę, tzn. bez estrogenu, ze względu na jej swoiste w stosunku do tkanek działanie na kości (zapobieganie osteoporozie) oraz gruczoł piersiowy (hamowanie proliferacji). Taki schemat stosowania może być korzystny dla kobiet nie tolerujących estrogenów. Prowadzi to do wiarygodnej indukcji braku miesiączki już w okresie okołomenopauzalnym i zapewnia - nadal potrzebną w tym okresie życia - antykoncepcję. W innym przypadku konieczne mogłyby być zastosowanie alternatywnych środków antykoncepcyjnych, które nie zapewniają braku miesiączki. U kobiet w okresie okołomenopauzalnym rośnie częstość krwawień przełomowych. Wynika to przede wszystkim z niewydolności ciałka żółtego i niewystarczającego wytwarzania progesteronu. U kobiet w okresie okołomenopauzalnym wytwarzanie estrogenu jest ogólnie zachowane. Dlatego mezoprogestynę podaje się przed menopauzą celem ustabilizowania endometrium. Po menopauzie, którą można ocenić mierząc poziom estrogenu w sposób dobrze znany fachowcom, mezoprogestynę stosuje się w połączeniu z estrogenem lub mieszaniną estrogenów. Po menopauzie mezoprogestyna wywiera ochronne działanie na endometrium podczas leczenia substytucyjnego estrogenami poprzez hamowanie proliferacji endometrium. To połączenie mezoprogestyny i estrogenu według wynalazku zapewnia indukcję oraz utrzymanie braku miesiączki w okresie okołomenopauzalnym. Podawanie może również w tym przypadku odbywać się codziennie lub z zastosowaniem dłuższych przerw, w zależności od szybkości uwalniania substancji czynnej ze środka farmaceutycznego oraz w zależności od kinetyki biodostępności samej substancji czynnej. Korzystnie, we wszystkich schematach stosowania meozprogestynę stosuje się w dawce wystarczającej do uzyskania skutecznego zatrzymania miesiączki od momentu rozpoczęcia leczenia. Takie dawki mezoprogestyn, wystarczające do wywołania i utrzymania braku miesiączki, ustalić można przy pomocy rutynowych i konwencjonalnych sposobów, np. poprzez ustalenie skuteczności w badaniach klinicznych. Do istotnych korzyści płynących z ujawnionych tutaj sposobów HTZ w porównaniu z klasycznymi preparatami do HTZ, zawierającymi estrogeny/gestageny, należą zatrzymanie miesiączki od początku leczenia (preparaty zawierające estrogeny/gestageny prowadzą do występowania krwawień przełomowych w pierwszym cyklu podawania) oraz mniejszy wpływ na metabolizm lipidów oraz nastrój. W porównaniu ze schematem podawania z zastosowaniem antagonistów progesteronu, mezoprogestyny zapewniają znacznie bardziej zrównoważoną ochronę endometrium ze względu na posiadaną częściową aktywność progestagenową. Działanie agonistyczne na receptor progesteronowy jest korzystne pod względem ochrony endometrium, tzn. w zapobieganiu przerostu błony śluzowej macicy w wyniku niehamowanego wpływu estrogenu na tę strukturę. Uprzednio opisywano objawy nadmiernej stymulacji endometrium po długotrwałym leczeniu endometriozy przy pomocy RU 486

8 8 PL B1 (Murphy A.A., Kettel L.M., Morales A.J. i wsp., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: ). Z drugiej strony podczas leczenia mezoprogestynami mniejsze są niekorzystne działania związane z progestynami, tzn. niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów oraz nastrój oraz działanie stymulujące na gruczoł piersiowy. Ponadto nie występuje zagrożenie niewłaściwego stosowania preparatu jako środka poronnego, ponieważ do wywołania poronienia konieczne są wysokie dawki mezoprogestyn. We wszystkich postaciach estrogen może znajdować się w jednostkach dawkowania przeznaczonych do codziennego podawania. Również mezoprogestyna może znajdować się w dziennych doustnych jednostkach dawkowania. W przypadku, gdy jednostki dawkowania mezoprogestyny są przeznaczone do dostarczania tej substancji przez czas dłuższy niż 7 dni, te jednostki dawkowania mogą korzystnie mieć postać jednostki dawkowania, którą można podawać raz na tydzień. W takiej jednostce dawkowania, którą można podawać raz na tydzień, mezoprogestyna powinna korzystnie znajdować się w preparacie o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej. Do przykładów schematów sekwencyjnego podawania należą poniższe: - Estrogen przez 2-3 miesiące, a następnie mezoprogestyna przez 1-30 dni - Naprzemienne podawanie estrogenu i mezoprogestyny, tzw. schemat 3 dni z/bez: 3 dni stosowania estrogenu, następnie 3 dni podawania mezoprogestyny, następnie 3 dni stosowania estrogenu itd. (komentarz: ten schemat stosowania progestyny/estrogenu jest obecnie stosowany w Stanach Zjednoczonych celem uzyskania zahamowania miesiączki). Opóźnione uwalnianie mezoprogestyny uzyskać można np. poprzez umieszczenie jednostki dawkowania, przeznaczonej do podawania drogą doustną, w łączonej tabletce lub poprzez zastosowanie w jednostce dawkowania, przeznaczonej do podawania drogą doustną, powłoki o przedłużonym rozpadzie, które to sposoby są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Poprzez zastosowanie pochodnych, uzyskanych np. poprzez estryfikację wolnej grupy hydroksylowej efektywnego prekursora, uzyskać można mezoprogestynę o dłuższym okresie połowicznego rozpadu w porównaniu z tym prekursorem, którą można zastosować w wytwarzaniu środka farmaceutycznego według wynalazku. Dla celów wynalazku estrogen i mezoprogestynę umieszcza się w środku farmaceutycznym z zastosowaniem całkowicie konwencjonalnych sposobów, znanych w procesie wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających te substancje, przeznaczonych do ich oddzielnego stosowania w hormonalnej estrogenowej terapii zastępczej, np. Cyclo-Progynova, lub jak opisano dla J867 w DE W szczególności należy powołać się na informacje zawarte w WO-A-93/17686 i WO-A-94/ Poza doustnym stosowaniem estrogenu i mezoprogestyny, można również podawać jeden lub oba te związki drogą przezskórną, np. w postaci plastra na skórę, w sposób znany najlepiej w przypadku podawania estrogenu (Climara Patch). Podawanie może ponadto odbywać się przy pomocy układu uwalniania wewnątrzmacicznego (c.f. Mirena), ale wariant ten nie jest korzystny w świetle niniejszego wynalazku. Możliwe jest również podawanie jednego lub obu składników w postaci preparatu depot. Można wreszcie zastosować połączenie wszystkich wymienionych powyżej rodzajów podawania. Estrogen można np. podawać przezskórnie przy pomocy plastra na skórę, a antagonistę progesteronu można codziennie stosować doustnie lub raz bądź wiele razy w postaci preparatu depot. Zawartość estrogenu w dziennej jednostce dawkowania według wynalazku wynosi 1-2 mg 17β- -estradiolu lub bioekwiwalentna ilość innego estrogenu. Jako bioekwiwalentne ilości innych estrogenów dla celów niniejszego wynalazku można traktować poniższe: μg etynyloestradiolu - 0,3-1,25 mg estrogenów sprzężonych - W przypadku stosowania estrogenu drogą przezskórną, układ podawania przezskórnego powinien uwalniać dziennie około 50 μg 17β-estradiolu lub bioekwiwalentna ilość innego estrogenu. - Możliwe jest także podawanie estrogenu przy pomocy kremu dopochwowego lub krążka dopochwowego. Dzienne ilości wynoszą około 1,25 mg lub 0,2 mg w przypadku 17β estradiolu. W tym przypadku wartości te są jedynie wartościami przybliżonymi.

9 PL B1 9 W środku farmaceutycznym mezoprogestyna zawarta w jednej jednostce dawkowania znajduje się korzystnie w takiej ilości, by podczas stosowania w określonym przedziale czasu, wystarczała do zahamowania miesiączki. W szczególnie korzystnej postaci środka farmaceutycznego mezoprogestyna zawarta w jednej dziennej jednostce dawkowania znajduje się w ilości równoważnej 0,5-50 mg, korzystnie 1-25 mg J867. Bioekwiwalentne dawki mezoprogestyny ustalić można przy pomocy testu McPhail. Opakowanie zawierające środek farmaceutyczny wytwarza się w taki sposób, aby poza składnikiem mezoprogestynowym (i estrogenowym) w odpowiedniej postaci do podawania (doustnej w postaci pigułek, tabletek powlekanych itp. w opakowaniu blistrowym, co może być właściwe w przypadku estrogenu i/lub antagonistów progesteronu, lub estrogenu w postaci plastra na skórę i antagonisty progesteronu w postaci pigułek, tabletek powlekanych itp. w opakowaniu blistrowym lub kapsułce w postaci depot, przeznaczonej do jednorazowego stosowania), takie opakowanie zawierało również instrukcje stosowania środka farmaceutycznego (wkładka do opakowania). Przedstawione powyżej przykłady można powtórzyć z podobnym sukcesem poprzez zastąpienie ogólnie lub specyficznie opisanych reagentów i/lub warunków działania wynalazku stosowanych w powyższych przykładach innymi. Na podstawie powyższego opisu wynalazku specjalista może z łatwością ustalić istotne cechy wynalazku i dokonać w nim różnych zmian i modyfikacji celem dostosowania do różnych stanów chorobowych i zastosowań. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej HTZ. 2. Zastosowanie mezoprogestyny według zastrz. 1, wraz z estrogenem do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w ilości dziennej dawki wynoszącej 1,0-50,0 mg. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 5,0-25,0 mg. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 10,0-25,0 mg. 6. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że estrogenem jest etynyloestradiol, estradiol, ester estradiolu lub 3-sulfamat 17β-etynyloestradiolu lub 17β-estradiol.

10 10 PL B1 Rysunki

11 PL B1 11

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.