(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: ,WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/58 ( ) A61P 25/24 ( ) (54) Zastosowanie (11β, 17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17-hydroksy-17-(1-propynylo)- -estra-4,9-dien-3-onu do wytwarzania leku do leczenia uogólnionych zaburzeń depresyjnych (30) Pierwszeństwo: , EP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 08/05 (73) Uprawniony z patentu: N.V. ORGANON, Oss, NL (72) Twórca(y) wynalazku: CORNELIS SENNEF, Oss, NL BERNARDUS WIJNAND MATHYS MARIE PEETERS, Oss, NL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Kossowska Janina PATPOL spółka z ograniczoną odpowiedzialnością PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (11β,17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17-hydroksy- 17-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-onu (Org 34517) do wytwarzania leku do leczenia uogólnionych zaburzeń depresyjnych. Uogólnione zaburzenie depresyjne jest chorobą psychiatryczną, o liczbie przypadków zachorowań szacowanej na około 8%. Jednym z najważniejszych odkryć w dziedzinie psychiatrii jest stwierdzenie, że u pacjentów z uogólnioną depresją występują zmiany w osi podwzgórze-przysadkanadnercze (HPA). U znacznej ilości pacjentów z depresją stwierdzono nadmierne wydzielanie glukokortykosteroidowego kortyzolu nadnerczowego, co przejawia się podwyższonymi stężeniami kortyzolu w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zwiększoną ilością wolnego od kortyzolu moczu. Ponadto, u wielu pacjentów z depresją wykazano wyraźną niezdolność do wyłączania funkcji uwalniania endogennego kortyzolu po egzogennej prowokacji silnym syntetycznym środkiem glukokortykoidowym, deksametazonem (tak zwanymi niesupresorami deksametazonowymi) (P.W. Gold i in., Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to neurobiology of stress. New England J. Med. 319, , 1988). Innymi nieprawidłowościami w osi HPA, stwierdzonymi u pacjentów z depresją, są zwiększona odpowiedź kortyzolu na kortykotropinę, przytępiona odpowiedź kortykotropiny na CRH (hormon uwalniający kortykotropinę), zwiększone nadnerczowo-przysadkowe sprzężone zwrotne oraz obniżone glukokortykoidowe sprzężenie zwrotne (omówienie, patrz F. Holsboer i N. Barden: Antidepressants and Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical regulation. Endocrine Reviews 1996, ). Interpretując te spostrzeżenia sugerowano przyczynową zależność pomiędzy zakłóconym funkcjonowaniem osi HPA i patologią depresji (B.E.P. Murphy: Steroids and Depression. J. of Steroid Biochem. i Mol. Biol. 1991, 38, ). Wykazano, że skuteczność terapeutyczna klasycznych środków przeciwdepresyjnych jest poprzedzona lub zbiega się z odnową uszkodzonej osi HPA w depresji (Holsboer i Barden, 1996, supra). Sugerowano zatem, że każda interwencja, która może poprawić taką dysfunkcję HPA, może mieć działanie przeciwdepresyjne. Jednym z typów takiej interwencji jest podawanie inhibitorów syntezy glukokortykoidu, co wykazano u pacjentów cierpiących na zespół Cushinga, stan, w którym stwierdzono wysokie poziomy kortyzolu będące wynikiem zakłóconej funkcji gruczołu nadnerczy (na skutek guza przysadki lub guza wtórnego, obydwa z nich produkują ACTH o działaniu pobudzającym wydzielanie kortyzolu). Gdy poziomy kortyzolu wracają do normy, objawy depresji związanej z zespołem Cushinga ustępują stosunkowo szybko. Leczenie takie może polegać na usunięciu istniejącego guza lub na podawaniu inhibitorów syntezy kortyzolu, takich jak metyrapon, ketokonozol lub aminoglutetimid (B.E.P Murpy, Steroids and Depression. J. Steroid Biochem & Mol. Biol. 38, , 1991). Podobnie, prowadzone stosunkowo niedawno próby kliniczne wykazały, że inhibitory syntezy kortyzolu można stosować do łagodzenia objawów depresji w zaawansowanych opornych na leczenie chorobach depresyjnych typu innego niż choroba Cushinga (B.E.P. Murphy, Neuroendocrine responses to inhibitors of steroid synthesis in patients with major depression resistent to antidepressant therapy. Can. J. Psych. 43, , 1998; patrz także patent USA Nr 4,814,333 (CL. Ravaris): Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients.). Wadami stosowania inhibitorów syntezy kortyzolu do obniżania poziomu kortyzolu w osoczu jest ich wysoka toksyczność i stosunkowo niski stopień selektywności hamowania syntezy kortyzolu w stosunku do innych endogennie wytwarzanych steroidów (takich jak kortykoidy mineralne i steroidy płciowe) w połączeniu z ryzykiem spowodowania niewydolności nadnerczy. Inną poważną wadą inhibitorów syntezy kortyzolu jest fakt, że okres do początku działania terapeutycznego, jest tak długi, jak obserwowano u klasycznych środków przeciwdepresyjnych (np. kilka tygodni). Innym rodzajem interwencji jest stosowanie bezpośrednich antagonistów receptora glukokortykoidowego (GR), którzy w porównaniu z inhibitorami syntezy mają dużo bardziej specyficzne działania farmakologiczne i mogą wspomóc przywrócenie aktywności HPA. W celu zbadania działania przeciwdepresyjnego nieselektywnego antagonisty receptora glukokortykoidowego RU 486 (mifepryston: 17β-hydroksy-11β-(4-dimetyloaminofenylo)-17α-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-one; B.E.P. Murphy i in. J. Psychiat. Neurosc. 18, , 1993) prowadzono pilotażowe badania kliniczne w małej skali. Wykazano, że stosunkowo wysokie dawki mifeprystonu, w zakresie 8-12 mg/kg/dzień, w stosunkowo krótkim czasie (4 dni), są skuteczne do leczenia psychozy związanej z psychotycznymi uogólnionymi zaburzeniami depresyjnymi (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 99/17779; Schatzberg i Belanoff). Całkiem niedawno, podczas kontynuacji tych badań w Fazie IIB (C. Nemerott, Remeron Scientific Expert Meeting, Budapest, 29 marca-1 kwietnia, 2001) wykazano, że wraz ze wzrostem dziennej

3 PL B1 3 dawki mifeprystonu wzrasta liczba pacjentów reagujących na dawkę i skuteczność leczenia psychozy, co zmierzono stosując skalę Brief Psychiatric Rating Scale (50 mg - 33% zmiany; 600 mg - 40% zmiany i 1200 mg - 52% zmiany). Dane te sugerują, że wyższa dawka antagonisty receptora glukokortykoidowego odpowiada wyższej skuteczności klinicznej. W europejskim opisie patentowym BI (Akzo Nobel N.V) ujawniono selektywnych antagonistów receptora glukokortykoidowego, strukturalnie pokrewnych mifeprystonowi, którzy nie mają znaczącego powinowactwa wobec receptorów mineralnego kortykoidu, estrogenu i androgenu i mają niskie powinowactwo wobec receptora progesteronu jako związki potencjalnie użyteczne do zapobiegania i leczenia chorób zależnych od glukokortykoidu lub objawów takich jak zespół Cushinga, cukrzyca, jaskra, zaburzenia snu, depresja, stan lękowy, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, otyłość, osteoporoza i objawy po wycofaniu narkotyków. Stwierdzono, że aktywność przeciwglukokortykoidowa (11β,17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17- -hydroksy-17-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-onu, związku ujawnionego konkretnie w opisie patentowym EP B1, który określa się tu jako Org 34517, jest zależna od dawki, co zmierzono metodą opisaną przez Kloosterboer i in. (J. Steroid Biochem 31, , 1988): wpływ (przybór ciężaru ciała) stosowanego doustnie Org na ciężar ciała, nadnercza, grasicę i śledzionę u niedojrzałych samców szczura leczonych deksametazonem potwierdził konieczność zwiększenia dawki (od 10 mg/kg do 40 mg/kg). Stwierdzono, że Org ma słabsze działanie (52%) niż mifepryston in vitro, w odniesieniu do wiązania się z receptorem glukokortykoidowym. Dawka progowa do wykazania działania przeciwglukokortykoidowego in vivo (u szczura) była wyższa dla Org (20 mg/kg) niż dla mifeprystonu (5 mg/kg). W związku ze stosunkowo niską aktywnością przeciwglukokortykoidową prowadzono badania kliniczne, w których oceniano aktywność przeciwglukokortykoidową u (zdrowych) ludzi na podstawie wzrostu kortyzolu lub antagonizmu deksametazonu po podaniu Org i wykazano, że Org w stosunku do mifeprystonu ma działanie 10-25% i 17%, odpowiednio. Dane te wskazują, że w leczeniu choroby zależnej od glukokortykoidu użytecznego klinicznie działania należy spodziewać się przy dawkach dziennych Org znacznie wyższych od dawek przeciwglukortykoidowego mifeprystonu o silniejszym działaniu. W badaniach klinicznych nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że pacjentów z uogólnionym zaburzeniem depresyjnym, którzy charakteryzują się poziomem kortyzolu w osoczu wyższym niż 10 µg/dl, można leczyć Org w dawce dziennej nieprzekraczającej 300 mg. Podawanie tej stosunkowo niskiej dawki przeciwglukokortykoidowego Org jest wynikiem szybkiego początku działania przeciwdepresyjnego w porównaniu z początkiem działania obserwowanym u pacjentów leczonych Org w dawce 450 mg lub powyżej. Zaletą takich niskich dawek jest utrzymanie na poziomie minimalnym potencjalnych skutków ubocznych, będących wynikiem resztkowej aktywności przeciwprogestagenowej związku, która może prowadzić do zakłóceń w prawidłowym cyklu menstruacyjnym u kobiet. Glukokortykoidy są niezwykle ważnymi hormonami, które odgrywają kluczową rolę w mechanizmach obronnych, którymi dysponują zwierzęta (łącznie z człowiekiem) w odpowiedzi na stresory wewnętrzne i zewnętrzne. Farmakologicznie skuteczne dawki antagonistów receptora glukokortykoidowego, takich jak Org lub RU 486, będą blokować fizjologiczne działanie endogennych glukokortykoidów i tym samym mogą wywołać ryzyko, gdy na organizm oddziaływują stresory. Schemat leczenia niskimi dawkami według wynalazku gwarantuje zatem minimalny wzrost podatności na wywołanie takiego ryzyka. Przedmiotem wynalazku zatem jest zastosowanie Org do wytwarzania leku do leczenia pacjentów cierpiących na uogólnione zaburzenia depresyjne, u których poziom kortyzolu w osoczu, zgodnie z popołudniowym pomiarem poziomu kortyzolu, jest wyższy niż 10 µg/dl, a lek ma być podawany w dawce dziennej w zakresie mg. U pacjentów z takimi uogólnionym zaburzeniami depresyjnymi i z zakłóconą regulacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA), obserwuje się krótki czas do rozpoczęcia działania przeciwdepresyjnego Org Niska dawka leku wytwarzanego zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest szczególnie skuteczna w odniesieniu do początku działania przeciwdepresyjnego u pacjentów niesupresorowych" wobec deksametazonu, tj. pacjentów, którzy charakteryzują się brakiem supresji w poziomie kortyzolu w osoczu w teście supresji deksametazonem. Org 34517, (11β,17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17-hydroksy-17-(1-propynylo)estra-4,9-dien- -3-on, można wytworzyć, jak opisano w europejskim opisie patentowym B1 (Akzo Nobel N.V.). Preparaty lub kompozycje farmaceutyczne, które wytwarza się zgodnie z zastosowaniem według wynalazku, obejmują (11β,17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17-hydroksy-17-(1-propynylo)-estra- -4,9-dien-3-on w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Okre-

4 4 PL B1 ślenie dopuszczalny" oznacza kompatybilny z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla biorcy. Kompozycje można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak opisane w standardowej publikacji A.R. Gennaro i in., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (wyd., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Część 5: Pharmaceutical Manufacturing). Kompozycje obejmują, na przykład, postaci użytkowe do podawania doustnego, podjęzykowego, miejscowego lub doodbytniczego, itp. Do podawania doustnego, które stanowi korzystną drogę podawania, składnik aktywny może być w postaci odrębnych jednostek podawania, takich jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki, roztwory i zawiesiny. Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami: P r z y k ł a d 1. Leczenie Org pacjentów z uogólnionym zaburzeniem depresyjnym U pacjentów z depresją przez 4 tygodnie prowadzono badania Org z kontrolą paroksetyną, z dwoma próbami ślepymi. Paroksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i jest znana jako skuteczny środek przeciwdepresyjny do leczenia uogólnionej depresji. Wybrano pacjentów z pierwotnym zaburzeniem depresyjnym, spełniających kryteria diagnostyczne Uogólnionego Zaburzenia Depresyjnego (MDD) określane w skali DSM-IV dla nawracających (296.3) epizodów, u których stwierdzono zaawansowaną depresję odpowiadającą wynikowi łącznemu co najmniej 22 w skali HAMD-21 (HAMilton Rating Scale for Depression; patrz Hamilton, M. "A rating scale for depression." J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1960, 23, 56-62) w stosunku do wartości wyjściowej. Przed leczeniem pacjent miał epizod depresji, który trwał co najmniej dwa tygodnie. Pacjentów losowo umieszczono w jednej z trzech leczonych grup. I grupa pacjentów (grupa z Org 150: 50 pacjentów) otrzymywała 2 kapsułki po 75 mg Org i jedno placebo (łączna dawka dzienna 150 mg) przez pierwsze 2 tygodnie oraz 2 kapsułki po 75 mg Org i 1 kapsułkę 150 mg (łączna dawka dzienna 300 mg) przez następne 2 tygodnie; grupa II pacjentów (grupa z Org 450: 46 pacjentów) otrzymywała 3 kapsułki po 150 mg Org (łączna dawka dzienna 450 mg) przez pierwsze 2 tygodnie i 4 kapsułki Org (łączna dawka 600 mg) przez następne dwa tygodnie; grupa III pacjentów (grupa z paroksetyną: 44 pacjentów) otrzymywała 2 kapsułki po 10 mg paroksetyny i jedną kapsułkę placebo (łączna dawka dzienna 20 mg) przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie 2 kapsułki po 10 mg i jedną kapsułkę 20 mg paroksetyny (łączna dawka dzienna 40 mg) przez następne 2 tygodnie). Lek podawano doustnie rano. Skuteczność oceniano w dniach 4, 7, 10, 14, 21, 28 i 35, stosując 21-punktową skalę HAMD. Poziomy kortyzolu w osoczu po południu (ACT=popołudniowe badanie poziomu kortyzolu) mierzono, jak opisali Halbreich i in. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 54(6), 1262, 1982). Wynik dla wszystkich pacjentów przedstawiono na Fig. 1. Według pomiarów na podstawie około 2-punktowej różnicy w skali Hamiltona 10 dnia, dane te wykazują szybsze rozpoczęcie działania przeciwdepresyjnego dla grupy leczonej 150 mg dawką w porównaniu z paroksetyną. Na Fig. 2 przedstawiono wyniki dla pacjentów, u których popołudniowe poziomy kortyzolu w osoczu w chwili rozpoczęcia badania były wyższe niż 10 µg/dl. Jak widać z tych danych, szybsze rozpoczęcie działania przeciwdepresyjnego obserwuje się dla pacjentów leczonych dawką 150 mg w porównaniu z paroksetyną, a wyniki te mierzono w oparciu o około 4-punktową różnicę w skali Hamiltona 10 dnia. Na Fig. 3 przedstawiono wyniki dla pacjentów, których w chwili rozpoczęcia leczenia zdiagnozowano jako opornych na deksametazon (brak supresji w teście na hamowanie deksametazonem). Z danych tych widać zdecydowaną różnicę w rozpoczęciu działania przeciwdepresyjnego dla grupy leczonej dawką 150 mg, w porównaniu z grupą leczoną paroksetyną, zgodnie z pomiarem przy około 6-punktowej różnicy w skali Hamiltona 10 dnia. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie (11β,17β)-11-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-17-hydroksy-17-(1-propynylo)estra-4,9- -dien-3-onu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na uogólnione zaburzenie depresyjne, znamienne tym, że pacjent charakteryzuje się poziomem kortyzolu w osoczu wyższym niż 10 µg/dl, a lek ma być podawany w dawce dziennej w zakresie mg. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pacjent charakteryzuje się brakiem supresji w poziomie kortyzolu w osoczu w teście supresji deksametazonem.

5 PL B1 5 Rysunki

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.