PROBIOTYKI definicja FAO/WHO 2001

Transkrypt

1 Historii o probiotykach ciąg dalszy Wojciech Marlicz Klinika Gastroenterologii Pomorski Uniwersytet Medyczny Szczecin

2 NLPZ a powikłania ze strony górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego ) Lanas A i wsp.: Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol 2009; 104: ) Wallace JL: Polypharmacy of Osteoarthritis. Perfect Intestinal Storm. Dig Dis Sci 2013

3 PROBIOTYKI definicja FAO/WHO 2001 Żywe mikroorganizmy, które podane w odpowiedniej ilości mają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza Food and Agricultural Organization of the United Nations and World Health Organization. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. World Health Organization, (2001).

4 PROBIOTYKI 2014 rok

5

6

7 Zaburzenia mikrobiomu - dysbioza NIEDOŻYWIENIE OTYŁOŚĆ Choroby układu krążenia Enteropatie IBS (zespół jelita nadwrażliwego) CHOROBA UCHYŁKOWA MARSKOŚĆ WĄTROBY Mikrobiom Bariera jelitowa Choroby trzustki CUKRZYCA NASH IBD (choroby zapalne jelit) NOWOTWORY Rak okrężnicy, rak piersi SM Celiakia IBD GERD Marlicz, Loniewski, Grimes, Quigley. Mayo Clinic Proceedings 2014 (accepted for publication) Zoetendal E. 1, Vaughan E. E. 1,2 de Vos WM: Microbial world within us. Molecular Microbiology 2006 Vol. 59, 6 Pages: ,2 de Quigley EM.: Small intestinal bacterial overgrowth: what it is and what it is not. Curr Opin Gastroenterol 2014

8

9

10 Probiotyki jedno i wieloszczepowe Pojedynczy cel Widoczny efekt kliniczny Liczne cele i miejsca działania Profilaktyka i prewencja PROBIOTYKI WIELOSZCZEPOWE PROBIOTYKI MONOSZCZEPOWE Brummer JR 2004

11

12 Spożycie antybiotyków i probiotyków w Polsce antybiotyki probiotyki IMS Health 2011

13

14 Probiotyki w antybiotykoterapii Probiotyki & antybiotyki 34 badania 4136 pacjentów Probiotyki > Placebo RR 0.53 (95% CI ) 0.63) NNT = 8 (ogólna antybiotykoterapia Probiotyki > Placebo RR 0.37 (95% CI ) 0.63) NNT = 5 (eradykacja H. pylori) Videlock E, Cremonini F.: Meta-analysis: probiotics in antibiotic associated diarrhoea. Aliment Pharm Ther 2012

15

16 Pacjenci hospitalizowani ze wskazaniem do antybiotykoterapii Ocena przydatności probiotyku jako dodatek do antybiotyku Cel: prewencja biegunki poantybiotykowej lub zakażenia C. diff Wiek: lat

17 AAD RR % CI ( ) 0.79) NNT = 11

18 CDI RR % CI ( ) 0.67) NNT = 14

19

20 Pacjenci ( 3000 ) hospitalizowani w wieku > 65 lat AAD 10 % CDD 0.8 % (probiotyk ) vs 1.2 % placebo

21 Badanie open label 20 pacjentów (11 89 lat) co najmniej 3 epizody zakażenia C. difficile Brak poprawy po leczeniu wankomycyną ( do 6-8 tygodni ) Lub co najmniej 2 epizody ciężkiej infekcji C. diff wymagającej hospitalizacji 14 pacjentów bez nawrotu biegunki do 8 tygodni po pierwszej dawce FMT 6 pacjentów bez nawrotu bbiegunki po 2 dawce FMT 100% bezpieczeństwa

22 IBS

23

24 Aby ocenić odpowiedź na leczenie probiotykiem w IBS (ocena korzyści) należy kontynuować terapię przez co najmniej 4 tygodnie Irritable bowel syndrome in adults: Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. NICE clinical guideline Developed by the National Collaborating Centre for Nursing and Supportive Care 2008 Layer P i wsp.: Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management. Z Gastroenterol 2011; 49: McKenzie YA, Alder A, Anderson W. i wsp British Dietetic Association evidence-based guidelines for the dietary management of irritable bowel syndrome in adults. J Hum Nutr Diet 2012 Hungin APS et al.: Systematic review: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice an evidence based international guide. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:

25 Leczenie zespołu jelita nadwrażliwego Leczenie w zależności od dominującego objawu Przy kilku objawach terapie można łączyć Ból Wzdęcie Biegunka Zaparcie Leki rozkurczowe (A) Probiotyki (A) Leki ziołowe (A) Błonnik rozpuszczalny Leki p/depresyjne (A) Rifaxmina Probiotyki (B) Rifaximina (A) Simeticone (C) Leki ziołowe (B) Dieta Ćwieczenia fizyczne Normalizacja rytmu wypróżnień Loperamid (A) Cholestyramina (C) Probiotyki (A) Ryfaximina Błonnik Zioła Leki rozkurczowe Trójcykliczne leki p/depresyjne * Layer P i wsp.: Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management. Z Gastroenterol 2011; 49: Polietyloglikole Błonnik (A) Lewatywy Prucalopride Probiotyki (A) Zioła (A) Leki rozkurczowe Ćwiczenia Trójcykliczne leki p/depresyjne (B) SSRI (B) Analogi prostaglandyn

26 Rekomendowane probiotyki w zespole jelita nadwrażliwego Szczep bakterii probiotycznych IBS postać bólowa ze wzdęciem IBS postać bólowa IBS postać z zaparciem Bifidobacterium infantis Siła rekomendacji B Bifidobacterium animalis ssp lactis DN Siła rekomendacji C Lactobacillus casei Shirota Siła rekomendacji B Siła rekomendacji B Lactobacillus plantarum 299v Siła rekomendacji C Lactobacillus rhamnosus GG Siła rekomendacji B tylko u dzieci E. Coli Nissle 1917 Siła rekomendacji C VSL#3 Siła rekomendacji C * Layer P i wsp.: Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management. Z Gastroenterol 2011; 49: Floch M i wsp: Recommendations for probiotic use 2011 update J Clin Gastroenterol 2011;45:S168 S171 S171

27 MEDLINE, EMBASE, Cochrane 35 RCTs pacjenci z IBS (3452 pacjentów) Ocena skuteczności: probiotyki, prebiotyki, synbiotyki MEDLINE EMBASE Classsic Cochrane Cetral Register of Controlled Trials do 2013 Dorośli > 16 lat Czas kuracji > 7 dni Manning, Kruis score, Rome I, II, III Wszystkie doniesienia łącznie z abstraktami (od 2001) oraz w każdym języki

28 Utrzymywanie się (nieustępowanie) objawów IBS po kuracji (ang. persistance) 23 RCTs wszystkie (n=2572) 55% probiotyki vs 73.1% placebo RR 0.79 (95% CI) I 2 = 72% NNT = 7 12 RTCs z niskim ryzykiem błędu RR 0.82 (95% CI) Wieloszczepowe 12 RTCs (n = 1197) RR 0.81 (95% CI) I 2 = 72% NNT = 8 3 RTCs L. paracasei F19 + L. acidophilus La5 + B. lactis Bb12 (n=269) RR 0.92 (95% CI )

29 Utrzymywanie się (nieustępowanie) objawów IBS po kuracji (ang. persistance) Lactobacillus ssp. 6 RCTs (n=422) RR = 0.75 (95% CI ) RR 0.79 (95% CI) NNT = 7 Lactobacillus plantarum DSM RTCs (n = 314) RR 0.67 (95% CI ) I 2 = 63% Bifidobacterium 2 RCTs (n = 484) RR 0.71 (95% CI ) Escherichia coli 2 RCTs (efekt tylko dla E. coli DSM 17252)

30 IBS (zespół jelita nadwrażliwego) (11% populacji) Probiotyki > placebo : Probiotyki = placebo wzdęcie (17 RCTs n=1446) gazy (10 RCTs n = 741) puste parcie, uczucie niepełnego wypróżnienia (6 RCTs; n=635) Przewlekłe zaparcie czynnościowe (14% populacji) Probiotyki > placebo 3 RCTs n = 245 (duże ryzyko błędu ang. bias) L. casei shirota; YIT B. lactis DN wzrost liczby stolców na tydzień % CI World Gastroenterology Organization brak rekomendacji dla probiotyków w zaparciach stolca

31 Bezpieczeństwo NNH = 35 Am J Gastroenterol 2014; 109; United States Agency for Healthcare Research and Quality RR 0.98 (RR 1.0 brak ryzyka) 11,977 publikacji (622 włączonych do analizy) Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus, and/or Bacillus Hempel et al.: Safety of Probiotics to Reduce Risk and Prevent or Treat Disease. Evidence Report / Technology Assessment No 200 Rockville 2011

32 Radio Dieta Infekcja Stres Leki /Alkohol/ chemio

33 Transient adult microbiota, gut homeostasis and longevity: Novel insights from the Drosophila model FEBS Letters 588, Nov 2014

34 Silent (long-term) side effects Butterfly effect

35

36

37 Probiotic VSL#3 Reduces Liver Disease Severity and Hospitalization in Patients with Cirrhosis: a Randomized, Controlled Trial Radha K. Dhiman, Baldev Rana, Swastik Agrawal, Ashish Garg, Madhu Chopra, Kiran K. Thumburu, Amit Khattri, Samir Malhotra, Ajay Duseja, Yogesh K. Chawla Encefalopatia 6 miesięcy Placebo VSL#3 (9x10 11 CFU ) n = 130 Encefalopatia: 34% probiotyk VSL#3 51% placebo (p =0.12) Hospitlaizacja: 19% probiotyk VSL#3 42% placebo (p =0.02) Powikłania: 24% probiotyk VSL#3 45% placebo (p =0.12) Gastroenterology Dec;147(6): e3 Kuracja VSL#3 bez powikłań, Poprawa skali MELD

38 Stres Leki

39 Pusztaszeri MP et al. (2007) Drug-induced injury in the gastrointestinal tract: clinical and pathologic considerations Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 4:

40 Chronic morphine induces inflammation in small intestine.

41

42 NLPZ & IPP

43 NLPZ i aspiryna (ASA) wywołują liczne uszkodzenia błony śluzowej w jelicie cienkim badania z użyciem kapsułki endoskopowej (CE) Digestion 2009;79:44-5 Uszkodzenie jelita cienkiego 68% osób 75mg Diclofenac przez 2 tyg (Maiden i wsp, Gastroenterology 2005, J Gastroenterol 2009) 80% osób 75 mg ASA przez 2 tygodnie (Endo H i wsp, J Gastroenterol 2009) 90% osób ASA przez 1 tydzień (Shiotani A i wsp, Scand J Gastroenterol. 2010)

44 Inhibitory pompy protonowej nasilają toksyczne działanie NLPZ i ASA w jelicie cienkim badania z użyciem kapsułki endoskopowej (CE) Uszkodzenie jelita cienkiego 100% osób 75 mg ASA + PPI 8 tygodni Watanabe i wsp. Clin Gastroenterol Hepatol 2008

45 Inhibitory pompy protonowej wywołują rozrost flory bakterynej jelita cienkiego (SIBO) Control Terapia PPI m-cy 7-12 m-cy PPI 2-6 m-cy S I B O Lombardo L i wsp. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2010; 8:

46 OBJAWY

47 Probiotyki zapobiegają uszkodzeniu błony śluzowej jelita cienkiego u osób przewlekle przyjmujących ASA + PPI 35 pacjentów z ciężką anemią o nieustalonej etiologii aspiryna 100 mg/d + omeprazol 20 mg/d + L. casei lub placebo Ocena jelita cienkiego w endoskopii kapsułkowej 0 m-c 3 miesiące Kapsułka endoskopowa

48 Probiotyki zapobiegają uszkodzeniu błony śluzowej je cienkiego u osób przewlekle przyjmujących ASA + PP Indeks uszkodzenia błon ny śluzowej [CE score] PPI + NLPZ + Probiotyk ( p = ) PPI + NLPZ + Placebo Endo H i wsp. J Gastroenterol 2011; 46: Przed leczeniem Po leczeniu (3 miesiące ) t [czas]

49 Probiotyki zapobiegają uszkodzeniu błony śluzowej jelita cienkiego u osób przewlekle przyjmujących ASA + PPI /dl] Hemoglobina [g/ PPI + NLPZ + Probiotyk ( p = ) PPI + NLPZ + Placebo Endo H i wsp. J Gastroenterol 2011; 46: Przed leczeniem Po leczeniu (3 miesiące ) t [czas]

50 ENDOTOKSEMIA LPS TLR 4 polimorfizm Miażdżyca tętnic szyjnych LPS LPS Cytokiny prozapalne LPS Komórki piankowate LPS Dysfunkcja śródbłonka Wiedermann CJ i wsp.: Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol 1999; 34:

51 ENDOTOKSEMIA I CHOROBY SERCA 202 pacjentów świeży zawał serca (NSTEMI) ostry zespół wieńcowy PLACEBO ROXIS Study ROXITROMYCYNA 31 dzień od NSTEMI 5.5 % 2.2 % 2.2% Niedokrwienie serca Ponowny zawał Śmierć sercowa 1.1 % 0.0 % 0.0 % Stone AF i wsp.: Effect of treatment for Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina (STAMINA). Circulation 2002; 106

52 Interle eukina 6 Lepty yna L. Plantarum 299v Placebo

53 Mikroflora jelitowa & ostry zespół wieńcowy (STEMI) Rozległość zawału [%LV lub AAR] Placebo Wankomycyna L. Plantarum 299v + 29% poprawa frakcji wyrzutowej serca Lam V i wsp.: Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats. FASEB 2012; 26 (4): t [czas]

54 Radio / chemio

55 CpG-ODN TNF + IL-12 Komórki mieloidalne Oxiplatyna Cisplatyna ROS Cyklofosfamid IL-17, memory Th1

56

57 Total consumption of antibiotics (daily doses per 1000) Data source: ASAC 2009

58 Total consumption of antibiotics (daily doses per 1000) 8 miejsce w UE Data source: ASAC 2009

59

60

61

62 To PooP or not to PooP? FMT Probiotyki

63

64

65 CECHY IDEALNEGO PROBIOTYKU i MECHANIZMY DZIAŁANIA Białka adhezyjne wiążące mannozę Białka mannozowe mające powinowactwo do receptorów mannozowych komórek nabłonka jelitowego Bsh 1-4 Hydroksylazy soli kwasów żółciowych GAPDH Dehydrogenaza aldehydu 3 - fosfoglicerynowego ENO Enolaza Lactobacillus plantarum WCFS 1 / 299v PGK Kinaza fosfoglicerynianowa NO tlenek azotu Lee IC et al.: The quest for probiotic effector molecules unraveling strain specifity at the molecular level. Pharmacol Res 2013; 69 (1): 61-74

66

67

68 Type I Microbiome Type II Microbiome Streptococcus Mniej bakterii Gram + Więcej bakterii Gram -

69

70 The truth is SIMPLE! Adapted from: Konstantin Monastyrsky