Polimorfizm I/D genu ACE a działanie hipotensyjne losartanu u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze
|
|
- Kamila Amelia Matusiak
- 9 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 Magdalena Makowiecka-Cieśla 1, Andrzej Januszewicz 1, Grażyna Adler 2, Agnieszka Bińczak-Kuleta 2, Iwona Gorący 2, Mariusz Kaczmarczyk 2, Jadwiga Janas 3, Aleksander Prejbisz 1, Agata Kubaszek 1, Andrzej Ciechanowicz 2 PRACA ORYGINALNA 1 Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie 2 Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Medycyny Molekularnej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 3 Zakład Biochemii Klinicznej Instytutu Kardiologii w Warszawie Polimorfizm I/D genu ACE a działanie hipotensyjne losartanu u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze The I/D ACE gene polymorphism and antihypertensive efficacy of losartan in patients with primary hypertension Summary Background The insertion/deletion (I/D) ACE gene polymorphism seems the most widely studied sequence variant of human genome. Although evidence implicates the linkage of ACE locus and the risk for arterial hypertension, there are confounding data regarding association of ACE gene polymorphism with blood pressure (BP) response to antihypertensive therapy in patients with essential hypertension. Therefore the aim of our study was to evaluate the association between I/D ACE polymorphism and antihypertensive efficacy of an angiotensin II receptor blocker losartan. Material and methods Fifty patients (mean age 47 ± 8 years) with essential hypertension (stage I II, ESH/ESC, 2007) were included into the study. The patients were treated with losartan starting from dose of 50 mg once daily. The dose could be increased up to 100 mg once daily if there was no normalization of blood pressure after 4 weeks of treatment. The ambulatory BP measurements (ABPM), clinic BP measurements as well as evaluation of plasma renin activity and serum angiotensin II concentration measurements were performed before and after 8 weeks of treatment. The ACE genotypes were identified by PCR method. Results The frequency distribution of ACE genotypes were as follows: 20% II homozygotes, 50% ID heterozygotes and 30% DD homozygotes. There were no significant differences in clinic characteristics and baseline BP levels among II, ID or DD patients. After 8 weeks of treatment significant decrease of BP levels both in clinic measurements and ABPM was noted regardless of ACE genotype. Losartan dose was titrated in 7 patients with II genotype (70%), 12 patients with ID genotype (48%) and in 4 patients with DD genotype (27%). Patients with DD genotype were characterized by lower systolic and diastolic BP levels after 8 weeks of treatment as compared with carriers of the I allele (ID or II). Conclusions Our results suggest the association between I/D ACE gene polymorphism and the hypotensive effect of losartan. key words: pharmacogenetics, arterial hypertension, losartan, ACE polymorphism Arterial Hypertension 2007, vol. 11, no 6, pages Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Andrzej Ciechanowicz Pomorska Akademia Medyczna Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Medycyny Molekularnej ul. Powstańców Wlkp. 72, Szczecin tel. (091) , faks: (091) aciech@sci.pam.szczecin.pl Copyright 2007 Via Medica, ISSN Wstęp Odkryty w 1990 roku przez Rigat i wsp. polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu ACE kodującego konwertazę angiotensyny I (ACE, angiotensin
2 Magdalena Makowiecka-Cieśla i wsp. Polimorfizm I/D genu ACE a działanie losartanu converting enzyme) (odpowiednio: obecność lub brak 287 par zasad w 16 intronie tego genu) to najchętniej analizowany i zapewne najlepiej przebadany wariant sekwencji w genomie. Niektórzy autorzy sugerują, że polimorfizm ten ma duże znaczenie funkcjonalne, gdyż w regionie delecji zlokalizowany jest 13-nukleotydowy motyw wyciszacza (silencer) ekspresji genu, czyli miejsce wiążące białko regulatorowe hamujące ekspresję genu. Brak tego motywu u osób z allelem D prowadzi do większej ekspresji genu ACE, a w rezultacie do wyższej aktywności konwertazy, zarówno w surowicy, jak i w tkankach. Inni autorzy sądzą, że intronowy polimorfizm I/D pozostaje raczej w ścisłym sprzężeniu z innym, ważnym funkcjonalnie polimorfizmem genu ACE. Niezależnie od natury tego zjawiska, pewny jest fakt, że polimorfizm ten wyjaśnia niemal 27% zmienności aktywności enzymu konwertującego. W większości badanych populacji i grup etnicznych aktywność osoczowa ACE u osób z genotypem DD była o około 20% wyższa niż u heterozygot ID, a nawet o blisko 40% wyższa w porównaniu z homozygotami. Istotne znaczenie czynnościowe, a zapewne również łatwość identyfikacji wariantów I i D ACE sprawiły, że polimorfizm ten stał się w pewnym sensie modelowym obiektem badań typu analizy związku, i to w odniesieniu praktycznie do wszystkich chorób układu sercowo-naczyniowego lub ich powikłań [1]. Oceniano również jego związek z farmakogenetyką leków hipotensyjnych, w tym z farmakogenetyką antagonistów receptora angiotensyny II (ARB, antagonists receptor blockers) [1 6]. Zgodnie z dotychczasowym stanem wiedzy w zakresie farmakogenetyki ARB nie określono jednak, jak dotąd, czy i w jakim stopniu efekt hipotensyjny u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze przyjmujących losartan pierwszy z leków tej klasy jest uwarunkowany polimorfizmem I/D ACE. Dlatego też celem niniejszej pracy była analiza związku pomiędzy polimorfizmem insercyjno-delecyjnym genu konwertazy angiotensyny I i skutecznością hipotensyjną losartanu w zakresie obniżenia ciśnienia tętniczego u chorych na pierwotne nadciśnienie, przyjmujących ten lek przez 8 tygodni. Materiał i metody Badana populacja Do badania włączono 50 chorych w wieku lat (40 mężczyzn i 10 kobiet, średni wiek 47 ± 8 lat), z nadciśnieniem tętniczym [stopień I II wg Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension)/Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology), 2007], u których w pomiarach klinicznych ciśnienia tętniczego wykonanych w trakcie dwóch wizyt stwierdzono ciśnienie skurczowe (SBP, systolic blood pressure) równe lub przekraczające 140 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe (DBP, diastolic blood pressure) równe lub przekraczające 90 mm Hg. U wszystkich chorych dotychczasowe leczenie hipotensyjne przerwano na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badań. W badaniu nie uczestniczyli chorzy, którzy wcześniej otrzymywali antagonistę receptora angiotensyny I lub inhibitor ACE. U wszystkich osób wykonywano całodobową rejestrację ciśnienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) w celu potwierdzenia rozpoznania nadciśnienia tętniczego (kryterium: średnie wartości ciśnienia tętniczego z okresu dnia 135 mm Hg dla SBP i/lub 85 mm Hg dla DBP). Pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (SBP 180 mm Hg i/lub DBP 110 mm Hg) nie włączano do badania. Z badania wykluczano również chorych z otyłością [wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) 30 kg/m 2, obwód talii > 94 cm u mężczyzn i > 80 cm u kobiet wg kryteriów Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF, International Diabetes Federation)], powikłaniami narządowymi nadciśnienia tętniczego oraz współistniejącymi chorobami, między innymi układu sercowo-naczyniowego. W trakcie diagnostyki u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykluczono wtórne postacie tego schorzenia. Protokół badania U chorych włączonych do badania wykonywano kliniczne pomiary ciśnienia tętniczego (przed rozpoczęciem leczenia, po 4 oraz 8 tygodniach terapii), ABPM (przed rozpoczęciem leczenia oraz po 8 tygodniach podawania leku) oraz badania biochemiczne (w warunkach wyjściowych). Stężenie angiotensyny II w osoczu oraz aktywność reninową osocza (PRA, plasma renin activity) określano w warunkach podstawowych oraz po 8 tygodniach leczenia. Wszystkich chorych przez 8 tygodni leczono antagonistą receptora angiotensyny II losartanem w dawce 50 mg raz na dobę w godzinach porannych ( ). W przypadku braku normalizacji ciśnienia (< 140/90 mm Hg) dawkę leku zwiększano do 100 mg raz na dobę. Dawka leku była zwiększana u 23 chorych (46%). Protokół badania zaakceptowała Terenowa Komisja Bioetyczna przy Instytucie Kardiologii w Warszawie. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu
3 nadciśnienie tętnicze rok 2007, tom 11, nr 6 Kliniczne pomiary ciśnienia tętniczego Kliniczne pomiary ciśnienia tętniczego wykonywano za pomocą sfigmomanometru z mankietem odpowiednio dobranym do obwodu ramienia. Pomiary wykonywano w warunkach standardowych, w pozycji siedzącej, w godzinach porannych, po 10-minutowym odpoczynku. Wykonywano 3 pomiary w odstępie 5 minut. Wyniki pierwszego pomiaru odrzucano, z pozostałych dwóch obliczano średnią wartość. Całodobowa rejestracja ciśnienia tętniczego U wszystkich osób włączonych do badania wykonano ABPM w warunkach ambulatoryjnych, za pomocą rejestratora SpaceLab (Redmond, Washington, USA). Rejestrator zakładano w godzinach rannych, szerokość mankietu dobierano odpowiednio do obwodu ramienia. Pomiary ciśnienia tętniczego wykonywano co 15 minut w godzinach i co 30 minut w godzinach Badania biochemiczne i molekularne Krew do badań biochemicznych pobierano w warunkach standardowych, po godzinach przebywania na czczo. Podstawowe oznaczenia biochemiczne wykonywano za pomocą standardowych metod, ARO i stężenie angiotensyny II oznaczano metodą radioimmunologiczną. Ponadto, od każdego z pacjentów pobierano jednorazowo 1 ml krwi żylnej do probówki z 0,02 ml 5% EDTA w celu izolacji genomowego DNA. Próbki genomowego DNA z leukocytów krwi izolowano przy zastosowaniu nieenzymatycznej nieorganicznej metody ekstrakcji 2% Triton X-100 [7]. Zawierający region polimorficzny I/D fragment szesnastego intronu genu ACE amplifikowano w łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR, polimerase chain reaction) parą oligonukleotydów: 5 -GCCCT GCAGGTGTCTGCAGCATGT-3, jako primerem sensownym, i 5 -GGATGGCTCTCCCCGCCT- TGTCTC-3, jako primerem antysensownym. Produktami PCR były fragmenty wielkości 319 par zasad (pz) dla allelu D i 597 pz dla allelu I. Ze względu na zjawisko preferencyjnej amplifikacji allelu D, u pacjentów, u których w pierwszej PCR stwierdzano homozygotyczny genotyp DD, wykonywano drugą amplifikację z parą primerów swoistych dla insercji, czyli oligonukleotydem 5 -TGGGACCA- CAGCGCCCGCCACTAC-3, jako primerem sensownym, i 5 -TCGCCAGCCCTCCCATGCCCA- TAA-3, jako primerem antysensownym. Powstały produkt PCR o długości 395 pz był dowodem na obecność genotypu ID. Jego brak potwierdzał genotyp DD [8]. Amplifikacje prowadzono w termocyklerze Mastercycler gradient (Eppendorf). Wszystkie primery syntetyzowano w firmie TIB MolBio. Poza primerami, wszystkie inne odczynniki do PCR pochodziły z firmy MBI Fermentas. Mieszanina reakcyjna o objętości 20 ml zawierała: 40 ng genomowego DNA, 10 nm każdego z trifosforanów deoksyrybonukleotydów (datp, dttp, dctp, dgtp), bufor do PCR [100 mm Tris-HCl (ph 8,8), 500 mm KCl, 0,8% (v/v) Nonidet P40, 15 mm MgCl 2 )], po 4 pmole każdego z pary odpowiednich primerów oraz 0,5 j. termostabilnej polimerazy DNA (Taq DNA Polymerase, recombinant). Po wstępnej 5-minutowej denaturacji DNA w temperaturze 94 C przez 5 minut wykonywano 30 cykli PCR złożonych z 3 segmentów: denaturacja w temperaturze 94 C przez 15 sekund, wiązanie primerów przez 30 sekund w temperaturze 58 C (64 C dla primerów swoistych dla insercji) oraz wydlużanie łańcucha w temperaturze 72 C przez 30 sekund. Amplifikację kończyło 8-minutowe wydłużanie łańcucha prowadzone w temperaturze 72 C. Otrzymane produkty PCR rozdzielano elektroforetycznie w 3-procentowym żelu agarozowym z dodatkiem bromku etydyny. Rozdziały elektroforetyczne dokumentowano, fotografując je w świetle nadfioletowym (Transiluminator 4000, Stratagene) aparatem DS34 Direct Screen Instant Camera w systemie Polaroid. Analiza statystyczna Dane analizowano za pomocą programu SPSS/ /Win (wersja 15.0; SPSS, Chicago) i zaprezentowano jako średnią ± odchylenie standardowe (SD, standard deviation). W celu oceny istotności różnicy parametrów między chorymi z różnym genotypem I/D genu ACE zastosowano analizę wariancji ANOVA i test LSD post-hoc dla oceny istotności różnic pomiędzy dwoma genotypami. Do wyceny zmiennych zależnych zastosowano test Wilcoxona. Istotność statystyczną przyjęto dla p mniejszego od 0,05. Wyniki W badanej grupie chorych stwierdzono: 10 homozygot II (20%), 25 heterozygot ID (50%) oraz 15 homozygot DD (30%). Częstość występowania allelu I wynosiła 45%, a allelu D 55%. Częstość występowania poszczególnych genotypów nie różniła się istotnie od rozkładu teoretycznego wyznaczonego prawem równowagi Hardy-Weinberga. Po 4 tygodniach leczenia dawkę losartanu zwiększono do 100 mg u 23 osób, u których DBP wynosiło powyżej 90 mm Hg. Charakteryzowały się one zna
4 Magdalena Makowiecka-Cieśla i wsp. Polimorfizm I/D genu ACE a działanie losartanu miennie wyższym SBP i DBP w pomiarach tradycyjnych i ABPM, wyższym stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL, low-density lipoprotein) oraz niższym stężeniem angiotensyny II. Dawkę leku zwiększono u 7 osób z genotypem II (co stanowiło 70% wszystkich pacjentów z genotypem II), u 12 chorych z genotypem ID (48%) i 4 z genotypem DD (27%). Po 8 tygodniach leczenia wartość DBP poniżej 90 mm Hg osiągnięto u wszystkich osób z genotypem DD. W całej badanej grupie nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy wartościami wyjściowymi a wartościami po 8 tygodniach leczenia losartanem dla następujących zmiennych: stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy (odpowiednio: 5,3 ± 0,9 mmol/l vs. 5,2 ± 1,1 mmol/l), stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL, high-density lipoprotein) w surowicy (odpowiednio: 1,3 ± 0,4 mmol/l vs. 1,4 ± 0,5 mmol/l), stężenie cholesterolu frakcji LDL w surowicy (odpowiednio: 3,2 ± 0,9 mmol/l vs. 3,0 ± 1,1 mmol/l), stężenie triglicerydów w surowicy (odpowiednio: 1,6 ± 0,9 mmol/l vs. 1,6 ± 1,0 mmol/l), stężenie kreatyniny w surowicy (odpowiednio: 101,6 ± 14,3 µmol/l vs. 100,1 ± 12,5 µmol/l), stężenie kwasu moczowego w surowicy (odpowiednio: 4,9 ± 1,1 mg/dl vs. 4,6 ± 1,3 mg/dl), glikemia na czczo w osoczu (odpowiednio: 5,0 ± 0,8 mmol/l vs. 5,2 ± 0,7 mmol/l) oraz stężenie potasu w surowicy (odpowiednio: 4,4 ± 0,3 mmol/l vs. 4,4 ± 0,3 mmol/l). Z kolei w całej grupie ARO oraz stężenie angiotensyny II w osoczu po 8-tygodniowej terapii losartanem były istotnie wyższe w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Przy uwzględnieniu genotypu ACE istotne zwiększenie ARO 8 w porównaniu z wartościami ARO 0 stwierdzono tylko u heterozygot ID i homozygot DD. Ponadto, wyjściowa wartość ARO u homozygot DD była istotnie niższa niż u heterozygot ID. Istotne podwyższenie ANGII 8 w porównaniu z wartościami ANGII 0 dotyczyło chorych niezależnie od genotypu ACE (tab. I). W całej badanej grupie po 8 tygodniach leczenia losartanem stwierdzono w porównaniu z wartościami wyjściowymi istotnie niższe wartości SBP i DBP oraz 24-godzinnego DBP (24h-SBP) i 24-godzinne- Tabela I. Charakterystyka biochemiczna i kliniczna chorych w zależności od polimorfizmu I/D ACE Table I. Biochemical and clinical characteristics of patients in regard to the I/D ACE polymorphism Zmienna Cała grupa II ID DD p ANOVA (n = 50) (n = 10) (n = 25) (n = 15) ARO 0 [ng/ml/h] 0,9 ± 1,2 0,8 ± 0,9 1,2 ± 1,5 0,5 ± 0,4* NS ARO 8 [ng/ml/h] 1,9 ± 1,8 2,0 ± 2,4 2,1 ± 1,8 1,4 ± 1,1 NS p 8 0 < 0,001 NS < 0,05 < 0,01 ANG II 0 [µg/24 h] 3,6 ± 3,5 2,6 ± 1,7 5,0 ± 4,3 2,0 ± 1,9* < 0,05 ANG II 8 [µg/24 h] 15,1 ± 12,4 13,1 ± 14,7 16,6 ± 13,1 14,0 ± 9,7 NS p 8 0 < 0,001 < 0,05 < 0,001 < 0,001 SBP 0 [mm Hg] 151 ± ± ± ± 4 NS SBP 8 [mm Hg] 135 ± ± 10* 135 ± ± 3 # < 0,05 p 8 0 < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,001 DBP 0 [mm Hg] 100 ± ± ± ± 3 NS DBP 8 [mm Hg] 86 ± 7 91 ± 7 87 ± 7 83 ± 4 # < 0,01 p 8 0 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 24h-SBP 0 [mm Hg] 134 ± ± ± ± 5 NS 24h-SBP 8 [mm Hg] 129 ± ± 12* 128 ± ± 7 # < 0,05 p 8 0 < 0,001 NS < 0,01 < 0,01 24h-DBP 0 [mm Hg] 86 ± 5 87 ± 3 85 ± 6 85 ± 5 NS 24h-DBP 8 [mm Hg] 81 ± 7 86 ± 8* 80 ± 7 77 ± 5 # < 0,01 p 8 0 < 0,001 NS < 0,01 < 0,001 p 8 0 porównanie wyjściowej wartości danego parametru z jego wartością po 8 tygodniach podawania losartanu p ANOVA porównanie wartości danego parametru pomiędzy chorymi o różnych genotypach (II vs. ID vs. DD) *p < 0,05 w porównaniu z grupą ID, # p < 0,05 w porównaniu z grupą II 501
5 nadciśnienie tętnicze rok 2007, tom 11, nr 6 go DBP (24h-DBP) (tab. I). Z wyjątkiem braku istotnego obniżenia 24h-SBP 8 i 24h-DBP 8 u homozygot II, analogiczne zmiany stwierdzono również przy uwzględnieniu podziału badanej grupy według genotypów ACE. Ponadto, SBP 8 i 24h-SBP 8 u homozygot II były istotnie wyższe niż u heterozygot ID i u homozygot DD. Z kolei, DBP 8 i 24h-DBP 8 u homozygot DD były znamiennie niższe w porównaniu z homozygotami II. U heterozygot ID wartość 24h-DBP 8 była również istotnie niższa niż u homozygot II. Dyskusja Piśmiennictwo poświęcone uwarunkowanym genetycznie różnicom farmakodynamiki sartanów jest dość obszerne i w dużym stopniu koncentruje się na analizie polimorfizmu genów kodujących składowe układu renina angiotensyna aldosteron, a zwłaszcza polimorfizmu I/D genu ACE [1 3]. Wyniki pracy wskazują, że efekt hipotensyjny uzyskany w czasie 8-tygodniowego leczenia losartanem był w największym stopniu wyrażony u chorych z polimorfizmem DD genu ACE. Warto podkreślić, że działanie to udokumentowano zarówno na podstawie tradycyjnych pomiarów ciśnienia tętniczego, jak i na podstawie ABPM. Interesujące jest, że hipotensyjne działanie losartanu było w największym stopniu wyrażone w podgrupie, w której wyjściowe stężenie angiotensyny II w osoczu było najniższe w porównaniu z osobami z polimorfizmem II i ID genu ACE. Należy również podkreślić, że w 3 grupach chorych nie stwierdzono różnic dotyczących wieku, BMI i wyjściowych wartościach ciśnienia tętniczego (zarówno w pomiarach tradycyjnych, jak i w ABPM). W 2001 roku Kurland i wsp. [4] stwierdzili, że efekt 12-tygodniowej monoterapii irbesartanem 43 chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze włączonych do wspominanego powyżej badania klinicznego Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) jest uwarunkowany polimorfizmem I/D genu konwertazy angiotensyny I. Autorzy zaobserwowali, że średnie obniżenie DBP u homozygot II było istotnie większe niż u heterozygot ID lub homozygot DD (odpowiednio: 18, 6 i 8 mm Hg). Podobny, choć nieistotny trend stwierdzono również dla zmian SBP (odpowiednio: II 24 mm Hg, ID 12 mm Hg i DD 13 mm Hg) [4]. Rok później Ortlepp i wsp. [5] na podstawie wyników 4-tygodniowego badania prospektywnego 114 chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze leczonych kandesartanem stwierdzili brak istotnego powiązania pomiędzy polimorfizmem I/D ACE a wielkością efektu hipotensyjnego. Do analogicznego wniosku doszli także Redon i wsp. [6], którzy opublikowali wyniki trwającej 12 miesięcy obserwacji 206 chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze leczonych telmisartanem. Natomiast wyniki badań Andersena i wsp. [9, 10] sugerują, że u chorych na cukrzycę typu 1 powikłaną nefropatią u homozygot II oraz u homozygot DD losartan wykazuje podobne krótko- i długoterminowe działanie hipotensyjne i nefroprotekcyjne. Należy jednak podkreślić, że wyniki badań wymienionych autorów nie wskazują na jednoznaczny związek pomiędzy efektem hipotensyjnym a określonym rodzajem polimorfizmu I/D genu ACE. Warto też pamiętać, że prowadzono je w różnych grupach chorych z nadciśnieniem tętniczym, między innymi ze współistniejącą cukrzycą typu 1. W dalszej części dyskusji w zarysie przedstawiono ogólne zagadnienia farmakogenetyki związane z działaniem hipotensyjnym wywieranym przez sartany. Farmakogenetyka jest dyscypliną nauki, która zajmuje się dziedzicznymi różnicami w odpowiedzi organizmu na lek, a przez to również przewidywaniem reakcji na lek w praktyce klinicznej. Pokrewna tej dyscyplinie farmakogenomika skupia się na identyfikacji w genomie nowych potencjalnych punktów uchwytu dla leków, a przez to także na celowanym wyborze substancji i związków chemicznych dla rozwoju nowych leków. W ostatnim czasie mianem farmakogenomiki coraz częściej określa się badania farmakogenetyczne obejmujące analizę wariantów więcej niż jednego genu, a niekiedy nawet analizę zmienności genetycznej w zakresie pełnego genomu [1]. W klasycznym ujęciu przedmiotem badań farmakogenetyki są wrodzone różnice w metabolizmie leków spowodowane polimorfizmem genów kodujących enzymy ich biotransformacji. Polimorfizm ten, determinowany obecnością co najmniej dwóch alleli, niekiedy różniących się w swojej sekwencji tylko pojedynczymi nukleotydami (SNP, single nucleotide polymorphism), w obrębie regionów kontrolujących ekspresję genów enzymów biotransformacji leków lub też w obrębie samych genów, może wpływać na aktywność tych enzymów, zmieniając, odpowiednio: nasilenie procesu transkrypcji, a w konsekwencji liczbę cząsteczek białka lub też sekwencję części kodującej, a przez to również strukturę aminokwasową enzymu. Obecnie obszar zainteresowania farmakogenetyki obejmuje już praktycznie wszystkie genetyczne apekty działania leków, w tym także polimorfizm genów kodujących białka stanowiące punkt ich uchwytu (receptory, enzymy, kanały jonowe itd.) lub ściśle z nimi powiązane składowe wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału (m.in. białka G, kinazy i fosfatazy białkowe, fosfolipazy, cyklazy, fosfodiesterazy itd.) [1]
6 Magdalena Makowiecka-Cieśla i wsp. Polimorfizm I/D genu ACE a działanie losartanu Z klinicznego punktu widzenia podstawowe znaczenie w metabolizmie leków mają reakcje utleniania (m.in. N-hydroksylacja, S-, N- i O-dealkilacja, oksydatywna dezaminacja lub hydroksylacja pierścieni aromatycznych i łańcuchów alifatycznych), katalizowane przez wątrobowe izoenzymy cytochromu P450 (CYP) [1]. Izoenzym kodowany przez gen CYP2C9 katalizuje przemiany wielu ważnych leków, w tym między innymi losartanu. Produktem tej reakcji dla losartanu jest jego czynny metabolit (E-3174), który w głównej mierze warunkuje hipotensyjny efekt leku [11]. Dotychczas zidentyfikowano co najmniej 12 wariantów genu CYP2C9, z tym że u osób rasy białej oprócz allelu CYP2C9*1 (allel typu dzikiego) wykrywa się głównie allel CYP2C9*2 (mutacja R144C w eksonie 3) lub CYP2C9*3 (mutacja I359L w eksonie 7). Rzadką odmianą allelu*3 jest substytucja izoleucyny przez treoninę (I359T). Częstość zmutowanych alleli w populacji europejskiej szacuje się: dla wariantu *2 na 10,7 12,5%, a dla wariantu *3 na 7,4 8,5% [1]. W 2001 roku Yasar i wsp. [11] wykazali, że w warunkach in vitro oksydacja losartanu katalizowana przez enzym z frakcji mikrosomalnej wątroby osób z przynajmniej jednym allelem CYP2C9*3 lub homozygot *2/*2 jest znacznie obniżona w porównaniu z homozygotami typu dzikiego (dwa allele CYP2C9*1). Wyniki badań farmakokinetycznych potwierdzają, że również in vivo polimorfizm genu CYP2C9 odgrywa istotną rolę w kształtowaniu międzyosobniczych różnic w procesie oksydacji i aktywacji losartanu [12, 13]. Wyniki badań SILVHIA sugerują, że polimorfizm CYP2C9 ma istotny wpływ na skuteczność terapii hipotensyjnej z zastosowaniem innego preparatu z klasy sartanów, irbesartanu. Prawdopodobnie w wyniku wolniejszej eliminacji irbesartanu (w odróżnieniu od losartanu nie jest on pro-lekiem) jego skuteczność hipotensyjna u chorych z allelem CYP2C9*2 jest większa w porównaniu z homozygotami typu dzikiego (CYP2C9*1/CYP2C9*1) [14]. Podsumowując, wyniki przedstawionego badania wskazują na związek pomiędzy efektem hipotensyjnym w trakcie leczenia antagonistą receptora angiotensyny II losartanem a polimorfizmem I/D genu ACE. Należy oczekiwać dalszych badań, między innymi uwzględniających większe liczebnie grupy chorych. Wnioski Wyniki badania wskazują na związek pomiędzy polimorfizmem I/D genu ACE a działaniem hipotensyjnym wywołanym przez antagonistę receptora angiotensyny II losartan. Streszczenie Wstęp Polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu ACE kodującego konwertazę angiotensyny I jest najchętniej analizowanym i najlepiej przebadanym wariantem sekwencji w genomie. Jego istotne znaczenie czynnościowe sprawia, że jest częstym obiektem badań typu analizy związku w odniesieniu do praktycznie wszystkich chorób układu sercowo-naczyniowego i ich powikłań. Trwają badania dotyczące związku polimorfizmu I/D genu ACE z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym oraz farmakogenetyką leków hipotensyjnych, w tym antagonistów receptora angiotensyny II (ARB). Celem niniejszej pracy była ocena związku pomiędzy polimorfizmem I/D genu ACE a działaniem hipotensyjnym losartanu (podawanego przez 8 tygodni) u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. Materiał i metody Do badania włączono 50 osób (40 mężczyzn i 10 kobiet) w wieku średnio 47 ± 8 lat, z nadciśnieniem tętniczym (stopień I II wg ESH/ /ESC, 2007). Wszyscy chorzy przez 8 tygodni byli poddawani leczeniu antagonistą receptora angiotensyny II losartanem w dawce 50 mg raz na dobę. W przypadku braku normalizacji ciśnienia (< 140/90 mm Hg) po 4 tygodniach zwiększano dawkę leku do 100 mg raz na dobę. U wszystkich osób włączonych do badania wykonywano pomiary ciśnienia tętniczego metodą tradycyjną (przed oraz po 4 i 8 tygodniach leczenia), całodobową rejestrację ciśnienia tętniczego (ABPM) i podstawowe badania biochemiczne przed i po 8 tygodniach leczenia; oznaczano też stężenia angiotensyny II w osoczu i aktywność reninową osocza (ARO) w warunkach podstawowych oraz po 8 tygodniach terapii. Genotypy I/D ACE określano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Wyniki W badanej grupie chorych stwierdzono: 10 homozygot II (20%), 25 heterozygot ID (50%) oraz 15 homozygot DD (30%). Częstość występowania allelu I wynosiła 45%, a allelu D 55%. Pomiędzy pacjentami o różnych genotypach nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie wieku, płci, wskaźnika masy ciała, parametrów przemiany lipidowej oraz wyjściowych wartości skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) ciśnienia tętniczego. Po 8 tygodniach leczenia u wszystkich pacjentów stwierdzono istotne obniżenie zarówno SBP, jak i DBP w pomiarach tradycyjnych oraz ABPM. Dawkę losartanu zwiększono do 100 mg u 23 osób, w tym u 7 (70%) z genotypem II, 12 z genotypem ID (48%) i 4 z genotypem DD (27%). Po 8 tygodniach leczenia wartość DBP poniżej 90 mm Hg osiągnięto u wszystkich chorych z genotypem DD. Zarówno wartości SBP, 503
7 nadciśnienie tętnicze rok 2007, tom 11, nr 6 jak i DBP po 8 tygodniach leczenia były istotnie niższe u osób z genotypem DD niż u pacjentów z allelem I (ID lub II). Wnioski Wyniki badania wskazują na związek pomiędzy polimorfizmem I/D genu ACE a działaniem hipotensyjnym wywieranym przez antagonistę receptora angiotensyny II losartan. słowa kluczowe: farmakogenetyka, nadciśnienie tętnicze, losartan, polimorfizm ACE Nadciśnienie Tętnicze 2007, tom 11, nr 6, strony Podziękowanie Autorzy pragną podziękować firmie Adamed za pomoc w realizacji projektu badawczego. Piśmiennictwo 1. Ciechanowicz A. Farmakogenetyka nadciśnienia tętniczego. W: Januszewicz A., Januszewicz W., Szczepańska-Sadowska E., Sznajderman M. Nadciśnienie tętnicze. Medycyna Praktyczna, Kraków 2007: Koopmans R.P., Insel P.A., Michel M.C. Pharmacogenetics of hypertension treatment: a structured review. Pharmacogenetics 2003; 13: Arnett D.K., Claas S.A., Glasser S.P. Pharmacogenetics of antihypertensive treatment. Cascul. Pharmacol. 2006; 44: Kurland L., Melhus H., Karlsson J. i wsp. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood pressure response to angiotensin II receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19: Ortlepp J.R., Hanrath P., Mevissen V. i wsp. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur. J. Pharmacol. 2002; 445: Redon J., Luque-Otero M., Martell N. i wsp. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients. Pharmacogenomics J. 2005; 5: Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I. Jr i wsp. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested. J. Biochem. Biophys. Methods 1992; 25: Lindpaintner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. i wsp. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N. Engl. J. Med. 1995; 332: Andersen S., Tarnow L., Cambien F. i wsp. Renoprotective effects of losartan in diabetic nephropathy: interaction with ACE insertion/deletion genotype? Kidney Int. 2002; 62: Andersen S., Tarnow L., Cambien F. i wsp. Long-term renoprotective effects of losartan in diabetic nephropathy: interaction with ACE insertion/deletion genotype? Diabetes Care 2003; 26: Yasar U., Tybring G., Hidestrand M. i wsp. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab. Disp. 2001; 29: Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. i wsp. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in the relation to the CYP2C9 genotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 71: Babaoglu M.O., Yasar U., Sandberg M. i wsp. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004; 60: Hallberg P., Karlsson J., Kurland L. i wsp. The CYP2C9 genotype predcits the blood pressure response to irbesartan: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial. J. Hypertens. 2002; 20:
STA T T A YSTYKA Korelacja
STATYSTYKA Korelacja Pojęcie korelacji Korelacja (współzależność cech) określa wzajemne powiązania pomiędzy wybranymi zmiennymi. Charakteryzując korelację dwóch cech podajemy dwa czynniki: kierunek oraz
KOMUNIKAT nr 1 (2008/2009) Rektora Akademii Ekonomicznej w Poznaniu z dnia 1 września 2008 r.
KOMUNIKAT nr 1 (2008/2009) Rektora Akademii Ekonomicznej w Poznaniu z dnia 1 września 2008 r. dotyczący: możliwości kontynuowania przez profesorów zatrudnienia w AEP po przejściu na emeryturę W związku
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny
Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016
SERCE I UKŁAD KRĄŻENIA > Model : 8217012 Producent : - POLIXAR 10 NA WYSOKI CHOLESTEROL Preparat przeznaczony dla osób pragnących zmniejszyć ryzyko podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi. POLIXAR 5
Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną
Lek. med. Anna Michałowska Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną Praca doktorska Promotor: Prof. zw. dr hab. n. med. Bożena Leszczyńska-Gorzelak Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii
Test F- Snedecora. będzie zmienną losową chi-kwadrat o k 1 stopniach swobody a χ
Test F- nedecora W praktyce często mamy do czynienia z kilkoma niezaleŝnymi testami, słuŝącymi do weryfikacji tej samej hipotezy, prowadzącymi do odrzucenia lub przyjęcia hipotezy zerowej na róŝnych poziomach
RZECZPOSPOLITA POLSKA. Prezydent Miasta na Prawach Powiatu Zarząd Powiatu. wszystkie
RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, dnia 11 lutego 2011 r. MINISTER FINANSÓW ST4-4820/109/2011 Prezydent Miasta na Prawach Powiatu Zarząd Powiatu wszystkie Zgodnie z art. 33 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 13 listopada
Zakład Ubezpieczeń Społecznych Departament Statystyki i Prognoz Aktuarialnych
Zakład Ubezpieczeń Społecznych Departament Statystyki i Prognoz Aktuarialnych Struktura wysokości emerytur i rent wypłacanych przez ZUS po waloryzacji w marcu 2011 roku. Warszawa 2011 I. Badana populacja
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT
Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej
KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE
Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów
RAPORT Z 1 BADANIA POZIOMU SATYSFAKCJI KLIENTÓW URZĘDU MIEJSKIEGO W KOLUSZKACH
Projekt współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego RAPORT Z 1 BADANIA POZIOMU SATYSFAKCJI KLIENTÓW URZĘDU MIEJSKIEGO W KOLUSZKACH Opracował: Bohdan Turowski,
Pacjenci w SPZZOD w latach 2000-2015
Pacjenci w SPZZOD w latach 2000-2015 W latach 2000 2015 ogółem hospitalizowano 3152 osoby. Zestawienie obejmuje również Zakład Pielęgnacyjno Opiekuńczy, który funkcjonował do 2012 roku. Aktualnie w SPZZOD
Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist. GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist 1
Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist 1 Cel badania GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist
2.Prawo zachowania masy
2.Prawo zachowania masy Zdefiniujmy najpierw pewne podstawowe pojęcia: Układ - obszar przestrzeni o określonych granicach Ośrodek ciągły - obszar przestrzeni którego rozmiary charakterystyczne są wystarczająco
TEST WIADOMOŚCI: Równania i układy równań
Poziom nauczania: Gimnazjum, klasa II Przedmiot: Matematyka Dział: Równania i układy równań Czas trwania: 45 minut Wykonała: Joanna Klimeczko TEST WIADOMOŚCI: Równania i układy równań Liczba punktów za
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.
Regulamin programu "Kredyt Hipoteczny Banku BPH. Obowiązuje od dnia: 26.11.2014 r.
Regulamin programu "Kredyt Hipoteczny Banku BPH Obowiązuje od dnia: 26.11.2014 r. 1 Rozdział I Postanowienia ogólne 1 Zakres Przedmiotowy Niniejszy Regulamin określa zasady ustalania warunków cenowych
III. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE
III. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE 1. GOSPODARSTWA DOMOWE I RODZINY W województwie łódzkim w maju 2002 r. w skład gospodarstw domowych wchodziło 2587,9 tys. osób. Stanowiły one 99,0%
Wyznaczanie współczynnika sprężystości sprężyn i ich układów
Ćwiczenie 63 Wyznaczanie współczynnika sprężystości sprężyn i ich układów 63.1. Zasada ćwiczenia W ćwiczeniu określa się współczynnik sprężystości pojedynczych sprężyn i ich układów, mierząc wydłużenie
Dr inż. Andrzej Tatarek. Siłownie cieplne
Dr inż. Andrzej Tatarek Siłownie cieplne 1 Wykład 3 Sposoby podwyższania sprawności elektrowni 2 Zwiększenie sprawności Metody zwiększenia sprawności elektrowni: 1. podnoszenie temperatury i ciśnienia
ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY
ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje
RAPORT z diagnozy Matematyka na starcie
RAPORT z diagnozy Matematyka na starcie przeprowadzonej w klasach pierwszych szkół ponadgimnazjalnych 1 Analiza statystyczna Wskaźnik Wartość wskaźnika Wyjaśnienie Liczba uczniów Liczba uczniów, którzy
WYMAGANIA EDUKACYJNE SPOSOBY SPRAWDZANIA POSTĘPÓW UCZNIÓW WARUNKI I TRYB UZYSKANIA WYŻSZEJ NIŻ PRZEWIDYWANA OCENY ŚRÓDROCZNEJ I ROCZNEJ
WYMAGANIA EDUKACYJNE SPOSOBY SPRAWDZANIA POSTĘPÓW UCZNIÓW WARUNKI I TRYB UZYSKANIA WYŻSZEJ NIŻ PRZEWIDYWANA OCENY ŚRÓDROCZNEJ I ROCZNEJ Anna Gutt- Kołodziej ZASADY OCENIANIA Z MATEMATYKI Podczas pracy
Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela mianowanego przez nauczycieli szkół i placówek
Data publikacji : 10.01.2011 Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela mianowanego przez nauczycieli szkół i placówek Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela
Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;
LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI
Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność
UCHWALA NR XXXIXI210/13 RADY MIASTA LUBARTÓW. z dnia 25 września 2013 r.
UCHWALA NR XXXIXI210/13 RADY MIASTA LUBARTÓW z dnia 25 września 2013 r. w sprawie zasad wynajmowania lokali wchodzących w skład mieszkaniowego zasobu Gminy Miasto Lubartów Na podstawie art. 18 ust. 2 pkt
Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej na lata 2011-2017
Załącznik Nr 2 do uchwały Nr V/33/11 Rady Gminy Wilczyn z dnia 21 lutego 2011 r. w sprawie uchwalenia Wieloletniej Prognozy Finansowej na lata 2011-2017 Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania
Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe
Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania
Zakres pomiaru (Ω) Rozdzielczość (Ω) Dokładność pomiaru
Miernik parametrów instalacji elektrycznych EUROTEST EASI MI 3100 Dane techniczne 1 Rezystancja izolacji Rezystancja izolacji (znamionowe napięcia stałe: 100 V i 250 V) Zakres pomiaru, zgodny z normą EN61557-2,
Ćwiczenie nr 2 Zbiory rozmyte logika rozmyta Rozmywanie, wnioskowanie, baza reguł, wyostrzanie
Ćwiczenie nr 2 Zbiory rozmyte logika rozmyta Rozmywanie, wnioskowanie, baza reguł, wyostrzanie 1. Wprowadzenie W wielu zagadnieniach dotyczących sterowania procesami technologicznymi niezbędne jest wyznaczenie
ROZWIĄZANIA PRZYKŁADOWYCH ZADAŃ. KORELACJA zmiennych jakościowych (niemierzalnych)
ROZWIĄZANIA PRZYKŁADOWYCH ZADAŃ KORELACJA zmiennych jakościowych (niemierzalnych) Zadanie 1 Zapytano 180 osób (w tym 120 mężczyzn) o to czy rozpoczynają dzień od wypicia kawy czy też może preferują herbatę.
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl Warszawa: Dostawa materiałów i wypełnień stomatologicznych dla Mazowieckiego
LKA 4101-07-04/2013 P/13/151 WYSTĄPIENIE POKONTROLNE
LKA 4101-07-04/2013 P/13/151 WYSTĄPIENIE POKONTROLNE I. Dane identyfikacyjne kontroli Numer i tytuł kontroli Jednostka przeprowadzająca kontrolę P/13/151 Zapewnienie prawa do jednakowego wynagradzania
REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO
Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA
ZAPYTANIE OFERTOWE W SPRAWIE ZAMÓWIENIA LINIA DO CIĘCIA POPRZECZNEGO. Krzęcin, 01.12.2011
ZAPYTANIE OFERTOWE W SPRAWIE ZAMÓWIENIA LINIA DO CIĘCIA POPRZECZNEGO Krzęcin, 01.12.2011 1. Nazwa i adres Zamawiającego. 2x3 S.A. NIP: 5941527831 REGON: 812732536 adres: ul. Słoneczna 3, 73-231 Krzęcin
SYSTEMY CZASU PRACY. 1. PODSTAWOWY [art. 129 KP]
1. PODSTAWOWY [ 129 KP] Podstawowy system czasu w typowych (standardowych) stosunkach : do 8 godzin Standardowo: do 4 miesięcy Wyjątki: do 6 m-cy w rolnictwie i hodowli oraz przy ochronie osób lub pilnowaniu
Regulamin w konkurencjach solowych
sezon 2016-2017 Regulamin w konkurencjach solowych SENIORZY Program krótki : dozwolona jest muzyka wokalna - czas trwania programu krótkiego 2:40 (+/- 10 sek.) Ogólne: Wycofanie dodatkowych 30 sek. przed
3 4 5 Zasady udzielania urlopów 6 7 8
Zarządzenie nr 143 z dnia 27 listopada 2012 Dyrektora Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w sprawie zasad wykorzystania urlopów wypoczynkowych przez nauczycieli akademickich Na podstawie 27 ust
4.3. Warunki życia Katarzyna Gorczyca
4.3. Warunki życia Katarzyna Gorczyca [w] Małe i średnie w policentrycznym rozwoju Polski, G.Korzeniak (red), Instytut Rozwoju Miast, Kraków 2014, str. 88-96 W publikacji zostały zaprezentowane wyniki
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć
REGULAMIN ZAWIERANIA I WYKONYWANIA TERMINOWYCH TRANSAKCJI WALUTOWYCH
Tekst jednolity -Załącznik do Zarządzenia Członka Zarządu nr 53/2002 z dnia 04.03.2002 B a n k Z a c h o d n i W B K S A REGULAMIN ZAWIERANIA I WYKONYWANIA TERMINOWYCH TRANSAKCJI WALUTOWYCH Poznań, 22
Wyklad 1. Analiza danych za pomocą pakietu SAS. Obiekty i zmienne. Rodzaje zmiennych
Bioinformatyka - rozwój oferty edukacyjnej Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu projekt realizowany w ramach Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki współfinansowanego ze środków Europejskiego Funduszu
PROCEDURA EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ W SZKOLE PODSTAWOWEJ IM. JANA PAWŁA II W GRZĘDZICACH
PROCEDURA EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ W SZKOLE PODSTAWOWEJ IM. JANA PAWŁA II W GRZĘDZICACH GRZĘDZICE 2009R. TREŚĆ PROCEDURY 1. WSTĘP 2. TERMIN I SPOSÓB ZAPOZNAWANIA RADY PEDAGOGICZNEJ Z PLANEM EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ
Wolontariat nie ma granic
Wolontariat nie ma granic Scenariusz lekcji wychowawczej Autorka: Małgorzata Wojnarowska Etap edukacyjny: szkoła podstawowa II etap edukacyjny (kl. IV VI) Czas: 45 min Cele lekcji: Uczeń: wyjaśnia, czym
Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą
Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą 1. 1. Opis Oferty 1.1. Oferta Usługi z ulgą (dalej Oferta ), dostępna będzie w okresie od 16.12.2015 r. do odwołania, jednak nie dłużej niż do dnia 31.03.2016 r.
UCHWAŁA... Rady Miejskiej w Słupsku z dnia...
Projekt Druk Nr 13/19 UCHWAŁA... Rady Miejskiej w Słupsku z dnia... w sprawie aneksu do porozumienia międzygminnego zawartego pomiędzy Gminą Miejską Słupsk a Gminą Kobylnica i Gminą Słupsk dotyczącego
Obowiązek wystawienia faktury zaliczkowej wynika z przepisów o VAT i z faktu udokumentowania tego podatku.
Różnice kursowe pomiędzy zapłatą zaliczki przez kontrahenta zagranicznego a fakturą dokumentującą tę Obowiązek wystawienia faktury zaliczkowej wynika z przepisów o VAT i z faktu udokumentowania tego podatku.
PRZETWORNIK NAPIĘCIE - CZĘSTOTLIWOŚĆ W UKŁADZIE ILORAZOWYM
PRZETWORNIK NAPIĘCIE - CZĘSTOTLIWOŚĆ W UKŁADZIE ILORAZOWYM dr inż. Eligiusz Pawłowski Politechnika Lubelska, Wydział Elektryczny, ul. Nadbystrzycka 38 A, 20-618 LUBLIN E-mail: elekp@elektron.pol.lublin.pl
Metrologia cieplna i przepływowa
Metrologia cieplna i przepływowa Systemy, Maszyny i Urządzenia Energetyczne, I rok mgr Pomiar małych ciśnień Instrukcja do ćwiczenia Katedra Systemów Energetycznych i Urządzeń Ochrony Środowiska AGH Kraków
Projekt współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego ZAPYTANIE OFERTOWE
Legnica, dnia 22.05.2015r. ZAPYTANIE OFERTOWE na przeprowadzenie audytu zewnętrznego projektu wraz z opracowaniem raportu końcowego audytu w ramach projektu, współfinansowanego ze środków Unii Europejskiej
II. WNIOSKI I UZASADNIENIA: 1. Proponujemy wprowadzić w Rekomendacji nr 6 także rozwiązania dotyczące sytuacji, w których:
Warszawa, dnia 25 stycznia 2013 r. Szanowny Pan Wojciech Kwaśniak Zastępca Przewodniczącego Komisji Nadzoru Finansowego Pl. Powstańców Warszawy 1 00-950 Warszawa Wasz znak: DRB/DRB_I/078/247/11/12/MM W
Ćwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale"
Ćwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale" Opracowane w ramach projektu: "Wirtualne Laboratoria Fizyczne nowoczesną metodą nauczania realizowanego przez Warszawską Wyższą Szkołę Informatyki. Zakres ćwiczenia:
2) Drugim Roku Programu rozumie się przez to okres od 1 stycznia 2017 roku do 31 grudnia 2017 roku.
REGULAMIN PROGRAMU OPCJI MENEDŻERSKICH W SPÓŁCE POD FIRMĄ 4FUN MEDIA SPÓŁKA AKCYJNA Z SIEDZIBĄ W WARSZAWIE W LATACH 2016-2018 1. Ilekroć w niniejszym Regulaminie mowa o: 1) Akcjach rozumie się przez to
Organizator badania biegłości ma wdrożony system zarządzania wg normy PN-EN ISO/IEC 17025:2005.
1. Nazwa i adres organizatora badania biegłości Pracownia Aerozoli ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8 91-348 Łódź 1/6 Organizator badania biegłości ma wdrożony system zarządzania wg normy PN-EN ISO/IEC
Załącznik Nr 2 do Uchwały Nr 161/2012 Rady Miejskiej w Jastrowiu z dnia 20 grudnia 2012
Załącznik Nr 2 do Uchwały Nr 161/2012 Rady Miejskiej w Jastrowiu z dnia 20 grudnia 2012 Objaśnienia przyjętych wartości do Wieloletniej Prognozy Finansowej Gminy i Miasta Jastrowie na lata 2013-2028 1.
Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli
Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji
OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26
WYMAGANIA EDUKACYJNE Z PRZEDMIOTÓW ZAWODOWYCH ODBYWAJĄCYCH SIĘ W SZKOLNYM LABORATORIUM CHEMICZNYM
WYMAGANIA EDUKACYJNE Z PRZEDMIOTÓW ZAWODOWYCH ODBYWAJĄCYCH SIĘ W SZKOLNYM LABORATORIUM CHEMICZNYM PSO jest uzupełnieniem Wewnątrzszkolnego Systemu Oceniania obowiązującego w GCE. Precyzuje zagadnienia
Podstawowe pojęcia: Populacja. Populacja skończona zawiera skończoną liczbę jednostek statystycznych
Podstawowe pojęcia: Badanie statystyczne - zespół czynności zmierzających do uzyskania za pomocą metod statystycznych informacji charakteryzujących interesującą nas zbiorowość (populację generalną) Populacja
Informacja dotycząca adekwatności kapitałowej HSBC Bank Polska S.A. na 31 grudnia 2010 r.
Informacja dotycząca adekwatności kapitałowej HSBC Bank Polska S.A. na 31 grudnia 2010 r. Spis treści: 1. Wstęp... 3 2. Fundusze własne... 4 2.1 Informacje podstawowe... 4 2.2 Struktura funduszy własnych....5
art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),
Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny
Sprawozdanie z Walnego Zgromadzenia Akcjonariuszy spółki z portfela Allianz Polska OFE
Warszawa, 6 maja 2016 roku Sprawozdanie z Walnego Zgromadzenia Akcjonariuszy spółki z portfela Allianz Polska OFE SPÓŁKA: Kruk S.A. DATA W: 9 maja 2016 roku (godz. 14.00) MIEJSCE W: Hotel Polonia Palace,
Regulamin przyznawania stypendiów doktorskich pracownikom Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Regulamin przyznawania stypendiów doktorskich pracownikom Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego 1 Niniejszy regulamin został wprowadzony w oparciu o 2 ust. 2 rozporządzenia Ministra Nauki i Szkolnictwa
Załącznik nr 2 Testy logiczne służące sprawdzeniu jakości danych uczestników projektów współfinansowanych z EFS
Załącznik nr 2 Testy logiczne służące sprawdzeniu jakości danych projektów współfinansowanych z EFS W załączniku zawarto podstawowe testy logiczne pozwalające zweryfikować jakość i spójność danych monitorowanych
LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO (ICD-10 G 35)
Załączniki do obwieszczenia Ministra Zdrowia (poz. 77) Załącznik nr 1 Załącznik B.29. LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO (ICD-10 G 35) 1.Kryteria kwalifikacji ŚWIADCZENIOBIORCY 1.1 Leczenia interferonem
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: bip.erzeszow.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: bip.erzeszow.pl Rzeszów: Dostawa prasy i czasopism do Urzędu Miasta Rzeszowa Numer ogłoszenia: 318073-2011;
Zmiany jakości życia chorych z nadciśnieniem tętniczym po zastąpieniu krótkodziałającej nifedypiny przez amlodypinę*
Marek Klocek, Jacek Dragan, Kalina Kawecka-Jaszcz PRACA ORYGINALNA I Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Zmiany jakości życia chorych z nadciśnieniem tętniczym
Bojszowy, dnia 22.02.2010r. Znak sprawy: GZOZ/P1/2010 WYJAŚNIENIE TREŚCI SIWZ
Bojszowy, dnia 22.02.2010r. Znak sprawy: GZOZ/P1/2010 WYJAŚNIENIE TREŚCI SIWZ Dotyczy: przetargu nieograniczonego na Zakup wraz z dostawą i instalacją aparatu USG dla potrzeb Gminnego Zakładu Opieki Zdrowotnej
Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej(WPF) Gminy Dmosin na lata 2016 2027 ujętej w załączniku Nr 1
Załącznik Nr 2 do Uchwały Nr XV/83/15 Rady Gminy Dmosin z dnia 30 grudnia 2015 r. Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej(WPF) Gminy Dmosin na lata 2016 2027 ujętej w załączniku Nr 1 I. Objaśnienia
Uchwała Nr.. /.../.. Rady Miasta Nowego Sącza z dnia.. listopada 2011 roku
Projekt Uchwała Nr / / Rady Miasta Nowego Sącza z dnia listopada 2011 roku w sprawie określenia wysokości stawek podatku od środków transportowych Na podstawie art 18 ust 2 pkt 8 i art 40 ust 1 ustawy
Dodano: 15.05.2013 KALKULATOR BRUTTO-NETTO
Dodano: 15.05.2013 KALKULATOR BRUTTO-NETTO Niemiecki system podatkowy jest dość złożony, dlatego przy wyliczaniu wynagrodzenia brutto/netto, warto posłużyć się powszechnie dostępnymi kalkulatorami, np:
Zapytanie ofertowe nr 3
I. ZAMAWIAJĄCY STUDIUM JĘZYKÓW OBCYCH M. WAWRZONEK I SPÓŁKA s.c. ul. Kopernika 2 90-509 Łódź NIP: 727-104-57-16, REGON: 470944478 Zapytanie ofertowe nr 3 II. OPIS PRZEDMIOTU ZAMÓWIENIA Przedmiotem zamówienia
PROJEKTY UCHWAŁ NA NADZWYCZAJNE WALNE ZGROMADZENIE HETAN TECHNOLOGIES SPÓŁKA AKCYJNA W DNIU 25 MAJA 2016 ROKU
PROJEKTY UCHWAŁ NA NADZWYCZAJNE WALNE ZGROMADZENIE HETAN TECHNOLOGIES SPÓŁKA AKCYJNA W DNIU 25 MAJA 2016 ROKU w sprawie wyboru Przewodniczącego Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia Działając na podstawie
Efektywność nauczania w Gimnazjum w Lutyni
Efektywność nauczania w Gimnazjum w Lutyni Efektywność nauczania w danej szkole często utożsamiana jest z jej wynikami egzaminacyjnymi. Gdyby wszystkie szkoły w Polsce pracowały z uczniami o tym samym
Skrócone sprawozdanie finansowe za okres od 01.04.2015 r. do 30.06.2015 r. wraz z danymi porównywalnymi... 3
RAPORT ZA II KWARTAŁ 2015 ROKU READ-GENE Spółka Akcyjna z siedzibą w Szczecinie za okres od 01.04.2015 r. do 30.06.2015 r. wraz z danymi porównywalnymi Szczecin, 14 sierpnia 2015 r. SPIS TREŚCI: Skrócone
UCHWAŁA NR XVII/132/2016 RADY MIASTA OLEŚNICY. z dnia 29 stycznia 2016 r.
UCHWAŁA NR XVII/132/2016 RADY MIASTA OLEŚNICY z dnia 29 stycznia 2016 r. w sprawie wysokości i zasad ustalania i rozliczania dotacji celowej dla podmiotów prowadzących żłobki lub kluby dziecięce na terenie
biuro@cloudtechnologies.pl www.cloudtechnologies.pl Projekty uchwał dla Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia
Warszawa, 11 kwietnia 2016 roku Projekty uchwał dla Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia w sprawie przyjęcia porządku obrad Zwyczajne Walne Zgromadzenie przyjmuje następujący porządek obrad: 1. Otwarcie Zgromadzenia,
3. BADA IE WYDAJ OŚCI SPRĘŻARKI TŁOKOWEJ
1.Wprowadzenie 3. BADA IE WYDAJ OŚCI SPRĘŻARKI TŁOKOWEJ Sprężarka jest podstawowym przykładem otwartego układu termodynamicznego. Jej zadaniem jest między innymi podwyższenie ciśnienia gazu w celu: uzyskanie
Edycja geometrii w Solid Edge ST
Edycja geometrii w Solid Edge ST Artykuł pt.: " Czym jest Technologia Synchroniczna a czym nie jest?" zwracał kilkukrotnie uwagę na fakt, że nie należy mylić pojęć modelowania bezpośredniego i edycji bezpośredniej.
Załącznik do zarządzenia Rektora Krakowskiej Akademii im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego Nr 8/2013 z 4 marca 2013 r.
Załącznik do zarządzenia Rektora Krakowskiej Akademii im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego Nr 8/2013 z 4 marca 2013 r. Zasady i tryb przyznawania oraz wypłacania stypendiów za wyniki w nauce ze Studenckiego
Regulamin Pracy Komisji Rekrutacyjnej w Publicznym Przedszkolu Nr 5 w Kozienicach
Regulamin Pracy Komisji Rekrutacyjnej w Publicznym Przedszkolu Nr 5 w Kozienicach Podstawa prawna: Ustawa z dnia 7 września 1991 o systemie oświaty (tekst jednolity Dz. U. z 2015 r., poz. 2156 ze zm.),
Parafina ciekła - Avena
Oznakowanie opakowania bezpośredniego (butelka PE, 500 g) Opakowanie przeznaczone do stosowania w lecznictwie zamkniętym Parafina ciekła - Avena Paraffinum liquidum Płyn doustny i na skórę, 1g/ 1g Zawartość
UCHWAŁA NR podjęta przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie spółki pod firmą Star Fitness Spółka Akcyjna w Poznaniu w dniu 11 marca 2013 roku
w sprawie wyboru Przewodniczącego Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia Działając na podstawie art. 409 Kodeksu spółek handlowych Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie uchwala, co następuje: Nadzwyczajne Walne
Walne Zgromadzenie Spółki, w oparciu o regulacje art. 431 1 w zw. z 2 pkt 1 KSH postanawia:
Załącznik nr Raportu bieżącego nr 78/2014 z 10.10.2014 r. UCHWAŁA NR /X/2014 Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia WIKANA Spółka Akcyjna z siedzibą w Lublinie (dalej: Spółka ) z dnia 31 października 2014
- Projekt. Uchwała Nr. NADZWYCZAJNEGO WALNEGO ZGROMADZENIA LUBELSKIEGO WĘGLA BOGDANKA SPÓŁKA AKCYJNA. z dnia 16.11.2015 r.
- Projekt w sprawie: wyboru Przewodniczącego Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia Działając na podstawie art. 409 Kodeksu spółek handlowych oraz 8 Regulaminu Walnego Zgromadzenia, Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie
REGULAMIN PRACY ZARZĄDU GDAŃSKIEJ ORGANIZACJI TURYSTYCZNEJ (GOT)
REGULAMIN PRACY ZARZĄDU GDAŃSKIEJ ORGANIZACJI TURYSTYCZNEJ (GOT) I. Postanowienia ogólne 1 1. Niniejszy Regulamin określa zasady oraz tryb działania Zarządu Gdańskiej Organizacji Turystycznej. 2. Podstawę
PRÓG RENTOWNOŚCI i PRÓG
PRÓG RENTOWNOŚCI i PRÓG WYPŁACALNOŚCI (MB) Próg rentowności (BP) i margines bezpieczeństwa Przychody Przychody Koszty Koszty całkowite Koszty stałe Koszty zmienne BP Q MB Produkcja gdzie: BP próg rentowności
Model kompleksowej opieki nad pacjentem po zawale serca Choroby układu krążenia są główną przyczyną chorobowości i odpowiadają za 45,8% zgonów
Model kompleksowej opieki nad pacjentem po zawale serca Choroby układu krążenia są główną przyczyną chorobowości i odpowiadają za 45,8% zgonów rocznie w Polsce. Zmiany demograficzne starzejące się społeczeństwo)
Podejmowanie decyzji. Piotr Wachowiak
Podejmowanie decyzji Co to jest sytuacja decyzyjna? Jest to sytuacja, kiedy następuje odchylenie stanu istniejącego od stanu pożądanego. Rozwiązanie problemu decyzyjnego polega na odpowiedzeniu na pytanie:
Zmiany dotyczące zasiłku macierzyńskiego od 19 grudnia 2006 r.
Zmiany dotyczące zasiłku macierzyńskiego od 19 grudnia 2006 r. W dniu 19 grudnia 2006 r. wchodzą w życie przepisy ustawy z dnia 16 listopada 2006 r. o zmianie ustawy Kodeks pracy oraz ustawy o świadczeniach
U M OWA DOTACJ I <nr umowy>
U M OWA DOTACJ I na dofinansowanie zadania pn.: zwanego dalej * zadaniem * zawarta w Olsztynie w dniu pomiędzy Wojewódzkim Funduszem Ochrony Środowiska i Gospodarki Wodnej
1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący;
Wydział Prawa, Prawa Kanonicznego i Administracji KUL Wydziałowa Komisja ds. Jakości Kształcenia Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin, tel. +48 81 445 37 31; fax. +48 81 445 37 26, e-mail: wydzial.prawa@kul.pl
Streszczenie. Mgr Katarzyna Wesołowska. Badanie codziennej aktywności ruchowej i jej wpływu na podstawowe parametry oceny stanu zdrowia
Mgr Katarzyna Wesołowska Badanie codziennej aktywności ruchowej i jej wpływu na podstawowe parametry oceny stanu zdrowia Streszczenie Wstęp i cel pracy Rola aktywności fizycznej w profilaktyce chorób niezakaźnych
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY Notatka informacyjna Warszawa 5.10.2015 r.
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY Notatka informacyjna Warszawa 5.10.2015 r. Informacja o rozmiarach i kierunkach czasowej emigracji z Polski w latach 2004 2014 Wprowadzenie Prezentowane dane dotyczą szacunkowej
Warszawa, dnia 28.08.2012 r. SZ/ZP-18/2012
Warszawa, dnia 28.08.2012 r. SZ/ZP-18/2012 Wykonawcy: dot.: postępowania o udzielenie zamówienia publicznego na rezerwację, zakup i dostawę biletów lotniczych na przeloty zagraniczne, krajowe i biletów
ZAPYTANIE OFERTOWE z dnia 03.12.2015r
ZAPYTANIE OFERTOWE z dnia 03.12.2015r 1. ZAMAWIAJĄCY HYDROPRESS Wojciech Górzny ul. Rawska 19B, 82-300 Elbląg 2. PRZEDMIOT ZAMÓWIENIA Przedmiotem Zamówienia jest przeprowadzenie usługi indywidualnego audytu
UNIWERSYTET MIKOŁAJA KOPERNIKA W TORUNIU. Rektora Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. z dnia 27 września 2013 r.
UNIWERSYTET MIKOŁAJA KOPERNIKA W TORUNIU ZARZĄDZENIE Nr 138 Rektora Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu z dnia 27 września 2013 r. w sprawie odpłatności za zakwaterowanie w domach studenckich Uniwersytetu