Astma i otyłość. Asthma and obesity

Transkrypt

1 ARTYKUŁY POGLĄDOWE 19 Astma i otyłość Asthma and obesity BEATA KUBSIK, MAREK L. KOWALSKI Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii, Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie W ostatnich dekadach obserwuje się wzrost częstości zachorowań zarówno na astmę, jak i na otyłość. Równoległość tych zjawisk pozwoliła na wysunięcie hipotezy o istnieniu związku między tymi dwiema chorobami. Chociaż mechanizm tej zależności nie jest dokładnie znany, większość badań wskazuje, że otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia astmy. Osoby otyłe chorujące na astmę mogą reprezentować szczególny fenotyp astmy, charakteryzujący się: cięższym przebiegiem astmy, opornością na glikokortykosteroidy i gorszą kontrolą astmy. U osób tych stwierdza się także zmniejszenie objętości płuc, ogólnoustrojowe cechy zapalenia z podwyższonymi poziomami adipokin i cytokin, często przy braku eozynofilowego zapalenia w drogach oddechowych. Stwierdzono, że u osób z otyłością obniżenie masy ciała zmniejsza nasilenie objawów astmy, dlatego u tych chorych leczenie powinno obejmować kontrolę masy ciała. Słowa kluczowe: astma, otyłość, IMC Summary Obesity and asthma prevalence have been increasing in parallel over the last decades. This has led to a hypothesis that these two disorders might be related. Although the exact mechanisms responsible for this relationship remain unknown, numerous published studies suggest that obesity increases the risk of the incident of asthma. Obese asthmatics may represent a distinct phenotype of asthma, characterized by: the increased asthma severity, glucocorticoid resistance and poor asthma control with the reduction in lung volumes. Systemic inflammation with the elevated levels of adipokines and cytokines and the lack of eosinophilic inflammation in airways are also typical for this phenotype. Studies have suggested that weight loss reduces symptoms, thus the treatment of obese asthmatics should include a weight control program. Key words: asthma, obesity, BMI Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): Przyjęto do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Beata Kubsik Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Pomorska 251, Łódź beata.kubsik@interia.pl Astma oskrzelowa to choroba o wieloczynnikowej etiologii. Częstość jej występowania istotnie zwiększyła się w ostatnich dekadach. Przyczyn wzrostu częstości astmy upatruje się m.in. wśród czynników środowiskowych, w tym w zmianach sposobu żywienia i wzroście liczby osób z nadwagą i otyłych. Pytanie o wzajemne powiązania między tymi dwiema chorobami wynika m.in. z obserwowanej równoległości wzrostu zachorowań na astmę i otyłość. Epidemiologia otyłości i astmy Obecnie na świecie jest wśród dorosłych ponad miliard osób z nadwagą i około 300 milionów z otyłością. W USA w 2002 roku 65% dorosłych miało podwyższony Indeks Masy Ciała (IMC>25 kg/m 2 ; BMI body mass index) w porównaniu z 46% dorosłych w 1980 roku. Otyłość jest także dużym problemem wśród dzieci, np. w USA 31% dzieci w wieku 6-19 lat ma nadwagę. Od 1980 roku liczba dzieci z nadwagą wzrosła dwukrotnie, a w grupie nastolatków trzykrotnie [1]. Przypuszcza się, że w 2015 roku około 700 mln ludzi będzie otyłych. W Polsce, według badań przeprowadzonych w 2000 roku przez Instytut Żywności i Żywienia, ponad 50% dorosłych (19-59 lat) i około 12% dzieci cierpi na nadwagę i otyłość. Częstość występowania nadwagi i otyłości również w Polsce ma tendencję wzrostową. W roku 2000 wśród mężczyzn w wieku lat otyłość stwierdzono dwukrotnie częściej niż w 1991 roku (25,3% wobec 12,4%). W badaniu WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności), prowadzonym w latach w 6 województwach, otyłość stwierdzono u 21,2% mężczyzn i 22,4% kobiet w wieku lat, a nadwagę u 40,4% mężczyzn i 27,9% kobiet [2]. Obecnie na astmę choruje na świecie 300 mln osób. W ciągu ostatnich 20 lat chorobowość wzrosła 2,5-krotnie wynosi dziś od 1 do ponad 18%. Najwyższa jest w USA, Wielkiej Brytanii i Nowej Zelandii [3]. W Polsce, według badania ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce), chorobowość w grupach wiekowych wynosi: 6-7 lat 9%, lat 10%, lat 7% [4]. Przewiduje się dalszy wzrost zachorowań w 2025 roku liczba chorych na świecie może osiągnąć 400 milionów.

2 20 Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): Istotnym problemem w badaniach otyłości jest jej definicja i sposób oceny. U osób dorosłych o przeciętnych warunkach umięśnienia zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, oceniamy posługując się indeksem masy ciała (IMC): IMC = masa ciała (kg) wzrost (m) 2 Wartość prawidłowa IMC to zakres 19-24,9 kg/m 2, nadwagę oznacza IMC=25-29,9 kg/m 2, otyłość IMC 30 kg/m 2, otyłość olbrzymią IMC 40 kg/m 2. Występuje też pojęcie otyłości centralnej i gynoidalnej, ocenianej na podstawie wskaźnika talia-biodra (WHR waist-hip ratio). Wartość prawidłowa dla mężczyzny to 0,9, a dla kobiety 0,7. Zwiększenie tego wskaźnika świadczy o otyłości typu centralnego, obniżenie o otyłości typu gynoidalnego. Otyłość centralna jest istotnym czynnikiem ryzyka wielu chorób o podłożu metabolicznym, również w badaniach związku astmy i otyłości niektórzy badacze posługują się tym wskaźnikiem, twierdząc, że wykazuje on większą korelację z wystąpieniem astmy i jej ciężkością w porównaniu do IMC [5]. Otyłość jako czynnik ryzyka astmy Liczne badania przekrojowe wskazują, że astma częściej występuje u osób z wyższym wskaźnikiem IMC. Sin i wsp. [6], korzystając z danych dotyczących ponad 16 tysięcy uczestników NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey), stwierdzili, że im wyższy IMC, tym większe ryzyko astmy rozpoznanej na podstawie informacji od pacjenta (Iloraz Szans 1,50, Przedział Ufności 95%) i wyższe zużycie leków rozszerzających oskrzela (OR=1,94, CI=95%), ale mniejsze ryzyko obturacji dróg oddechowych mierzonej spirometrycznie. Otyłość może powodować objawy ze strony układu oddechowego, np. duszność, ale nie zawsze ich przyczyną jest astma. Rőnmark i wsp. [7], w badaniu populacji osób żyjących na północy Szwecji, stwierdzili, że otyłość (IMC>30 kg/m 2 ) i nadwaga (25-29,9 kg/m 2 ) zwiększają ryzyko astmy (rozpoznanej na podstawie próby prowokacyjnej, dodatniej próby rozkurczowej lub zmienności PEF); niezależnie od wieku, płci czy wywiadu alergicznego. Podwyższony IMC, obok kataru siennego, astmy w wywiadzie rodzinnym oraz palenia tytoniu w przeszłości, jest istotnym czynnikiem ryzyka astmy. Badania przekrojowe mają jednak pewne ograniczenia. Obejmują duże grupy chorych, ale informacje dotyczące wzrostu i wagi, a także rozpoznania astmy, są często podawane przez samych pacjentów. Nie został też wyeliminowany wpływ innych chorób oraz fakt, że otyłość może być skutkiem, a nie przyczyną, na przykład ograniczonej przez astmę aktywności ruchowej lub działania ubocznego ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów. Badania prospektywne, definiujące astmę bardziej rygorystycznie, w większości również potwierdzają, że im większy wzrost IMC, tym większe ryzyko wystąpienia astmy. W niektórych z badań ta zależność dotyczy w większym stopniu kobiet niż mężczyzn. W badaniu epidemiologicznym z 20-letnim okresem obserwacji, prowadzonym wśród białoskórych Amerykanów [8], stwierdzono, że podgrupa osób chorych na astmę (weryfikowaną przez lekarzy) charakteryzowała się większym IMC (>28 kg/m 2 ) niż podgrupa osób zdrowych. Ponadto IMC>28 kg/m 2 istotnie zwiększał ryzyko wystąpienia astmy u kobiet (OR=3,95 95% CI), ale nie u mężczyzn. W 8-letnim badaniu [9], obejmującym populację duńską w wieku lat, częstość noworozpoznanej astmy (na podstawie wypełnianego kwestionariusza) wynosiła 4,3% z liniową zależnością wzrostową między IMC a astmą, jednakową u mężczyzn i kobiet (OR=1,05 per unit; p<0,001). Gdy wartość IMC była równa IMC=31 kg/m 2, ryzyko astmy było większe u kobiet niż u mężczyzn. Gdy wartość IMC była większa IMC>31 kg/m 2, ryzyko astmy było większe u mężczyzn i wzrastało wykładniczo, natomiast u kobiet dalej liniowo. Meta-analiza siedmiu prospektywnych badań oceniających związek między IMC a zachorowalnością na astmę wykazała, że istnieje liniowo wzrastającą zależność pomiędzy tymi dwiema chorobami [10]. W porównaniu z prawidłową masą ciała nadwaga zwiększa ryzyko astmy o 38% (OR=1,38, 95% CI), a otyłość o 92% (OR=1,92, 95% CI), podobnie w przypadku mężczyzn i kobiet. Badania dotyczące populacji dziecięcej częściowo potwierdzają wpływ otyłości na rozwój astmy. W badaniu fińskim [11], obejmującym 4719 uczestników, stwierdzono, że otyłość w wieku 14 lat zwiększa ryzyko wystąpienia astmy w dorosłym życiu, w wieku 31 lat. U osób otyłych, zarówno w wieku 14, jak i 31 lat, ryzyko zachorowania na astmę było dwukrotnie wyższe niż u osób szczupłych w obu grupach wiekowych. W badaniu 2858 dzieci w wieku lat, przeprowadzonym w Rio de Janeiro [12], stwierdzono, że częstotliwość wystąpienia astmy (rozpoznanej zgodnie z International Study of Asthma and Allergies In Childhood) wzrastała wraz ze wzrostem IMC (OR=1,51), ale jedynie u dziewcząt. W badaniu Chu YT i wsp. [13], obejmującym około 15 tysięcy uczniów, stwierdzono, że częstotliwość astmy (rozpoznanej na podstawie ISAAC), wzrastała wraz ze wzrostem IMC u obu płci. Wysokie IMC wiązało się z niskim FEV1/FVC. Otyłość, obok takich czynników jak atopia, płeć męska, wysoki poziom wykształcenia rodziców, czynne i bierne palenie papierosów, zwiększała ryzyko wystąpienia astmy. U chłopców z niedowagą stwierdzono niski PEF i FEF 25-75%. Zarówno niski FEV1/FVC u otyłych, jak i niski PEF i FEF 25-75% u osób z niedowagą sprzyjał wystąpieniu objawów astmy. Z kolei w polskim badaniu dzieci z astmą (rozpoznaną na podstawie wywiadu i analizy dokumentacji lekarskiej), prowadzonym w Klinice Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej UM w Poznaniu [14], stwierdzono, że średnia wartość IMC u dzieci chorych na astmę nie różni się w porównaniu ze średnią wartością IMC w grupie dzieci zdrowych. Nie stwierdzono też istotnej zależności pomiędzy wartością IMC a stopniem ciężkości astmy, chociaż zanotowano wyższe wartości IMC wśród chłopców z ciężką astmą przewlekłą. Valean C i wsp. [15] porównali dwie 200-osobowe grupy dzieci zdrowych i z astmą pod względem wartości IMC. Nie zaobserwowano różnic w udziale procentowym dzieci

3 Kubsik B i wsp. Astma i otyłość z nadwagą i otyłych w obu grupach, ale wśród chorujących na astmę 7-10-latków procent dzieci z nadwagą był wyższy (23,3% wobec 1% w grupie kontrolnej). Wpływ otyłości na czynność płuc Otyłość powoduje zmniejszenie się podatności i objętości płuc, średnicy obwodowych dróg oddechowych, wpływa także na stosunek wentylacji do perfuzji. Spadek podatności płuc jest spowodowany głównie uniesieniem przepony i usztywnieniem klatki piersiowej przez rozrosłą tkankę tłuszczową oraz wzrostem objętości krwi w krążeniu małym [16]. Wzrost IMC ma wpływ na wartości spirometryczne. W badaniu Jones a i wsp. [17], prowadzonym z udziałem osób bez rozpoznania choroby płuc, stwierdzono, że wzrost IMC powoduje w największym stopniu spadek zapasowej objętości wydechowej ERV (expiratory reserve volume) i jest to liniowa ujemna korelacja. Wartość ERV u osób z IMC>40kg/m 2 stanowiła jedynie 25% wartości należnej. Pozostałe statyczne objętości i pojemności płuc również ulegały obniżeniu, ale w mniejszym stopniu niż ERV. Wartości FEV1 i FVC mogą być obniżone, ale jest to przeważnie spadek symetryczny, niepowodujący obniżenia wskaźnika FEV1/FVC. Stąd wniosek, że bardziej charakterystyczne dla otyłości są zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego (nie zaś obturacyjnego) a dotyczą one najczęściej osób z bardzo dużą otyłością centralną. Z kolei czteroletnia obserwacja grupy dorosłych z astmą wykazała, że wzrost IMC związany był ze spadkiem wskaźnika FEV1 tylko u chorych bez istotnych zaburzeń wentylacji w pierwszym badaniu [18]. Zmiany w objętościach płuc powodują zmniejszenie się średnicy obwodowych dróg oddechowych, co prowadzi do zmian w budowie i funkcji mięśni gładkich oskrzeli. Zmiany mogą przyczynić się do wzrostu zarówno obturacji, jak i nadreaktywności oskrzeli [19]. Wyniki badań zależności pomiędzy IMC i nadreaktywnością oskrzeli nie są jednak jednoznaczne. Chinn i wsp. przeprowadzili analizę danych zebranych u ponad 11 tysięcy uczestników European Community Respiratory Health Survey [20]. Stwierdzili, że wzrost IMC wiązał się ze wzrostem nadreaktywności oskrzeli na metacholinę u mężczyzn, ale nie u kobiet. Litonjua i wsp. [21], w badaniu obejmującym 305 mężczyzn, wykazali, że wysoki wyjściowy IMC (>29,4 kg/m 2 ) oraz jego wzrost w czasie 4-letniej obserwacji był związany z rozwojem nadreaktywności oskrzeli na metacholinę. Natomiast Schachter i wsp. [22], w badaniu prowadzonym u 1971 dorosłych, stwierdzili związek pomiędzy wysokim IMC a rozpoznaniem astmy, występowaniem duszności i świszczącego oddechu, ale nie zaobserwowali związku z obturacją oskrzeli czy ich nadreaktywnością na wziewną histaminę. Podobne wyniki uzyskano w badaniu 5984 dzieci [23], w którym stwierdzono związek otyłości z objawami astmy i używaniem inhalatorów, ale brak zależności z nadreaktywnością oskrzeli. Otyłość może się zatem wiązać z występowaniem typowych objawów obturacyjnych ze strony układu oddechowego, ale badania czynności płuc i nadreaktywności oskrzeli nie zawsze potwierdzają istnienie astmy. Potencjalne patomechanizmy wiążące otyłość i astmę 21 Obecnie uważa się, że otyłość to stan sprzyjający rozwojowi procesów zapalnych. Tkanka tłuszczowa jest źródłem licznych substancji biologicznie czynnych, takich jak: białko C reaktywne, cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-10), PAI-1, TGF-β, leptyny, adiponektyny, eotaksyny. Związki te wydają się znaczącym czynnikiem łączącym immunologiczną funkcję adipocytów z funkcją limfcytow T i makrofagów. Obecność czynników prozapalnych u osób otyłych ma szereg metabolicznych i sercowo-naczyniowych następstw, ale do końca nie wiadomo, czy ma wpływ na zapalenie w drogach oddechowych i czy prowadzi do astmy. W wielu aktualnych badaniach dotyczących związku astmy z otyłością naukowcy koncentrują się na zbadaniu roli leptyny, która pełni podstawową rolę w zapaleniu towarzyszącemu otyłości. Jest ona produktem genu Ob, ma homologiczną strukturę z łańcuchem długim cytokin, takich jak IL-6, a jej stężenie w surowicy koreluje z masą tkanki tłuszczowej [24]. Oddziałuje z podwzgórzowymi ośrodkami sytości w regulacji pobierania pokarmu poprzez hamowanie neuropeptydu Y, który jest stymulatorem apetytu. Leptyna nasila wydzielanie przez makrofagi cytokin: IL-6, IL-12, TNF-α, a przez pobudzenie limfocytów T zwiększa syntezę i wydzielanie IFN-γ. Odgrywa też rolę w produkcji leukotrienów B4 i cysteinylowych. Na udział leptyny jako czynnika zapalnego w astmie wskazują badania na zwierzętach [25]. Stwierdzono wzrost stężenia leptyny w surowicy krwi w przebiegu reakcji alergicznej w drogach oddechowych myszy oraz zależną od leptyny zwiększoną produkcję IgE i nasiloną reakcję skurczową oskrzeli w odpowiedzi na wziewne podanie metacholiny po odoskrzelowej inhalacji owoalbuminą. Adiponektyna to kolejna adipokina, jej stężenie maleje u osób otyłych. Ma właściwości przeciwzapalne, m.in. zmniejsza indukowaną lipopolisacharydem produkcję IL-6, TNF-α przez makrofagi oraz indukowaną TNF-α ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, zwiększa produkcję mediatorów przeciwzapalnych: IL-10, IL-1RA przez monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne [26]. Shore i wsp. wykazali, że podanie egzogennej adiponektyny hamuje indukowany inhalacją owoalbuminy napływ eozynofilów do dróg oddechowych i produkcję IL-5, IL-13 oraz zapobiega, wywołanemu inhalacją owoalbuminy, wzrostowi nadreaktywności oskrzeli w odpowiedzi na dożylnie podaną metacholinę [27]. Wysunięto hipotezę, że związek otyłości z astmą, atopią i chorobami autoimmunizacyjnymi to rezultat zmniejszonej tolerancji immunologicznej wywołanej przez zmienione w otyłości poziomy adipokin i cytokin (zwiększony poziom leptyny, IL6 i TNFα, a obniżony poziom IL10). IL6 i leptyna zmniejszają proliferację i aktywność limfocytów regulatorowych Tregs, co skutkuje obniżeniem się tolerancji immunologicznej w stosunku do antygenów i zmianą równowagi w układzie immunologicznym w kierunku produkcji cytokin typu Th2. Co więcej, u kobiet ciężarnych zmiany w układzie immunologicznym spowodowane otyłością mogą być transmitowane do płodu, zwiększając u niego ryzyko chorób atopowych [28].

4 22 Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): W związku astmy z otyłością mogą odgrywać rolę żeńskie hormony płciowe. Szczególnie istotne są estrogeny, których dodatkowym źródłem powstawania na drodze estryfikacji z androgenów u osób otyłych jest tkanka tłuszczowa. Estrogeny podobnie do progesteronu zwiększają produkcję IL-4 i IL-13. Hormony wpływają też na funkcje eozynofilów. W badaniach doświadczalnych stwierdzono, że podanie egzogennego progesteronu nasila nadreaktywność oskrzeli i eozynofilię oskrzelową oraz wzrost stężenia IL-5 w BAL i surowicy krwi [29]. Potwierdzeniem wyżej wymienionych obserwacji są badania wskazujące na częstsze występowanie astmy u kobiet otyłych [30]. Jeśli dziewczęta w wieku między 6. a 11. rokiem życia są otyłe, to 7 razy częściej niż u dziewcząt z wagą prawidłową rozwija się u nich astma w wieku lat. Ryzyko jest dodatkowo wyższe u dziewcząt, które zaczęły dojrzewać przed 11. rokiem życia [31]. Zaobserwowano też większą częstość hospitalizacji z powodu astmy u dziewcząt w okresie dojrzewania i w wieku lat (w porównaniu z chłopcami) [32]. Astma i otyłość mogą mieć wspólne podłoże genetyczne [33]. Wskazuje na to znalezienie w kilku genach polimorfizmów, które mogą mieć związek jednocześnie z obiema chorobami (tab. I). Prowadzono też badania zmierzające do ustalenia, czy duża ilość tkanki tłuszczowej w organizmie wpływa na zapalenie toczące się w drogach oddechowych. Stwierdzono dodatni związek pomiędzy IMC a stężeniem tlenku azotu w powietrzu wydechowym (FeNO) u osób zdrowych, ale nie potwierdzono tej relacji u chorych na astmę [34,35]. Todd i wsp. [36] badali u 727 dorosłych plwocinę indukowaną. Nie stwierdzili związku IMC z nasileniem stanu zapalnego w drogach oddechowych, ani u chorych na astmę, ani u osób zdrowych. Podobne wyniki uzyskali IH van Veen i wsp. [37], którzy stwierdzili odwrotną korelację pomiędzy otyłością (IMC 31kg/m 2 ) u pacjentów z ciężką astmą a stężeniem FeNO i eozynofilią w plwocinie. Komakula S i wsp. [38] potwierdzili, że u osób z astmą wzrost IMC oraz poziomu leptyny i adiponektyny, są związane ze zmniejszeniem się poziomu FeNO. Badacze stwierdzili również, że podwyższone wartości IMC wiążą się ze wzrostem poziomu wydychanego 8-izoprostanu, którego wysokie stężenie jest markerem stresu oksydacyjnego. Nie zaobserwowano tych zmian u osób bez astmy. Wyniki tych badań sugerują, że wysoki IMC u osób chorujących na astmę może nasilać stres oksydacyjny w drogach oddechowych a niskie FeNO tłumaczą zmienionym metabolizmem tlenku azotu w drogach oddechowych w warunkach stresu oksydacyjnego. Otyłość a alergia Wyniki badań związku IMC z alergią atopową nie są jednoznaczne. W badaniu obejmującym 1576 belgijskich dzieci w wieku od 3. do 14. roku życia [39] wykonano punktowe testy skórne oraz przeprowadzono kwestionariusz dotyczący chorób alergicznych. Największą częstość alergii stwierdzono u dziewcząt z niedowagą. Przyczyna tych wyników jest niejasna być może odpowiedzialne są za to niedobory określonych składników żywieniowych, ale nie tłumaczy to występowania różnicy między płciami. Stwierdzono związek pomiędzy otyłością i objawami ze strony układu oddechowego wywołanymi wysiłkiem (świsty, duszność), podobnie u dziewcząt, jak i chłopców. Jednocześnie nie znaleziono związku IMC z występowaniem wyprysku, nieżytu spojówek lub nosa i innych objawów alergicznych ze strony układu oddechowego. W danych z National Health and Nutrition Examination Survey z lat w grupie wiekowej dzieci i młodzieży [40] stwierdzono, że średni poziom całkowitego IgE był wyższy wśród osób otyłych i tych z nadwagą. Iloraz szans dla atopii (przynajmniej jeden pozytywny wynik swoistego IgE) był wyższy u dzieci otyłych w porównaniu ze szczupłymi i wynosił 1,26. Związek ten był najbardziej wyraźny w przypadku alergii pokarmowej. Poziom CRP (C-reactive protein) był związany z poziomem całkowitego IgE, atopią i alergią pokarmową. Tabela I. Geny, które mogą odpowiadać za związek astmy i otyłości. Na podstawie: Beuther DA, Scott ST, Sutherland ER. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Locus Geny Rola w astmie Rola w otyłości 5q ADRB2 kontroluje napięcie mięśniówki kontroluje podstawowy metabolizm dróg oddechowych NR3C1 moduluje zapalenie moduluje zapalenie 6p TNF, HLA moduluje odpowiedź moduluje odpowiedź immunologiczną gene cluster immunologiczną i przeciwzapalną i przeciwzapalną 11q13 UCP2, UCP3 wpływ nieznany kontroluje podstawowy metabolizm IgE (FCεRB) wpływa na odpowiedź wpływ nieznany przeciwzapalną limfocytów Th2 12q STAT6, IGF1, moduluje odpowiedź moduluje odpowiedź przeciwzapalną IL1A, LTA4H przeciwzapalną

5 Kubsik B i wsp. Astma i otyłość W badaniu obejmującym 486 chińskich dzieci [41] zaobserwowano, że atopia (obecność swoistych IgE) nie różni się w grupach dzieci otyłych, tych z nadwagą i z prawidłowym IMC, ale uczulenie na karalucha było bardziej powszechne u chłopców z nadwagą i otyłych. Stwierdzono jednocześnie, że wysoka leukocytoza jest czynnikiem ryzyka atopii u obu płci (OR=18,97).] Wpływ otyłości na przebieg astmy Osoby otyłe narażone są nie tylko na wyższe ryzyko zachorowania na astmę. Występuje u nich także większe nasilenie objawów astmy. Zużywają więcej leków przeciwastmatycznych oraz częściej wymagają pomocy doraźnej niż osoby szczupłe. Sin i wsp. [6] stwierdzili, że IMC>31 kg/m 2 zwiększa zużycie leków rozszerzających oskrzela (OR=1,94) i duszność wysiłkową (OR=2,66) w porównaniu z prawidłowym IMC 22-25kg/m 2. W badaniu obejmującym ponad 3000 pacjentów z potwierdzoną astmą wykazano, że otyli w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała mają znamiennie częściej przewlekłe objawy astmy (OR=1,66), opuszczają więcej dni w szkole lub w pracy (OR=1,35), częściej używają doraźnych beta-mimetyków (OR=1,36) i kortykosteroidów wziewnych (OR=1,34). Rzadziej uzyskiwano u nich kontrolę astmy (OR=0,56). U otyłych przebieg astmy częściej klasyfikuje się w najwyższym stopniu ciężkości według GINA (OR=1,42). W analizie statystycznej, uwzględniającej inne czynniki ryzyka wykazano, że wpływ otyłości jest niezależnym czynnikiem ryzyka, gorszego przebiegu astmy. W badaniach Rodrigo i Plaza [43] na grupie ponad 400 pacjentów (w tym 38,3% z podwyższonym IMC), zgłaszających się do oddziałów pomocy doraźnej z powodu zaostrzenia astmy, stwierdzono, że osoby z IMC średnio wynoszącym 29 kg/m2 mają więcej objawów chorobowych, stosują więcej kortykosteroidów i doustnej teofiliny, wymagają dłuższego pobytu w izbie przyjęć (2,3h wobec 1,9h, p=0,01) oraz są częściej hospitalizowane (13,7% wobec 6,8%, p=0,02) w porównaniu z osobami z prawidłowym IMC. Jednocześnie jednak mają prawidłowe lub wyższe wartości FEV1 (% wartości należnej) niż osoby szczupłe. Podobne wyniki uzyskano w badaniach wśród dzieci. Retrospektywna analiza historii chorób u dzieci powyżej 2. roku życia, które trafiały do izby przyjęć z powodu zaostrzenia astmy (884 wizyt 813 dzieci), wykazała, że dzieci otyłe są częściej przyjmowane do szpitala (34% zaostrzeń) w porównaniu z ich rówieśnikami bez nadwagi (25% zaostrzeń). Ta prawidłowość nie zależała od ciężkości samej choroby [44]. W innym badaniu, również opartym na retrospektywnej analizie danych, dotyczących w tym wypadku dzieci i młodzieży do 20. roku życia, uczestników National Health and Nutrition Examination Survey [45], stwierdzono, że podwyższony wskaźnik IMC (OR=1,12) oraz podwyższony poziom CRP (OR=1,33), jako wykładnik stanu zapalnego w otyłości, były związane ze wzrostem ciężkości astmy. 23 U pacjentów z wyższym IMC astma jest gorzej kontrolowana i trudniej przejść ze stanu braku lub częściowej kontroli do stanu pełnej kontroli choroby [46,47]. Gorsza kontrola astmy u osób otyłych może być spowodowana częstym współwystępowaniem z otyłością chorób często jej towarzyszących, np. zespołu bezdechu sennego (GERD) [48]. Wpływ otyłości na skuteczność leczenia astmy Uważa się, że otyłość jest stanem, w którym dochodzi do zmniejszonej wrażliwości na glikokortykosteroidy. Przypuszcza się, że jest to spowodowane zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych. W badaniach przeprowadzonych in vitro, oceniających związek między IMC a ekspresją MKP-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase) i TNF-α, stwierdzono, że u osób chorujących na astmę, indukowana deksametazonem ekspresja MKP-1, w komórkach krwi obwodowej i w komórkach popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych, była obniżona u osób z nadwagą i otyłych w porównaniu do osób szczupłych. Ekspresja TNF-α w komórkach krwi obwodowej wzrastała wraz ze wzrostem IMC. Podobnych obserwacji nie stwierdzono u osób bez astmy [49]. Peters-Golden i wsp. [50] analizowali dane z 4 badań randomizowanych i kontrolowanych placebo, dotyczących skuteczności leczenia astmy beklometazonem i montelukastem. Stwierdzono, że kliniczna odpowiedź (definiowana jako liczba dni kontroli astmy) na beklometazon spada wraz ze wzrostem IMC. Natomiast skuteczność montelukastu pozostaje na takim samym poziomie u osób z prawidłowym i podwyższonym IMC. W badaniu 1242 pacjentów z astmą [51] fluticasone propionate łączony z salmeterolem był bardziej skuteczny w uzyskaniu kontroli astmy niż sam fluticasone. Jednakże dla obu sposobów leczenia szansa na uzyskanie dobrze kontrolowanej astmy była niższa u osób otyłych, szczególnie u tych z IMC 40kg/m 2. Wiek pacjentów otyłych nie wpływał na odpowiedź na leczenie astmy. Redukcja masy ciała i jej wpływ na przebieg astmy Opublikowane dotąd badania są nieliczne i obejmują niewielkie grupy chorych, ale wskazują, że spadek masy ciała prowadzi do poprawy przebiegu astmy, jak i wartości spirometrycznych u otyłych chorych z astmą. W badaniu 58 otyłych kobiet, z których 24 chorowały na astmę, spadek masy ciała w ciągu 6 miesięcy (średnio o 20 kg, 8-18,8% wagi wyjściowej) spowodował wzrost FEV1 i FVC (na każde 10% utraty masy ciała występował wzrost FEV1 o 72 ml (p=0,04) i FVC o 92 ml (p=0,05)), ale nie miało to wpływu na nadreaktywność oskrzeli [52]. W innym badaniu, obejmującym dwie 19-osobowe grupy pacjentów z otyłością i astmą, w grupie poddanej 8-tygodniowemu odchudzaniu (średni spadek masy ciała 14,5%) stwierdzono poprawę w zakresie funkcji płuc (wzrost wartości należnej FEV1 o 7,2%, FVC o 8,6%) oraz zmniejszenie objawów astmy i poprawy ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z grupą kontrolną [53].

6 24 W badaniu fińskim 14 otyłych pacjentów z astmą było ocenianych przed i po 8 tygodniach niskokalorycznej diety [54]. Uzyskano średni spadek IMC o 5,1 kg/m 2 i stwierdzono zmniejszenie uczucia duszności bez wpływu na częstość kaszlu i użycia doraźnych sympatykomimetyków. Wystąpił spadek zmienności dziennej PEF z 5,5% do 4,5% i dobowej z 5,3% do 3,1%, procent wartości należnej FEV1 wzrósł ze średniej 77% do 83%, FVC z 88% do 93%, FEV1/FVC się nie zmienił. Najwyższy wzrost wartości zaobserwowano odnośnie ERV z 0,43l do 0,72l. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów poddanych chirurgicznemu leczeniu otyłości. Spadek masy ciała o około 22% spowodował poprawę w zakresie objawów astmy oraz funkcji płuc: wzrost 5% FEV1 i 8% FVC. Stężenie wydychanego FeNO nie zmieniło się po operacji, co sugeruje, że spadek masy ciała nie ma wpływu na zapalenie w drogach oddechowych [55]. Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): Podsumowanie Badania epidemiologiczne i doświadczalne wskazują, że otyłość może być czynnikiem ryzyka astmy, choć nie we wszystkich populacjach chorych udało się potwierdzić taką zależność. Otyłość może być także przyczyną gorszej odpowiedzi na powszechnie stosowane leczenie i powodować trudności w uzyskaniu kontroli astmy. Wydaje się zatem, że leczenie otyłych chorych z astmą powinno obejmować redukcję masy ciała. Potwierdzenie związku astmy z otyłością oraz wyjaśnienie zależności obu chorób wymaga jednak dalszych badań. Piśmiennictwo 1. WHO Global strategy on diet, physical activity and health. Geneva WHO Biela U, Pająk A, Kaczmarczyk-Chałas K i wsp. Częstość występowania nadwagi i otyłości u kobiet i mężczyzn w wieku lata. Wyniki programu WOBASZ (Wieloośrodkowe ogólnopolskie badanie stanu zdrowia ludności ), Kardiol Pol 2005; 63: Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy. Medycyna Praktyczna WS 2009/ Samoliński B. Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce. Terapia 2008; 208: Musaad SM, Patterson T, Ericksen M i wsp. Comparsion of anthropometric measures of obesity in childhood allergic asthma: central obesity is most relevant. J Allergy Clin Immunol. 2009, 1239: Sin DD, Jones RL, Man SF. Obesity is a risk factor for dyspnoea but not for airflow obstruction. Arch Intern Med 2002; 162: Ronmark E, Andersson C, Nystrom L i wsp. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J 2005; 25: Guerra S,Sherrill DL, Bobadilla A i wsp. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis and emphysema. Chest 2000; 122: Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO i wsp. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999; 159: Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : Xu B, Pekkanen J, Laitinen J. Body build from birth to adulthood and risk of asthma. Eur J Public Health 2002; 12: Kuschnir FC, da Cunha AL. Association of overweight with asthma prevalence in adolescents in Rio de Janeiro, Brazil. J Asthma 2009 Nov; 46: Chu YT, ChenWY Wang TN i wsp. Extreme BMI predicts higher asthma prevalence and is associated with lung function impairment in school-aged children. Pediatr Pulmonol 2009; 44: Szroniak A, Łabędzka I, Bręborowicz A. Czy istnieje zależność między wartością wskaźnika masy ciała a astmą u dzieci? Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: Valean C, Tatar S Nanulescu M i wsp. Relationship between asthma and obesity in school age students. Pneumologia 2009; 58: Naimark A, Cherniack RM. Compliance of the respiratory system and its components In health and obesity. J Appl Physiol 1960;15: Jones RL, Nzekwu MM. The effects of body mass index on lung volumes. Chest 2006; 130: Marcon A, Corsico A, Cazzoletti L i wsp. Body mass index, weight gain and other determinants of lung functiondecline in adult asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: Fredberg JJ, Inouye DS, Mijailovich SM, Butler JP. Perturbed equilibrium of myosin binding in airway smooth muscle and its implications in bronchospasm. Am J Crit Care Med. 1999; 159: Chinn S, Jarvis D, Burney P. European Community Respiratory Health Survey. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. Thorax 2002; 57: Litonjua AA, Sparrow D, Celedon JC i wsp. Association of body mass index with the development of methacholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study. Thorax 2002; 57: Schachter LM, Salome CM, Peat JK i wsp. Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness. Thorax 2001; 56: Bibi H, Shoseyov D, Feigenbanm D i wsp. The relationship between asthma and obesity in children: is it real or a case of over diagnosis? J Asthma 2004; 41: Mai XM, Bottcher MF Leptin and asthma in overweight children at 12 years of age. Pediatr Allergy Immunol 2004 Dec; 15: Shore SA, Schwartzman IN, Mellena MS i wsp. Effect of leptin on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: Wolf AM, Wolf D. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323: Shore SA, Terry RD, Flynt L i wsp. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: Hersoug LG, Linneberg A. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased immune tolerance? Allergy 2007; 62:

7 Kubsik B i wsp. Astma i otyłość 29. Hellings PW, Vanderkerckhove P, Claeys R i wsp. Progesterone increases airway eosiniphilia and hyperresponsiveness in a murine model of allergic asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33: Chinn S, Downs SH, Anto JM i wsp. Incidence of asthma and the net change in symptoms in relation to changes in obesity. Eur Respir J 2006; 28: Castro-Rodriguez JA, Holberg C, Morgan WJ, Wright AI. Increased incidence of asthma-like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Debley JS, Redding GJ, Critchlow CW. Impact of adolescence and gender on asthma hospitalization: a population-based birth cohort study. Pediart. Pulmonol. 2004; 38: Hallstrand TS, Fisher ME Wulfel HM i wsp. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample of twins. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: De Winter-de Groot KM, Van der Ent CK, Prins I i wsp. Exhaled nitric oxide: the missing link between asthma and obesity? J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Kazaks A, Uriu-Adams JY, Stern JS. No significant relationship between exhaled nitric oxide and body mass index in people with asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Todd DC, Amstrong S D Silva L i wsp. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts. Clin Exp Allergy 2007; 37: Van Veen IH, Brinke A. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult to-treat asthma. Allergy 2008; 63: Komakula S, Kharti S Mermis J i wsp. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics. Respir Res 2007; 16; Van Gysel D, Govaere E Verhamme K i wsp. Body mass index in Belgian schoolchildren and its relationship with sensitization and allergic symptoms. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: Visness CM, London SJ. Association of obesity with IgE levels and allergy symptoms in children and adolescents: results from the National Health and Nutrition Examination Survey J Allergy Clin Immunol 2009; 12: Leung TF, Kong AP Chan IH i wsp. Association between obesity and atopy in Chinese schoolchildren. Int Arch Allergy Immunol 2009; 149: Taylor B, Mannino D Brown D i wsp. Body mass index and asthma severity in the National Asthma Survey. Thorax 2008; 63: Rodrigo GJ, Plaza V. Body mass index and response to emergency department treatment among adults with severe asthma exacerbations: a prospective cohort study. Chest 2007, 132: Carroll Ch, Stoltz P, Raykov N i wsp. Childhood overweight increased hospital admission rates for asthma. Pediatrics 2007; 120: Michelson PH, Williams LW, Benjamin DK i wsp. Obesity, inflammation, and asthma severity in childhood: data from the National Health and Nutrition Examination Survey Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 10: Saint-Pierre P, Bourdin A Chanez P i wsp. Are overweight asthmatics more difficult to control. Allergy 2006; 61: Mosen DM, Schatz M i wsp. The relationship between obesity and asthma severity and control in adults. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Gunnbjornsdottir MI, Omenaas E, Gislason T i wsp. Obesity and nocturnal gastro-oesophageal refulux are related to onset asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 2004; 24: Sutherland ER, Goleva E Body mass and glucocorticoid response in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Peters-Golden M, Swern A Bird SS i wsp. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J 2006; 27: Boulet LP, Franssen E. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respir Med 2007; 101: Aaron SD, Fergusson D, Dent R i wsp. Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women. Chest 2004; 125: Stenius-Aarniala B, Poussa T Kvarnstrom J i wsp. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study. BMJ 2000; 320: Hakala K, Sternius-Aarniala BOBBY, Svijarvi A. Effect of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma. Chest 2000, 118: Maniscalco M, Zedda A, Faraone S i wsp. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females. Respir Med 2008; 102: