Podaż wapnia i fosforu w etiologii raka jelita grubego badania krakowskie

Transkrypt

1 134 Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): Podaż wapnia i fosforu w etiologii raka jelita grubego badania krakowskie Intake of calcium and phosphorus in the etiology of colorectal cancer the Krakow Study Aleksander Gałaś 1/, Elżbieta Sochacka-Tatara 1/, Małgorzata Augustyniak 1/, Jan Kulig 2/, Wiesław Jędrychowski 1/ 1/ Zakład Epidemiologii, Katedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków, Polska 2/ I Katedra Chirurgii Ogólnej, Klinika Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Gastroenterologicznej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków, Polska Wprowadzenie. Rak jelita grubego jest jednym z trzech najczęściej rozpoznawanych nowotworów w krajach rozwiniętych. Obok roli innych składników diety część badań koncentrowało się na ocenie znaczenia spożywania wapnia, jednak uzyskane dotychczas wyniki nie są jednoznaczne. Cel badania. Określenie znaczenia spożywania w diecie większej ilości wapnia w etiologii raka jelita grubego oraz ocena stopnia ryzyka w zależności od dawki. Starano się także określić czy spożycie fosforu wpływa na ryzyko rozwoju raka. Materiał i metody. Badanie kliniczno-kontrolne prowadzone w latach w Krakowie obejmujące 637 chorych na raka jelita grubego oraz 874 osób z grupy kontrolnej. Za pomocą kwestionariusza FFQ obejmującego 148 pokarmów, produktów żywnościowych i napojów zbierano informacje na temat sposobu odżywiania się na przestrzeni roku kalendarzowego w okresie 5 lat przed wywiadem. Wyniki. Podaż wapnia i fosforu była wyższa w grupie kontrolnej w porównaniu do grupy badanej (mediany odpowiednio: 657 vs 696 /dz; oraz 1656 vs 1717 /dz). W modelu regresji logistycznej wielowymiarowej po standaryzacji na wiek, płeć, wykształcenie, BMI, podaż błonnika, węglowodanów, witaminy E oraz alkoholu zaobserwowano, że zwiększenie spożycia wapnia o każde 100 związane jest z 5% redukcją ryzyka raka jelita grubego (Isz=0,95; 95%PU: 0,91-0,99). Zwiększenie spożycia fosforu o 100 zmniejszało ryzyko o 6% (Isz=0,94; 95%PU: 0,91-0,97). Podobne spadek ryzyka obserwowano w kategoriach podaży badanych mikroelementów. Wnioski. Badanie wykazało korzystny wpływ zwiększonego spożycia wapnia i fosforu w diecie. Zaobserwowano, że ochronny efekt był zależny od ilości spożywanych pierwiastków wzrastając wraz z podażą. Wyniki sugerują przydatność działań profilaktycznych poprzez zwiększenie spożycia wapnia i fosforu. Introduction. Colorectal (CRC) cancer is one of the three most frequently diagnosed cancers in the developed countries. The results on the role of dietary calcium in the development of CRC are inconsistent. Aim. To investigate the role of an increase in consumption of dietary calcium in the etiology of CRC and the assessment of risk reduction related to the level of intake. Moreover the role of dietary phosphorus was assessed. Material & methods. The case-control study was carried out in in Krakow. In total, 637 CRC cases and 874 controls were recruited. Dietary habits were assessed by the 148 dietary items FFQ. The questionnaire asked for the dietary habits during 1 year within the 5- year period before the interview. Results. The level of consumption of calcium and phosphorus was higher among the controls as compared to the CRC cases (median: 657 vs. 696 /day; and 1656 vs /day). After the adjustment for age, gender, level of education, BMI, fiber, carbohydrates, vitamin E and alcohol, an increase of intake by 100 /day was associated with the decrease in the CRC risk by 5% for calcium (OR=0.95; 95%CI: ), and 6% for phosphorus (OR=0.94; 95%CI: ). Similarly, the decrease in risk was observed across the categories of intake. Conclusions. The study results showed the protective effect of dietary calcium and phosphorus. The protective effect was related to the level of consumption, and was raised with the intake increase. The results support the relevance of prevention by the intake increase of calcium and phosphorus. Key words: colorectal cancer, calcium, phosphorus, case-control study Słowa kluczowe: rak jelita grubego, wapń, fosfor, badanie klinicznokontrolne Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): Nadesłano: Zakwalifikowano do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr n. med. Aleksander Gałaś Katedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej UJ CM ul. Kopernika 7a, Kraków, Polska tel , fax , aleksander.galas@uj.edu.pl

2 Gałaś A i wsp. Podaż wapnia i fosforu w etiologii raka jelita grubego badania krakowskie 135 Wykaz skrótów CRC rak jelita grubego (colorectal cancer) Wstęp Rak jelita grubego jest jednym z trzech najczęściej rozpoznawanych nowotworów w krajach wysokorozwiniętych, stanowi także trzecią przyczynę zgonów w grupie nowotworów zarówno u kobiet jak i u mężczyzn [1]. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju raka jelita grubego są siedzący tryb życia oraz nieprawidłowe zwyczaje żywieniowe. Szacuje się, że niewłaściwy sposób odżywiania się odpowiada za około 70% raków okrężnicy i odbytnicy [2]. Główne kierunki badań nad zwyczajami żywieniowymi i etiologią raka jelita grubego skupiały się dotychczas na określeniu roli błonnika oraz warzyw i owoców [3]. Od pewnego czasu dużo uwagi poświęca się także roli spożywania wapnia w etiologii raka jelita grubego. Wskazywano na różne możliwe mechanizmy tłumaczące znaczenie spożywania tego mikroskładnika. Zwiększona podaż wapnia może odgrywać ochronną rolę poprzez wiązanie w przewodzie pokarmowym działających karcynogennie wtórnych kwasów żółciowych [4] oraz wpływając bezpośrednio na komórki nabłonka jelitowego regulując cykl komórkowy oraz promując końcowe różnicowanie się komórek [5]. Prowadzone od połowy lat 90 badania oceniające znaczenie spożywania wapnia w etiologii nowotworów jelita grubego nie pokazywały jednoznacznych zależności, wskazując na niewielkie i często statystycznie nieistotne zmniejszenie ryzyka u osób spożywających większe ilości tego pierwiastka w diecie [6]. Nieco więcej wniosły wyniki kilku badań kohortowych, opublikowanych w okresie ostatnich 5 lat, które nieco częściej pokazywały znaczące zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego u osób spożywających większe ilości wapnia. Także niektóre opublikowane wyniki badań interwencyjnych wspierały obserwowane zależności pokazując mniejszą częstość gruczolaków okrężnicy i odbytnicy w grupie suplementującej wapnia [7 9]. Z drugiej strony opublikowano dotychczas wiele badań, w których nie obserwowano korzystnego efektu spożywania wapnia. Wśród badań tych znalazły się wyniki badania the Women s Health Study [10], the Netherlands Cohort Study [11] oraz największe z przeprowadzonych dotychczas badań interwencyjnych zaplanowanych w celu oceny znaczenia spożywania wapnia the Women s Health Initiative [12]. Podsumowując, pomimo ogólnej tendencji wskazującej na korzystną rolę zwiększonego spożywania wapnia w diecie z perspektywy ryzyka rozwoju raka jelita grubego, wyniki badań są niejednoznaczne. Dodatkowo opublikowano niewiele badań, które oceniały znaczenie podaży wapnia w populacjach regionu środkowoeuropejskiego, a w szczególności w populacji Polski. Ponadto większość z nich skupiała się na określeniu znaczenia wapnia, nie analizując typowo zależności efektu od dawki. Dlatego też celem niniejszego badania było określenie znaczenia spożywania w diecie większej ilości wapnia w etiologii raka jelita grubego oraz ocena stopnia ryzyka w zależności od dawki. Starano się także określić czy spożycie fosforu wpływa podobnie jak spożycie wapnia na ryzyko rozwoju raka. Materiał i metody W okresie od 2000 do 2011 prowadzono badanie kliniczno-kontrolne, którego celem była ocena znaczenia sposobu odżywiania się w etologii raka jelita grubego [13]. Do badania włączano osoby z potwierdzonym histopatologicznie rozpoznaniem raka jelita grubego hospitalizowane w I Katedrze Chirurgii Ogólnej, Klinice Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Gastroenterologicznej UJ CM w Krakowie. W analogicznym okresie kalendarzowym spośród pacjentów hospitalizowanych na innych oddziałach rekrutowano osoby do grupy kontrolnej. Kryterium włączającym wspólnym dla obu grup był wiek lat oraz w przypadku grupy badanej pierwotne rozpoznanie raka jelita grubego o typie gruczolakoraka włączano tylko nowe rozpoznania nowotworu (incident cases). Dla grupy kontrolnej kryteriami włączającymi były: 1. brak chorób wymagających ograniczeń dietetycznych lub modyfikacji diety (jak cukrzyca, dna moczanowa, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, zaawansowana niewydolność nerek lub wątroby, zespoły upośledzonego wchłaniania, alergie pokarmowe itp.) oraz 2. brak choroby nowotworowej o dowolnej lokalizacji w przeszłości i w czasie włączenia do badania. Z badania wykluczono osoby, które przechodziły w przeszłości zabiegi operacyjne w obrębie przewodu pokarmowego, miały rozpoznaną chorobę przewlekłą przewodu pokarmowego (np. zespół nadwrażliwego jelita, choroba wrzodowa, uchyłkowatość) lub które podawały występowanie utrzymujących się dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego jak nieustępujące bóle brzucha, przewlekłe biegunki lub zaparcia. W toku badania, za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza przeprowadzanego przez wyszkolonych ankieterów, uzyskano informacje na temat charakterystyki demograficzno-społecznej, elementów stylu życia oraz sposobu odżywiania się respondentów. W badaniach wykorzystano narzędzie do oceny żywienia, będące zaadoptowanym do polskich warunków kwestionariuszem żywieniowym, stworzone do badań nad rolą zwyczajów żywieniowych w etiologii chorób nowotworowych w Europie (badanie EPIC). Kwestionariusz ten powstał przy współudziale Instytutu Żywienia w Poczdamie, Niemcy. Został przetestowany pod względem powtarzalności, trafności i rzetelności [14, 15].

3 136 Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): Kwestionariusz żywieniowy oceniał częstość i ilość spożywanych 148 pokarmów i grup produktów spożywczych. Do oceny wielkości porcji wykorzystano album fotograficzny, przedstawiający wielkości porcji najczęściej spożywanych produktów i potraw, wraz z określeniem ich wagi lub objętości. Dane na temat przeciętnej dziennej podaży poszczególnych składników pokarmowych uzyskano przeliczając ilość spożywanych pokarmów i napojów oraz wykorzystując tabele składu i wartości odżywczej produktów spożywczych opracowane dla populacji polskiej przez Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie. Wywiad żywieniowy obejmował okres jednego roku. Osobno zbierano informacje dotyczące sezonu letniego i zimowego. Pytano o zwyczajowy sposób odżywiania się w ciągu jednego roku sprzed 5 lat przed wystąpieniem dolegliwości w grupie chorych na raka oraz sprzed 5 lat przed wywiadem w grupie kontrolnej. Analiza statystyczna Do analizy obecności różnic pomiędzy grupą badaną (chorych na raka jelita grubego) oraz grupą kontrolną w przypadku zmiennych wyrażonych w skali przedziałowej (wiek, podaż podstawowych składników pokarmowych) ze względu na brak zgodności rozkładów badanych zmiennych z rozkładem normalnym wykorzystano nieparametryczny test Manna-Whitneya. Dla zmiennych o charakterze skategoryzowanym (płeć, wykształcenie) wykorzystano test chi-kwadrat. Potencjalny związek pomiędzy spożywaniem wapnia i fosforu a rakiem jelita grubego szacowano w oparciu o iloraz szans uzyskany za pomocą wielowymiarowych modeli regresji logistycznej. Analizę przeprowadzono biorąc pod uwagę dwa aspekty. W jednym analizowano znaczenie zwiększenia spożycia wapnia o każde 100 starając się odpowiedzieć na pytanie, czy istnieje liniowy trend pokazujący malejące ryzyko raka jelita grubego wraz ze stopniowym zwiększaniem podaży tego pierwiastka. W drugiej części przeanalizowano znaczenie poszczególnych kategorii spożycia przyjmując jako grupę odniesienia wartość do 1250 /dz. Analogiczne analizy wykonano dla podaży fosforu. W modelu wielowymiarowym za zmienne zakłócające uznano wiek, płeć, wykształcenie, BMI, podaż błonnika, węglowodanów, witaminy E (składnika obrazującego podaż witamin antyoksydacyjnych) oraz alkoholu. Wyniki Do badania włączono 637 pacjentów z rozpoznaniem raka jelit grubego oraz 874 osób grupy kontrolnej. Charakterystykę ogólną badanych przedstawiono w tabeli I. Zaobserwowano, że średni wiek chorych na raka był nieco wyższy niż w grupie kontrolnej (57,5 vs 54,1 lat). Grupy nie różniły się znacząco pod względem poziomu wykształcenia i BMI. Tabela I. Charakterystyka ogólna badanych grup Table I. Basic characteristics of the study groups rak jelita grubego /colorectal cancer cases [n=637] grupa kontrolna /controls [n=874] Płeć/gender [n, (%)] Kobiety/females 273 (42,9) 427 (48,9) p chi =0,021 Mężczyźni/males 364 (57,1) 447 (51,1) Wiek/age [średnia, (SD)] 57,5 (9,2) 54,1 (12,3) p MW <0,001 Wykształcenie/education [n, (%)] Podstawowe/primary school 102 (16,0) 125 (14,4) Zawodowe/vocational school 167 (26,2) 240 (27,6) p chi =0,775 Średnie/secondary school 218 (34,2) 308 (35,4) Wyższe/university 150 (23,6) 197 (22,6) BMI/body mass index [kg/m 2 ] [średnia, (SD)] 28,7 (38,7) 34,9 (86,9) p MW =0,363 chi test chi-kwadrat; MW test Manna-Whitneya W tabeli II przedstawiono charakterystyki podaży głównych składników pokarmowych. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w ilości spożywanych składników pokarmowych za wyjątkiem spożycia alkoholu (przeliczonego na czysty alkohol średnio dziennie, grupa chorych na raka mediana 1,2 g/dz vs grupa kontrolna mediana 0,7 g/dz; p<0,01) oraz podaży wapnia i fosforu. Kolejnym krokiem analizy było określenie ryzyka (mierzonego ilorazem szans) raka jelita grubego w zależności od ilości spożywanego wapnia i fosforu. Po standaryzacji na wiek, płeć, wykształcenie, BMI, podaż Tabela II. Spożycie głównych składników pokarmowych w badanych grupach Table II. Intake of the main dietary items in the study groups rak jelita grubego /colorectal cancer cases [n=637] grupa kontrolna /controls [n=874] Błonnik/fiber [g/dz] średnia (SD) 4,5 (1,6) 4,7 (2,0) p MW =0,495 mediana (Q1-Q3) 4,1 (3,3-5,2) 4,2 (3,3-5,7) białko ogółem/total proteins [g/dz] średnia (SD) 88,9 (35,1) 96,8 (47,6) p MW =0,105 mediana (Q1-Q3) 82,9 (65,9-102,6) 83,2 (65,4-112,8) tłuszcz ogółem/total fat [g/dz] średnia (SD) 91,8 (38,2) 100,9 (51,9) p MW =0,091 mediana (Q1-Q3) 84,4 (66,7-105,7) 85,9 (64,8-121,2) węglowodany ogółem/total carbohydrates [g/dz] średnia (SD) 227,3 (78,1) 235,3 (93,1) p MW =0,360 mediana (Q1-Q3) 214,3 (171,6-269,5) 221,1 (167,8-276,0) Alkohol/alcohol [g/dz] średnia (SD) 4,7 (9,5) 4,9 (14,6) p MW =0,008 mediana (Q1-Q3) 1,2 (0,4-4,9) 0,7 (0,3-3,9) Wapń/calcium [/dz] średnia (SD) 719 (303) 784 (412) p MW =0,049 mediana (Q1-Q3) 657 ( ) 696 ( ) Fosfor/phosphorus [/dz] średnia (SD) 1745 (540) 1874 (717) p MW =0,013 mediana (Q1-Q3) 1656 ( ) 1717 ( ) MW test Manna-Whitneya p p

4 Gałaś A i wsp. Podaż wapnia i fosforu w etiologii raka jelita grubego badania krakowskie 137 błonnika, węglowodanów, witaminy E oraz spożycie alkoholu zaobserwowano, że zwiększenie spożycia wapnia o każde 100 związane było ze zmniejszeniem ryzyka o 5% (Isz=0,95; 95% PU: 0,91-0,99). Analiza poszczególnych kategorii spożycia wapnia pokazała, że spożywanie wapnia w ilości /dz związane było z około 45% redukcją ryzyka (Isz=0,53; 95% PU: 0,30-0,96). Ryzyko to malało w kolejnych kategoriach. Największą redukcję ryzyka wynoszącą 76% obserwowano w grupie o najwyższym spożyciu (podaż >2000 /dz; Isz=0,24; 95% PU: 0,07-0,87) (ryc. 1). Iloraz szans z 95% PU 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 wapń 100 (#) 1250 (*) >1250 do 1500 >1500 do 2000 >2000 Ryc. 1. Ryzyko (iloraz szans) raka jelita grubego w zależności od średniego dziennego poziomu podaży wapnia Fig. 1. Risk (odds ratio) of colorectal cancer in relation to the average daily intake of calcium # wartość ilorazu szans dla każdego zwiększenia podaży wapnia o 100 * kategoria odniesienia; model regresji logistycznej wielowymiarowej, standaryzowano na: wiek, płeć, wykształcenie, BMI, podaż błonnika, węglowodanów, witaminy E oraz alkoholu Iloraz szans z 95% PU 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 fosfor 100 (#) 1250 (*) >1250 do 1500 >1500 do 2000 >2000 do 2500 >2500 do 3000 >3000 do 3500 >3500 Ryc. 2. Ryzyko (iloraz szans) raka jelita grubego w zależności od średniego dziennego poziomu podaży fosforu Fig. 2. Risk (odds ratio) of colorectal cancer in relation to the average daily intake of phosphorus # wartość ilorazu szans dla każdego zwiększenia podaży fosforu o 100 * kategoria odniesienia; model regresji logistycznej wielowymiarowej, standaryzowano na: wiek, płeć, wykształcenie, BMI, podaż błonnika, węglowodanów, witaminy E oraz alkoholu Podobne zależności obserwowano także analizując znaczenie podaży fosforu. Zwiększenie spożycia o każde 100 /dz związane było z 6% redukcją ryzyka raka jelita grubego (Isz=0,94; 95% PU: 0,91 0,97). Także analiza we wzrastających kategoriach spożycia fosforu pokazała malejące ryzyko, jednakże tendencję taką obserwowano dla osób spożywających powyżej 2000 /dz, natomiast redukcja ryzyka była statystycznie istotna dopiero dla kategorii spożycia powyżej 2500 /dz (Isz=0,46; 95% PU: 0,24-0,86). Ryzyko raka również malało stopniowo w kolejnych kategoriach podaży (> /dz: Isz=0,27; 95% PU: 0,11-0,68; a dla >3500 /dz: Isz=0,20; 95% PU: 0,07-0,55) (ryc. 2). Dyskusja Przedstawione wyniki badania kliniczno-kontrolnego pochodzą z największego wg wiedzy autorów badania tego typu prowadzonego na terenie Polski. W przeprowadzonych analizach podjęto próbę oceny wpływu zwiększonej podaży wapnia i fosforu na ryzyko raka jelita grubego. Opublikowane dotychczas wyniki badań nie były jednoznaczne. W opublikowanym w 1998 przeglądzie obejmującym 8 badań kohortowych oraz 15 badań kliniczno-kontrolnych nie stwierdzono statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka dla dużej podaży wapnia [16]. Nie obserwowano także statystycznie istotnej zależności efektu w zależności od dawki. Z drugiej strony w badaniu ATBC obserwowano znamienną redukcję ryzyka w grupie o najwyższym kwartylu spożycia (>1789 /dz: RW=0,6; 95% PU: 0,4-0,9). W badaniu tym korzystny wpływ wapnia zależał od dawki (p trend =0,04). Jednak wyniki badań opublikowanych po 2000 roku nie przyniosły rozstrzygających rezultatów. Wprawdzie badania szwedzkie [17] oraz metaanaliza 10 badań kohortowych opublikowana w 2004 roku [18] pokazały istotne zmniejszenie ryzyka rozwoju raka jelita grubego wśród osób spożywających największe ilości wapnia, jednak badanie the Women Health Study nie potwierdziły związku pomiędzy spożyciem wapnia a CRC, zarówno dla wapnia całkowitego jak i dla wapnia zawartego w spożywanych pokarmach [10]. Dotychczas nie określono także czy i w jaki sposób ochronny efekt spożywania wapnia zależy od dawki. Dlatego też podjęto badania, które miały na celu określenie czy zwiększone spożycie wapnia zmniejsza ryzyko raka jelita grubego oraz jaki jest efekt ilości spożywanego wapnia. Obecne badanie pokazało, że zwiększone spożycie wapnia powyżej 1250 dziennie zmniejszało ryzyko raka jelita grubego. Redukcja ryzyka była zależna od dawki wynosząc od 47% do 76% wraz ze wzrastającymi kategoriami spożycia. Jeśli podaż wapnia analizowano jako zmienną ciągłą zmieniającą się jednostkowo o 100 także zaobser

5 138 Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): wowano, że zwiększenie poziomu spożycia o każde 100 dziennie związane było z 5% redukcją ryzyka CRC. W badaniu przeanalizowano także znaczenie podaży fosforu. Zaobserwowano, że podobnie jak w przypadku wapnia zwiększona podaż tego pierwiastka związana była z malejącym ryzykiem raka jelita grubego i efekt zależny był od dawki. Istotną redukcję ryzyka obserwowano jednakże dopiero wśród osób, u których zawartość fosforu w diecie przekraczała 2500 dziennie. W przypadku fosforu obserwowano także podobną (6%) redukcję ryzyka związaną ze zwiększeniem podaży o każde 100 tego pierwiastka. W dostępnej literaturze nie wykazano jednoznacznie, jakie mechanizmy tłumaczą ochronną rolę wysokiej podaży wapnia. Postulowano, że zwiększone stężenie wapnia w treści jelitowej prowadzi do zwiększonego wiązania przez ten pierwiastek karcynogennych wtórnych kwasów żółciowych, prowadząc do powstawania nierozpuszczalnych soli. Dzięki temu dochodzi do zmniejszenia stężenia potencjalnych karcynogenów w świetle jelita i zmniejszenia ich oddziaływania na enterocyty [19]. Obserwowano także, że wapń wpływa hamująco na aktywność proliferacyjną komórek oraz wpływa na apoptozę [20]. Dodatkowo Wang, w opublikowanej w 2011 roku pracy, wykazał na modelu zwierzęcym, że zwiększona podaż wapnia wpływa ochronnie poprzez zmniejszenie ekspresji onkogenów, takich jak S100a9, Mmp10, Adam8 i Pths2 oraz hamowanie aktywności szlaków przemian nowotworowych ścieżki sygnałowej Wnt, a także poprzez hamowanie proliferacji, podziałów komórkowych oraz angiogenezy. Ponadto spekuluje się, że wapń odgrywa istotną rolę w zmniejszeniu guzów o podłożu zapalnym oraz ogranicza zdolność przerzutowania [21]. Dotychczas nie określono, czy i jakie mechanizmy tłumaczą protekcyjne działanie fosforu. Niektórzy badacze opisują jego rolę podobnie jak rolę wapnia w tworzeniu nierozpuszczalnych soli wtórnych kwasów żółciowych. Zaobserwowanie ochronnej roli tego pierwiastka w przedstawionym badaniu można częściowo tłumaczyć relatywnie wysokimi współczynnikami korelacji pomiędzy podażą wapnia i fosforu (r=0,79; p<0,0001) i podobną funkcjonalnością, jednakże dla osób, których spożycie wapnia wynosiło >1250 /dz współczynniki korelacji były niższe (r=0,46; p<0,0001) co sugeruje istnienie dodatkowych mechanizmów, które mogłyby tłumaczyć znaczenie tego pierwiastka. Jednym z proponowanych mechanizmów jest wpływ fosforu poprzez proces fosforylacji na wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnałów. Znaczenie spożywania wapnia w etiologii raka jelita grubego starano się także wytłumaczyć współdziałaniem wapnia z witaminą D oraz występowaniem różnych genetycznych wariantów receptora witaminy D (VDR). Obserwowano, że genotyp VDR BsmI BB w porównaniu do genotypu bb związany był z około 25% redukcją ryzyka raka jelita grubego, jednakże efekt ten był niezależny od poziomu spożycia wapnia. Z kolei analiza roli ilości spożywanego wapnia w różnych grupach wariantów VDR pokazała, że zwiększone spożycie wapnia istotnie zmniejszało ryzyko raka jelita grubego tylko dla genotypu BB (nie obserwowano znamiennych zależności dla genotypów bb i bb). Nie obserwowano także, aby efekt wpływu spożywania wapnia zależał od wariantów Fok1 VDR oraz wapniowo-wrażliwych receptorów w komórkach nabłonkowych jelita (calcium sensing receptor CASR) [22]. Jedną z podstawowych zalet przedstawionego badania jest relatywnie duża liczba przebadanych osób, co w połączeniu z faktem, że badaniem starano się objąć wszystkich pacjentów hospitalizowanych w latach , zmniejsza prawdopodobieństwo błędu selekcji. Ponadto w przeprowadzonej analizie statystycznej uwzględniono najważniejsze zmienne zakłócające mogące wpływać na uzyskane wyniki. Natomiast zastosowane narzędzia badawcze pozwoliły z relatywnie dużą dokładnością ocenić zwyczajowy sposób odżywiania się badanych. Pewnym ograniczeniem jest brak informacji na temat dodatkowych czynników mogących wpływać na ryzyko raka jelita grubego, w tym między innymi przyjmowania NSLPZ. Ponadto, nie posiadano informacji na temat suplementacji wapnia. Należy jednak zauważyć, że w badanej grupie nie było osób, które miały rozpoznaną osteoporozę, co zmniejsza nieco prawdopodobieństwo istnienia znaczącego wpływu błędu systematycznego. Podsumowując, badanie wykazało korzystny wpływ zwiększonego spożycia wapnia i fosforu w diecie. Zaobserwowano, że ochronny efekt był zależny od ilości spożywanych pierwiastków wzrastając wraz z podażą. Tym samym badanie sugeruje przydatność działań zmierzających do chemioprewencji raka jelita grubego poprzez zwiększenie spożycia wapnia i fosforu. Acknowledgement Praca naukowa finansowana ze środków budżetowych na naukę w latach jako projekt badawczy (nr N N ). Wyniki przestawione w pracy zostały wzbogacone o dane pozyskane także w toku projektów badawczych KBN nr 6P05D00220 oraz nr 2P05D05329 kierowanych przez prof. Wiesława Jędrychowskiego w latach i

6 Gałaś A i wsp. Podaż wapnia i fosforu w etiologii raka jelita grubego badania krakowskie 139 Piśmiennictwo / References 1. Jemal A, Bray F, et al. Global cancer statistics. CA: A Cancer J Clin 2011, 61: Willett WC. Diet, nutrition, and avoidable cancer. Environ Health Perspect 1995, 103 Suppl 8: World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. AICR, Washington 2007, Newmark HL, Wargovich MJ, Bruce WR. Colon cancer and dietary fat, phosphate, and calcium: a hypothesis. J Natl Cancer Inst 1984,72: Lamprecht SA, Lipkin M. Chemoprevention of colon cancer by calcium, vitamin D and folate: molecular mechanisms. Nat Rev Cancer 2003, 3: Bergsma-Kadijk JA, Van t Veer P, et al. Calcium does not protect against colorectal neoplasia. Epidemiology 1996, 7: Bonithon-Kopp C, Kronborg O, et al. Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: a randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organisation Study Group. Lancet 2000, 356: Baron JA, Beach M, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. calcium polyp prevention study group. N Engl J Med 1999, 340: Wallace K, Baron JA, et al. Effect of calcium supplementation on the risk of large bowel polyps. J Natl Cancer Inst 2004, 96: Lin J, Zhang SM, Cook NR, et al. Intakes of calcium and vitamin D and risk of colorectal cancer in women. Am J Epidemiol 2005, 161: Kampman E, Goldbohm RA, et al. Fermented dairy products, calcium, and colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study. Cancer Res 1994, 54: Wactawski-Wende J, Kotchen JM, et al. Calcium plus vitamin D spplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006, 354: Jedrychowski WA, Maugeri U, Popiela T (red). Dietary Prevention of Colorectal Cancer. JU Press, Krakow Bohlscheid-Thomas S, Hoting I, et al. Reproducibility and relative validity of energy and macronutrient intake of a food frequency questionnaire developed for the German part of the EPIC project. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol 1997, 26 Suppl 1: S Kroke A, Klipstein-Grobusch K, et al. Validation of a selfadministered food-frequency questionnaire administered in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Study: comparison of energy, protein, and macronutrient intakes estimated with the doubly labeled w. Am J Clin Nutr 1999, 70: Martinez ME, Willett WC. Calcium, vitamin D, and colorectal cancer: a review of the epidemiologic evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998, 7: Larsson SC, Bergkvist L, et al. Calcium and dairy food intakes are inversely associated with colorectal cancer risk in the Cohort of Swedish Men. Am J Clin Nutr 2006, 83: Cho E, Smith-Warner SA, et al. Dairy Foods, Calcium, and Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of 10 Cohort Studies. J Natl Cancer Inst 2004, 96: Van der Meer R, de Vries HT. Differential binding of glycineand taurineconjugated bile acids to insoluble calcium phosphate. Biochem J 1985, 229: Fedirko V, Bostick RM, et al. Effects of vitamin D and calcium on proliferation and differentiation in normal colon mucosa: a randomized clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009, 18: Wang JL, Lin YW, et al. Calcium Prevents Tumorigenesis in a Mouse Model of Colorectal Cancer. PLoS One 2011, 6: e Jenab M, McKay J, et al. Vitamin D Receptor and Calcium Sensing Receptor Polymorphisms and the Risk of Colorectal Cancer in European Populations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009, 18: