Farmakologia leków stosowanych w chorobach afektywnych

Transkrypt

1 Farmakologia leków stosowanych w chorobach afektywnych Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Depresja Obniżony nastrój Poczucie: - bezradności, - beznadziejności, - bezwartościowości Anhedonia Mania Mania wielkości Nadaktywność Roztargnienie Nieadekwatne zachowanie Wzmożony apetyt Zaburzenia samooceny 4 Choroby afektywne Nastrój jest to ogólny ton emocji odczuwany przez dłuższy czas, obejmujący stany od smutku do szczęścia. Choroby afektywne charakteryzują się występowaniem zaburzeń nastroju w postaci jego obniżenia (depresji) lub podwyższenia (manii), którym w ciężkich przypadkach towarzyszą objawy psychotyczne. Wśród chorób afektywnych wyróżnia się zaburzenia: jednobiegunowe(depresyjne), dwubiegunowe(maniakalno-depresyjne). 2 5 zaburzenia afektywne (nastroju) Postacie choroby afektywnej jednobiegunowej depresja jednobiegunowa dwubiegunowa reaktywna endogenna dwubiegunowa I typu dwubiegunowa II typu lęk panika fobie specyficzne zaburzenia obsesyjno-kompulstywne fobie 3 Depresja endogenna- jest to ciężka postać depresji o przebiegu okresowym, nazywana również wg. klasyfikacji DSM-IV dużą depresją, lub wg. ICD-10 epizodem depresyjnym. Epizod depresyjny trwa przynajmniej dwa tygodnie, a sama depresja epizodalna (episodic depression)trwaniedłużejniżdwalataimawyraźny początek. 6 1

2 Inne rodzaje depresji Dystymia - dawniej nazywana depresją nerwicową. Objawy nie są tak ciężkie jak w depresji endogennej (stany subdepresyjne). Podwójna depresja - na dystymię nakłada się faza depresji endogennej. 7 Współistnienie depresji i lęku 80-90% osób z depresją ma również objawy lęku Najczęściej depresji towarzyszą: lęk paniczny, fobia socjalna Współwystępowanie objawów lęku w przebiegu depresji wiąże się z: Przewlekłością Gorszą odpowiedzią na terapię Niższą jakością życia Wyższym ryzykiem samobójstwa ( 10 Depresja endogenna o przebiegu sezonowym Dolegliwości somatyczne towarzyszące depresji Najczęściej depresja sezonowa manifestuje się spadkiem energii, zwiększoną potrzebą snu i chęcią spożywania węglowodanów, np. słodyczy. 8 bóle głowy, często o charakterze napięciowym, z tyłu głowy i karku lub obejmujące głowę jakby obręczą bóle pleców, często bóle kręgosłupa lędźwiowego ( bóle krzyża ), które utrudniają wykonywanie różnych zajęć duszność, zwykle bez obiektywnych przyczyn, czasem z hiperwentylacją dolegliwości ze strony układu krążenia, ból w okolicy przedsercowej, kołatanie serca dolegliwości ze strony układu pokarmowego, bóle brzucha, wzdęcia, zaparcia zaburzenia hormonalne, np. zaburzenia miesiączkowania pseudodemencja (otępienie odwracalne), choroby zakaźne, i inne 11 Depresja - epidemiologia Duża depresja jest rozpowszechnionym zaburzeniem, Wskaźniki rozpowszechnienia depresji wynoszą od 5.2% do 17.1% U kobiet depresja występuje dwukrotnie częściej niż u mężczyzn, Dziewczęta i chłopcy w okresie adolescencji chorują równie często na depresję. Częstość w populacji ogólnej 10-15%. Najczęstsza choroba przewlekła w populacji ogólnej. Występują międzykulturowe różnice w rozpowszechnieniu depresji 9 Depresja a śmiertelność 15%pacjentów z depresją ginie śmiercią samobójczą. Rocznie zgonów na świecie jest spowodowanych samobójstwami. Depresja pogarsza rokowanie w chorobach somatycznych. 12 2

3 Depresja a śmiertelność cd. Związek miedzy aktywnością osi HPA i HPT a monoaminami w powstawaniu depresji Na świecie najwięcej samobójstw występuje na Litwie (44 osoby/ mieszkańców, gdy w Grecji współczynnik ten wynosi 3,6/ osób). Drugie miejsce zajmuje Rosja (rocznie tysięcy osób popełnia samobójstwa, w tym 2.8 tysiąca stanowią dzieci i młodzież w wieku 5-19 lat) LPD - skuteczność LPD są skuteczne u 65-75% pacjentów z depresją Właściwą ocenę skuteczności LPD można dokonać po 4-6 tygodniach podawania leku we właściwej dawce W depresji stwierdzono zmniejszenie hormonu tyreotropowego (TSH), wzrostu (GH), folikulostymuliny (FSH), luteotropowego (LH), oraz testosteronu. Wdepresji,jakiwmaniistwierdza się osłabienie aktywności układu odpornościowego Etiologia i patogeneza chorób afektywnych Przyczyny i patogeneza chorób afektywnych nie są dokładnie poznane. Klinicyści zajmujący się zaburzeniami afektywnymi podkreślają różnorodność przyczyn ją wywołujących (biologiczne, psychospołeczne, somatyczne): - biologiczne, wśród których wyróżnia się: - czynniki hormonalne - pierwotnym elementem patogenezy depresji jest zaburzenie regulacji osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowonadnerczowej (LPPN). Dysfunkcja osi LPPN u osób z chorobami afektywnymi może być warunkowana predyspozycją genetyczną jak i przeszłymi wydarzeniami stresowymi. Bieżące wydarzenia mogą przyczynić się do zapoczątkowania fazy depresyjnej Zmiany neurodegeneracyjne w stresie i depresji stres i zwiększone stężenie glikokokortykosterydów są przyczyną uszkodzenia neuronów hipokampa, szczególniewobszarzeca 3 (udziałreceptorów5-ht 2 ). U chorych na schorzenia pourazowe i chorych na depresję stwierdzono przy użyciu metod PET (Positron Emision Tomography) zmniejszenie objętości hipokampa. Długotrwale działający bodziec stresowy prowadzi do zmniejszenia ekspresji mózgowej pochodnego czynnika neutrofilnego BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). 18 3

4 -zaburzenia snu-depresję cechuje wydłużenie czasu całkowitego trwania snu REM, oraz skrócenie IV stadium snu, - Rola CRH (Corticotropin Relasing Hormone) w depresji poznanie roli kortykoliberyny (CRH) może prowadzić do połączenia hormonalnych i biochemicznych teorii depresji. Neuropeptyd ten między innymi reguluje aktywność hydroksylazy tyrozynowej, ważnego enzymu zaangażowanego w biosyntezę noradrenaliny. 19 W manii czas trwania snu jest skrócony i obserwuje się 22 częste przebudzenia. - czynniki biochemiczne- aktywność biogennych amin takich jak serotonina, noradrenalina, dopamina zmniejsza się w depresji, a wzrasta w manii. W chorobach afektywnych występują też zaburzenia równowagi między układami adrenergicznym a cholinergicznym z tendencją do przewagi układu cholinergicznego w depresji. W badaniach post mortem stwierdzono, że w depresji wzrastailośćreceptorówα 1,α 2 i5-ht 2 (upregulation). czynniki genetyczne - zarówno choroba afektywna dwubiegunowa, jak i depresja endogenna(jednobiegunowa) występują rodzinnie. Rolę czynników genetycznych w zaburzeniu dwubiegunowym poparły badania adopcyjne, rodzinne i nad bliźniętami: Depresja jednobiegunowa ma słaby do umiarkowanego komponent genetyczny, Rola czynników genetycznych w depresji jednobiegunowej nie jest tak silna jak w zaburzeniu dwubiegunowym czynniki biochemiczne cd. W niektórych przypadkach zachowań agresywnych oraz samobójczych stwierdzono obniżenie stężenia 5-HIAA(kwasu 5-hydroksy-indolooctowego) metabolitu serotoniny w płynie mózgowordzeniowym. Badania neurochemiczne łączą noradrenalinę (NA) z manią/depresją i serotoninę(5-ht) z depresją. Zmienia się stężenie metabolitów amin biogennych w surowicy, moczu, oraz w płynie mózgowordzeniowym. 21 Stopień dziedziczenia jest większy w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Rodzaj choroby: pokrewieństwo Ryzyko dla dziecka choroba dwubiegunowa Jeden rodzic 25% Dwoje rodziców 50-70% Jedno z bliźniąt jednojajowych Dla drugiego dziecka 40-70% choroba jednobiegunowa Jeden rodzic 10-13% Silny wpływ genetyki na ryzyko rozwoju chorób psychicznych nie jest dziełem jednego genu. Steven E. Heyman 24 4

5 czynniki psychospołczne teoria psychoanalityczna- depresja stanowi następstwo rzeczywistej lub symbolicznej utraty ukochanej osoby(obiektu miłości), co jest traktowane jako odrzucenie. Manię i podwyższenie nastroju uważa się za mechanizmy obronne wobec ukrytej depresji. Podtypy receptorów adrenergicznych RECEPTORY ADRENEGICZNE teoria poznawcza- triada Aarona Becka: (1) negatywny wizerunek siebie, (2) negatywna ocena wszelkich doświadczeń, (3) negatywny obraz przyszłości. aktywacja fosfolipazy C i PKC hamowanie cyklazy adenylowej i camp wzrost PKA zależnej od camp 25 wzrost poziomu Ca 28 Postępowanie terapeutyczne w depresji podtypy receptorów 5-HT Właściwe postawienie diagnozy. Wiele różnych cech służy do określenia typu depresji: obraz kliniczny, w tym nasilenie zaburzeń, długość utrzymywania się zaburzeń, wpływ na funkcjonowanie jednostki, skuteczność psychoterapii i farmakoterapii. Właściwy dobór leku przeciwdepresyjnego LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Leki te stanowią niejednorodną grupę pod względem budowy chemicznej, mechanizmów działania oraz właściwości psychotropowych(pużyński S. 1996). Mechanizm działania LPD Podstawowym mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych jest nasilanie neurotransmisji w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym. Działanie leków pojawiające się po pojedynczych dawkach można określić następująco: Hamowanie (selektywne lub nieselektywne) wychwytu neuronalnego monoamin: serotoniny, noradrenaliny i w wyjątkowych przypadkach dopaminy, Hamowanie aktywności monoaminooksydaz, Blokada niektórych receptorów. 27 Charakterystyczne zmiany receptorowe podczas długotrwałego stosowania leków Lek/terapia Wynik TLPD Wzrost funkcji receptorów α 1 Wzrost funkcji postsynaptycznych receptorów 5- HT 1A Spadek funkcji receptorów 5-HT 2 SSRI Spadek funkcji autoreceptorów 5-HT 1A i 5-HT 1B Spadek funkcji receptorów 5-HT 2 MAO-I Spadek funkcji receptorów α 2 Spadek funkcji autoreceptorów 5-HT 1A Spadek funkcji receptorów 5-HT 2 ECS Wzrost funkcji postsynaptycznych receptorów 5- HT 1A Wzrost funkcji receptorów α 1 oraz 5-HT

6 31 34 Najczęściej występujące objawy niepożądane po TLPD Wysychanie błon śluzowych jamy ustnej, nosa, dróg oddechowych, zaburzenia akomodacji, tachykardia, zmiany ciśnienia krwi, utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia erekcji, 32 zaburzenia pamięci Skuteczne Znane od lat Tanie TLPD zalety i wady Kardiotoksyczne Liczne przeciwwskazania Ryzyko zatrucia Objawy uboczne działanie na receptor muskarynowy Możliwość złej współpracym z pacjentem (pacjent-lekarz) 36 6

7 Selektywne inhibitory 5-HT Objawy niepożądane i powikłania stosowania SSRI Nudności, Wymioty, Biegunka, Bóle głowy, Zaburzenia snu (bezsenność), Lęk, niepokój, podniecenie lękowe (głównie w pierwszych dniach), 37 Zespół serotoninowy. 40 Selektywnośc inhibitorów 5HT / NA in vitro citalopram sertalina paroksetyna fluoksamina fluoksetyna venlafaksyna klomipramina amitryptylina imipramina nortryptylina dezipramina reboksetyna maprotylina 5HT NA Bech Zaburzenia świadomości Mioklonie Niepokój Drżenie mięśniowe Wzmożenie odruchów Zaburzenia koordynacji Dreszcze, poty Hipertermia Drgawki Zespół serotoninowy 41 Objawy uboczne po SSRI występujące u >10% leczonych SSRI - OBJAWY UBOCZNE citalopram 11-15% 16-20% 21-25% 26-30% DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY fluoksetyna Nudności, niepokój fluwoksamina zaparcia senność nudności HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI paroksetyna sertalina zmęczenie Senność, nudności nudności ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE CYP

8 SSRI - wspólne cechy Szeroki indeks terapeutyczny minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy minimalny wpływ na układ krążenia nie obniżają progu drgawkowego Niewielkie ryzyko zmiany fazy choroby afektywnej dobra tolerancja dobra współpraca małe ryzyko teratogenności możliwy negatywny wpływ na funkcje psychoseksualne 43 Inhibitory monoaminooksydazy A ZALETY Skuteczne przy terapii depresji atypowej Mała liczba interakcji Bezpieczne w terapii osób w wieku podeszłym Brak dysfunkcji seksualnych Stosowany w dpresji atypowej ze zwiększonym apetytem Lek z wyboru w terapii fobii socjalnej Dawkowanie mg/p.d./bid WADY Mniej skuteczne w terapii depresji typowej możliwość interakcji z innymi lekami, pokarmem 46 Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) Nieselektywne: phenelzyna, trancylpromina Selektywne MAO-B: selegilina (jumex) Selektywne, odwracalne inhibitory MAO A (RIMA): moklobemid (aurorix, mocloxil) 44 Objawy niepożądane i powikłania stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO-A i MAO-B hipotonia ortostatyczna, która prowadzi do zawrotów głowy, zaburzeń równowagi, omdleń, zapaści ortostatycznej, bezsenność, pobudzenie psychoruchowe, skurcze mięśniowe, parestezje, wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przełomy nadciśnieniowe, Zespół serotoninowy (w niektórych przypadkach stanowi zagrożenie życia!). 47 Mechanizm działania I-MAO depresja MAO-A RIMA Inne LPD 5-HT DA NA MAO-B selegilina Choroba Parkinsona

9 Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny - venlafaksyna (efectin) Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny - reboksetyna, maprotylina Alfa-2 antagoniści (NaSSA) - mirtazapina (remeron) Antagoniści receptorów 5-HT-2A i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: trazodon, nefazodon mechanizm działania Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny reboksetyna, maprotylina TIANEPTYNA Atypowy lek przeciwdepresyjny, który nasila wychwyt zwrotny 5-HT. Działanie przeciwdepresyjne tego leku może wynikać ze zmniejszenia nadmiernego pobudzenia mechanizmów serotoninowych w OUN (5-HT2 ACTH, CRH, uszkodzenie neuronów) Tianeptyna może działać neuroprotekcyjnie w stresie Alfa-2 antagoniści (NaSSA) mirtazapina (remeron) Podstawą leczenia depresji jest monoterapia W przypadku konieczności zmiany LPD z jednej grupy na lek o innym mechanizmie działania należy przestrzegać odpowiednich przerw przed podaniem kolejnego leku 51 terapia I lekiem IMAO przerwa między kuracją 3 tygodnie terapia II lekiem SI-5HT TLPD Fluoksetyna 5 tygodni I-MAO IMAO 2 tygodnie Wenlafaksyna Mirtazapina Maprotylina 54 9

10 Wybór leku przeciwdepresyjnego jest empiryczny i zwykle opiera się na: Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPD Stanie klinicznym chorego (psychicznym i somatycznym) Spodziewanym profilu objawów ubocznych LPD Ryzyku interakcji z innymi lekami Cenie leku 55 PODOBIEŃSTWO DZIAŁANIA PRZETWORÓW Hypericum perforatum DO SYNTETYCZNYCH LPD 1. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT (SEROTONINY) setrelina, paroksetyna, fluoksetyna, trazodon 2. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE NA (NORADRENALINY) reboksetyna wiloksazyna, karbamazepina, 3. LEKI HAMUJĄCE NIESELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT, NA (TLPD trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) imipramina, klomipramina, amitryptylina, metapramina 4. INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY (MAO) NIESELEKTYWNE trancylpromina, SELEKTYWNE selegilina Zahamowanie wychwytu zwrotnego przez związki czynne dziurawca Zahamowanie aktywności MAO A i/lub B oraz COMT 58 (wg. P. Mrozikiewicz) 56 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PRZETWORÓW Herba Hyperici 1. Zaburzenia gastryczne (8%), 2. Zawroty głowy (4.5%), 3. Uczucie zmęczenia i nadmiernego uspokojenia polekowego (4.3%), 4. Suchość w ustach (4.0%), 5. Niepokój (2.6%), 6. Bóle głowy (1.7%) i bezsenność(0.9%). 7. Fototoksyczność (fotouczulenie) Uwaga! Należy pamiętać, że potencjalnie zagrażająca życiu choroba jaką jest depresja nie może wchodzić w zakres samoleczenia. Stosowanie wyciągu z dziurawca w ciężkich depresjach 59 jest przeciwskazana!!! Lek roślinny HYPERICUM PERFORATUM L. Surowcem jest ziele dziurawca (Herba Hyperici), które do celów leczniczych zbierane jest w okresie kwitnienia. (Farmakopea Polska VI; European Pharmacopoea, 2002; Ożarowski i wsp., 1987). (wg. P. Mrozikiewicz)

11 Poszukiwanie nowych leków przeciwdepresyjnych Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) i jej leki Poszukiwanie nowych leków przeciwdepresyjnych cd. 1. Leki wpływające na wtóne przekaźniki kinazy białkowe i czynniki transkrypcyjne CREB (camp Response Element Bining Protein). hamowanie fosfodiesterazy camp rolipram aktywacja cyklazy adenylowej - froskolina 2. Czynniki neurotroficzne pochodzenia mózgowego, np. BDNF (Brain Derived Neuropatic Factor) nasilający obrót 5-HT i NA. 3. Leki blokujące działanie kortykotropiny lub blokujące receptory dla glikokortykosteroidów (typ I GR) i mineralokortykosteroidów(typ II MR). Problemy związane z ChAD - co wiemy na pewno Przewlekła choroba z częstym nawrotami Zaburzenia współistniejące Wysokie ryzyko samobójstwa Objawy psychotyczne Skutki psychosocjalne 4. Leki wpływające na cytokiny(il-6, IL-1β, TNF-α) Idealny LPD Skuteczny we wszystkich klinicznych typach depresji Skuteczny w terapii depresji na podłożu organicznym Efektywny we wszystkich grupach wiekowych O szybkim początku działania Bez objawów ubocznych Skuteczny u większości chorych Ułatwiający współpracę 63 Choroba afektywna dwubiegunowa z szybką zmianą faztypui-naprzemienne stany manii i depresji oddzielane przez okresy bezobjawowe trwające 4872 godzin. Choroba przebiega przewlekle i jest bardziej oporna na leczenie niż inne postacie. Choroba afektywna dwubiegunowa typu II - rozpoznanie odnosi się do takiej choroby, w której przebiegu wystąpił co najmniej jeden okres hipomanii i epizody depresji. Cyklotymia - łagodna postać choroby afektywnej dwubiegunowej, w której występują naprzemiennie okresy hipomanii, oraz płytkiej depresji. Przebiega przewlekle, nie występują objawy psychotyczne. W leczeniu skuteczne są sole litu

12 Leki normotymiczne Leki o działaniu głównie antymaniakalnym i zapobiegającym nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, częściowo antydepresyjnym Do najczęściej stosowanych zaliczają się: Sole litu Pochodne kwasu walproinowego karbamazepina 67 Sole litu - bezwzględne przeciwwskazania niewydolność nerek, niedoczynność gruczołu tarczowego, niewydolność krążenia, zaburzenia przemiany wodno-elektrolitowej. W trakcie podawania litu należy okresowo(1 raz w miesiącu) badać poziom litu w surowicy. W przypadku sytuacji, w których dochodzi do odwodnienia organizmu (wymioty, biegunki, intensywne kąpiele słoneczne) należy badanie poziomu leku dokonywać częściej. 70 Sole litu Mechanizm działania nie jest ostatecznie wyjaśniony, wiadomo jednak, że: może naśladować właściwości jonów Na + i K + w czynności komórek elektrowrażliwych, depolaryzacja wywołana aktywacją litową jest niezwykle szybka, nie jest wydalany z komórki za pomocą pompy sodowej, wpływa hamująco na cykl fosfatydyloinozytolupowiązany z pobudzającymi receptorami α 1 oraz receptorami GABA B (zwiększona ilość). nasila uwalnianie 5-HT i funkcje neuronów 5-HT, hamuje rozwój nadwrażliwości receptorów DA (słabiej od karbamazepiny). 68 Odstawienie litu duże ryzyko nawrotu choroby ( w tym ryzyko samobójstwa), czynniki ryzyka nawrotu choroby po odstawieniu litu: wcześniejsze epizody maniakalne o znacznym nasileniu, brak pełnej normalizacji stanu psychicznego w czasie terapii litem, stosowanie dodatkowo neuroleptyków i leków przeciwdepresyjnych, po nawrocie występującym po odstawieniu litu jest słabsza reakcja na ponowne włączenie tego leku. 71 Sole litu Głównie węglan Dawki terapeutyczne: (1.2) meq/l Wąski indeks terapeutyczny Konieczność monitorowania stężenia w surowicy Monitorowanie funkcji tarczycy i nerek Ryzyko wpływu teratogennego masy ciała, drżenia, objawy ze strony układu pokarmowego, funkcji tarczycy, dysfunkcje poznawcze, poliuria ( wazopresyna) 69 Karbamazepina mechanizm działania Wykazuje działanie przeciwmaniakalne poprzez: hamowanie rozwoju nadwrażliwości receptorów DA, hamowanie uwalniania NA, zwiększanie liczby receptorów GABA B Działanie przeciwdrgawkowe poprzez receptory α 2 i kanały potasowe

13 Karbamazepina Szczególnie u pacjentów agresywnych Monitorowanie RBC ( leukocytów, erytrocytów) Zmiany skórne, nudności Przyspiesza metabolizm innych leków psychotropowych Dziękuję Kwas walproinowy Mechanizm działania jest złożony i nie do końca poznany: modyfikuje przekaźnictwo sodowe, modyfikuje przekaźnictwo wapniowe, zwiększa stężenie GABA hamując jego dekarboksylację i wychwyt, hamuje przekaźnictwo GABA-ergiczne działając na receptor GABA A (w dużych dawkach). 74 Kwas walproinowy Różne pochodne kwasu walproinowego Bezpieczny Lepsza współpraca z lekarzem masy ciała, zaburzenia wątrobowe Przeciwskazania: dysfunkcja wątroby 75 13