kwartalnik dla lekarzy alergologów

Transkrypt

1 Alergologia Współczesna kwartalnik dla lekarzy alergologów Problemy alergologii stosowanej Katowice XI (11)

2 OD REDAKCJI Szanowni Państwo Nadreaktywność oskrzeli jest cechą charakterystyczną głównie dla astmy oskrzelowej. Każdy jednak narząd dotknięty reakcją alergiczną (nos, oko, jelito) wykazuje zdolność do wzmożonej reakcji (nadwrażliwości) na antygeny lub czynniki nieswoiste. Próby prowokacyjne służą od lat do oceny stopnia reaktywności narządu. Znalazły też zastosowanie w monitorowaniu skuteczności leczenia, w tym monitorowaniu swoistej immunoterapii. Aktualnie najczęściej wykonuje się wziewne próby dooskrzelowe lub donosowe. Profesor T. Płusa wprowadzi Państwa w temat patomechanizmu nadreaktywności oskrzeli. Docent A. Emeryk w cyklu artykułów przekaże wiadomości o donosowych próbach prowokacyjnych. Doktor A. Brożek i wsp. podzieli się swoimi doświadczeniami w monitorowaniu swoistej immunoterapii przy pomocy prób prowokacyjnych. Alergia na leki to niedoceniany problem w polskiej alergologii. Dlatego szczególnie polecam lekturę opisanego przez dr. Z. Sankowskiego i wsp. przypadku uczulenia na insulinę w powiązaniu ze skuteczną próbą odczulenia chorego. Tradycyjnie, dr J. Nizio-Mąsior omówi nowości światowej alergologii, a także założenia pracy badawczej wyróżnionej nagrodą Allergopharmy. W rubryce prawnej przedstawiamy uwagi dotyczące nowelizacji prawa farmaceutycznego. Życzę Państwu przyjemnej lektury jedenastego numeru Alergologii Współczesnej. prof. Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna Spis treści prof. dr hab. med. K. Jahnz Różyk Od redakcji str. 1 prof. dr hab. med. K. Jahnz Różyk Nowa klasyfikacja chorób alergicznych str. 2 prof.dr hab. med. T. Płusa Nadreaktywność oskrzeli -..str. 7 dr hab. med. A. Emeryk Test prowokacji nosowej w praktyce alergologicznej.str. 12 dr med. A. Bożek i wsp. Ocena efektywności immunoterapi swoistej przy pomocy prowokacji donosowych u pacjentów uczulonych na roztocza kurzu domowego str. 18 dr med. J. Nizio-Mąsior Białka transferowe lipidów - nowy panalergen roślinny...str. 21 dr med. Z. Sankowski i wsp. Uogólniona reakcja alergiczna na insulinę ludzką i protaminę opis przypadku str. 25 Immunoterapia praktyczna dyskusja w sesji interaktywnej na konferencji Immunoterapia swoista w Ustroniu str.29 dr med. J. Nizio-Mąsior Nagroda Allergopharmy po raz drugi str.32 H. Kahlert i wsp. Ocena alergenowości alergoidów i hypoalergenowych alergenów rekombinowanych przy pomocy testu aktywacji bazofilów...str.33 P. A. Eng Długotrwały efekt immunoterapii przedsezonowej pyłkowicy u dzieci str.34 adw. A. Różyk Nowelizacja prawa farmaceutycznego czy w słusznym kierunku? str. 35 Wydawca: NEXTER Sp. z o.o. ul Jordana 7b Katowice tel. (0-32) fax (0-32) http// nexter@nexter.pl NEXTER Sp. z o.o. jest autoryzowanym dystrybutorem firmy Allergopharma Skład, redakcja techniczna, korekta: ARTIS, tel artis@poczta.onet.pl Druk: Drukarnia TriadaPress K-ce, ul. Gliwicka 224 tel. (032) ISSN

3 Komunikat Od lipca 2002 r. uległa podwyższeniu wysokość limitu ceny dla zestawu podtrzymującego szczepionki Novo-Helisen Depot (pyłki i roztocza kurzu domowego), objętej 50% refundacją (Dz. Ustaw Nr 88 z dn r.). Za 1 fiolkę (a 9,5ml) stężenia 3 pacjent zapłaci w aptece ok. 150 PLN. Cena jednej dawki podtrzymującej obniżyła się więc do ok. 17 PLN, jedno opakowanie wystarczy na 9-12 miesięcy immunoterapii. Cena zestawu początkowego wynosi ok. 200 PLN. Karina Jahnz-Różyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK WAM w Warszawie Nowa klasyfikacja chorób alergicznych Na łamach Allergy w roku 2001 ukazało się Stanowisko Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej modyfikujące dotychczas stosowaną terminologię alergologiczną. Wprowadzono pojęcie nadwrażliwości, rozumianej jako obiektywnie powtarzalne objawy wywoływane przez ekspozycje na określony bodziec, obecny w dawce tolerowanej przez zdrowe osoby. W zależności od wykazania mechanizmu immunologicznego nadwrażliwość podzielono na alergiczną i niealergiczną. Alergia jest natomiast definiowana, jako nadwrażliwość zapoczątkowana przez mechanizmy immunologiczne, które mogą być mediowane lub nie przez IgE. Zwracam Państwa uwagę, iż w publikacjach zarówno krajowych, jak i zagranicznych należy posługiwać się nową klasyfikacją chorób alergicznych, którą przedstawiamy na rycinach 1-9. Rycina 1. Strona 2

4 Rycina 2. Rycina 3. Strona 3

5 Rycina 4. Rycina 5. Strona 4

6 Rycina 6. Rycina 7. Strona 5

7 Rycina 8. Rycina 9. Piśmiennictwo: Strona 6 1. Johansson SGO, Hourihane JOB, Bousquet J., Bruijnzeel Koomen, Dreborg S., Haahtela T., Kowalski M.L., Mygind N., Ring J., Van Cauwenberge P, Van Hage-Hamsten M, Wuetrich B. Allergy, 2001, 56, !

8 Nadreaktywność oskrzeli Nadreaktywność oskrzeli rozumiana jako nadmierna skłonność do reagowania skurczem na bodźce zewnątrzpochodne immunologiczne i nieimmunologiczne, stanowi konieczne kryterium do rozpoznania astmy oskrzelowej. Wg Cockcrofta nadreaktywność oskrzeli jest stwierdzana u 100% chorych w okresie czynnym choroby i u około 40% tych, którzy ujawniali objawy choroby w ciągu ostatniego roku, ale nie w ostatnim tygodniu. U części chorych można obserwować sezonowość w pojawianiu się nadreaktywności, np. jedynie w miesiącach zimowych, nawet bez towarzyszących objawów choroby. Pojedynczy bazofil powiększenie 1000 U podstaw nadreaktywności oskrzeli leży stan zapalny stwierdzany w obrębie drzewa oskrzelowego. Potwierdzają to zarówno badania doświadczalne, jak i obserwacje kliniczne. Jak wiadomo, podanie wziewne alergenu powoduje wyzwolenie wczesnej reakcji astmatycznej po minutach. Jednakże u części chorych dopiero po 3 4 godzinach po prowokacji pojawia się późna reakcja astmatyczna. Każda z tych reakcji może być kontrolowana farmakologicznie ze zróżnicowaną skutecznością. We wczesnej fazie reakcji astmatycznej (EAR early asthmatic reaction) zasadnicze przemiany związane są z pobudzeniem komórki tucznej oraz działaniem makrofagów i częściowo neutrofilów. Komórki tuczne i bazofile są znajdywane w niewielkiej liczbie w materiale z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL broncho- -alveolar lavage) i wymagają stosowania specjalnych technik barwienia w celu ich uwidocznienia. Z tego powodu, mimo istotnej ich roli w reakcji alergicznej, nie można oczekiwać przydatności określania ich liczby w aspekcie klinicznym. Oczywistym faktem jest, że makrofagi, stanowiące zasadniczą część komórek znajdywanych w drogach oddechowych w okresie wcześniejszego rozpoznania antygenu, wykazują swoją aktywność i następnie prezentują tenże antygen komórkom limfoidalnym. Wytworzone przeciwciała klasy IgE opłaszczają komórki tuczne, które przy kolejnym kontakcie z alergenem natychmiast zapoczątkowują reakcję zapalną i uwalniają mediatory Histamina i tryptaza znajdywane są w materiale z BAL w stężeniach o wiele wyższych u chorych na astmę oskrzelową niż u zdrowych. Podwyższenie stężeń histaminy obserwowano zarówno w czasie zaostrzeń choroby, jak i wykonywanych prowokacyjnych prób inhalacyjnych z metacholiną. Monitorowanie stężeń omawianych mediatorów obecnie jest mało przydatne w warunkach klinicznych. Pochodne kwasu arachidonowego leukotrieny i prostaglandyny mają swoją ugruntowaną pozycję w patomechanizmie zapalenia, a zwłaszcza astmy oskrzelowej. Nie tylko powodują one wystąpienie bronchospazmu, ale również wywołują nadreaktywność oskrzeli w stosunku do nieswoistych bodźców. Siła ich działania kurczącego w porównaniu do histaminy jest nawet ponad 1000 razy większa, co potwierdzają obserwacje kliniczne. W wyniku działania tych mediatorów reakcji zapalnej dochodzi do wytworzenia zmian, a w tym obkurczenia mięśni gładkich oskrzeli, obrzęku błony śluzowej, zwiększonego wydzielania gruczołów oskrzelowych oraz zwiększenia przepuszczalności naczyń. Ich obecność kształtuje obraz kliniczny wczesnej reakcji astmatycznej. Zmiany te są odwracalne, o ile nie dojdzie do dalszych etapów zapalenia alergicznego. Obecnie wiadomo, że już w czasie pierwszego kontaktu z alergenem następuje uruchomienie kaskady przemian poprzez uaktywnienie czynników wzrostu z komórek nabłonka oddechowego. Tadeusz Płusa Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK WAM w Warszawie Strona 7

9 Strona 8 Zastosowanie mają tu leki stabilizujące ultrastruktury wewnątrzkomórkowe, hamujące uwalnianie mediatorów oraz blokujące ich łączenie z miejscami receptorowymi. Leki przeciwhistaminowe działają na zasadzie konkurencji z histaminą w stosunku do receptora H1, równocześnie stabilizując ziarnistości wewnątrz komórki tucznej i hamując ekspresję niektórych cząsteczek adhezyjnych. W wyniku ich działania można uzyskać całkiem skuteczną ochronę, ale tylko wówczas gdy zostaną podane przed uwolnieniem histaminy. Leki przeciwleukotrienowe mogą działać poprzez hamowanie syntezy leukotrienów (zileuton) lub blokowanie receptorów leukotrienowych. (montelukast i zafirlukast). Wyłączenie wpływu leukotrienów na przebieg reakcji astmatycznej ma ogromne znaczenie, bowiem w znacznym stopniu umożliwia przerwanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli, zmniejszenie wydzielania wydzieliny oraz redukcję obrzęku błony śluzowej. W wyniku tego możliwe jest przerwanie zaostrzenia spowodowanego bezpośrednim kontaktem z alergenem czy innym czynnikiem sprawczym. Inne preparaty farmakologiczne (agoniści receptora β2-adrenergicznego, metyloksantyny czy glikokortykosteroidy) stosowane w leczeniu chorych na astmę oskrzelową są także niezwykle pomocne w opanowywaniu zaostrzenia, ponieważ wzmacniają efekt blokowania poszczególnych reakcji. Wykazują przy tym znaczny synergizm działania. W późnej reakcji astmatycznej (LAR late asthmatic reaction) zachodzące zmiany uzależnione są od obecności limfocytów Th2 i eozynofilów, oprócz innych komórek zapalnych w ścianie oskrzeli. Komórki nabłonka są częściej znajdywane w materiale z BAL u chorych na astmę oskrzelową niż u zdrowych. Chociaż ich obecność wiąże się z aktywnością procesu zapalnego toczącego się w drogach oddechowych, to jednak nie wykazano przekonywujących różnic w ich liczbie w zależności od obrazu klinicznego choroby. Wg Holgate właśnie te komórki odgrywają istotną rolę w przebiegu zapalenia alergicznego, bowiem uwalniają znaczną liczbę cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6, IL-11, GM-CSF, IL-16 i IL-18) oraz chemokin (IL-8, MIP-1α, MCP, RANTES i eotaksynę), które bezpośrednio wpływają na dalsze etapy przemian. Większość z nich jest pod stałą kontrolą genów wyzwalających, uczynnianych przez cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-1β i IFN-γ), a także czynniki wzrostu (EGF, TNF-α, HB-ERGF). Zablokowanie tych funkcji komórek nabłonka oddechowego nie jest proste i wymaga najczęściej silnych leków przeciwzapalnych. Najczęściej stosowane są glikokortykosteroidy wziewne. Pojedynczy eozynofil z dwupłatowym jądrem. pow Eozynofile uznawane są obecnie za główne komórki warunkujące charakter przebiegu astmy. Szczególne znaczenie w patogenezie choroby, jak wiadomo współcześnie, mają aktywne białka uwalniane z ziarnistości tych komórek. Ich udział w remodelingu został potwierdzony w wielu badaniach i obserwacjach klinicznych. Zwiększony napływ eozynofilów do drzewa oskrzelowego stwierdzany jest po wykonaniu wziewnej prowokacji alergenowej. Wykazano także, że istotne znaczenie w zapaleniu eozynofilowym ma nie liczba biorących w nim eozynofilów, ale liczba komórek w stanie pobudzenia, co koreluje bezpośrednio z ciężkością przebiegu choroby. W wielu badaniach wykazano bezpośredni związek między stanem klinicznym chorych na astmę oskrzelową, a stężeniami aktywnych białek uwalnianych z eozynofilów. Udo-

10 kumentowano, że u chorych na astmę oskrzelową z ujawnionymi objawami klinicznymi stężenia głównego białka kationowego (MBP- major basic protein) i eozynofilowej neurotoksyny (EDN eosinophil-derived neurotoxin) w materiale uzyskiwanym z dróg oddechowych w czasie BAL są znamiennie wyższe niż u chorych na astmę w okresie remisji. Nasze własne obserwacje także potwierdzają istnienie powyższych zależności, wskazując jednoznacznie na powiązanie między ciężkością przebiegu astmy oskrzelowej a stopniem aktywności biologicznej eozynofilów. Limfocyty stanowią stosunkowo niewielki odsetek komórek uzyskiwanych w materiale z BAL. Niemniej ich znaczenie w kontrolowaniu przebiegu reakcji zapalnej jest potwierdzone. U chorych w okresie zaostrzenia objawów dochodzi do zwiększonej ekspresji HLA-DR, receptora interleukiny 2 i VLA-1 (very late antigen), podobnie jak i interferonu-gama, a pod wpływem stosowanego leczenia wraz z uzyskiwaniem remisji do odwrócenia tego zjawiska. Sama liczba limfocytów T ściśle koreluje ze stopniem obturacji dróg oddechowych i nadreaktywnością oskrzeli. Szczególnego znaczenia nabiera fakt, że w reakcji alergicznej biorą udział zwłaszcza limfocyty Th2, co wyraża się ich zwiększonym odsetkiem oraz uwalnianiem niektórych cytokin IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF. Określenie tej subpopulacji ma znaczenie prognostyczne. Komórki dendrytyczne występują w błonie śluzowej oskrzeli i w tkance śródmiąższowej płuc. Uznawane są za najistotniejsze komórki prezentujące antygen limfocytom i odgrywają ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej na antygeny wziewne. W materiale z BAL stanowią zaledwie 0,1 1% całej populacji komórkowej. Mediatory zapalenia i białka biologicznie czynne oznaczane w materiale z BAL stanowią bardzo cenny materiał poznawczy, ale jedynie w nielicznych przypadkach przydatny w procesie diagnostycznym i różnicowym. Istotnym problemem w tym zakresie, nadal nie rozwiązanym, jest fakt konieczności przeliczeń i odnoszenia do innych stężeń określanych w materiale z BAL w celu ich obiektywizacji i porównania. Białka eozynofilowe eozynofilowe białko kationowe (ECP eosinophil cationic protein), główne białko zasadowe (MBP major basic protein), eozynofilowe neurotoksyna (EDN eosinophil-derived neurotoxin), eozynofilowa peroksydaza (EPO eosinophil peroxidase) aktywnie uczestniczą w procesie zapalenia eozynofilowego, wpływając na podtrzymywanie procesu oraz odpowiadając za proces destrukcji nabłonka i remodeling ścian oskrzeli. Jak wykazano, korelują one z ciężkością procesu zapalnego. W badaniach klinicznych ujawniono, że ich stężenia określane w surowicy, a zwłaszcza w materiale z BAL, wykazują korelację z nasileniem procesu zapalnego niezależnie od wartości IgE. Enzymy proteolityczne pochodzenia lizosomalnego są wciąż przedmiotem zainteresowania. Bowiem zaburzenie równowagi proteolitycznej w drogach oddechowych niesie za sobą poważne konsekwencje. Oznaczanie aktywności proteaz i ich inhibitorów jest jednak prowadzone w warunkach doświadczalnych. Immunoglobuliny należą do grupy związków, które były szczególnie chętnie oznaczane w materiale z BAL zwłaszcza wspólnie ze stężeniami albumin i białka całkowitego, które traktowano jako podwójny układ odniesienia. Wykazano, że u chorych na astmę oskrzelową z nasileniem objawów stężenie IgM, białka całkowitego i albumin jest wyższe niż w okresie bezobjawowym, podobnie jak po prowokacji alergenowej. Cytokiny uwalniane z komórek uczestniczących w procesie zapalenia u chorych na astmę oskrzelową wpływają znacząco na przebieg choroby. Nie Strona 9

11 Strona 10 jest więc zaskoczeniem, że stężenia interleukin 1 (IL-1), 6 (IL-6) i czynnika pobudzającego kolonizację neutrofilów i makrofagów (GM-CSF) były podwyższone u chorych na astmę oskrzelową w materiale z BAL. Z kolei czynnik nekrotyczny guza (TNF-γ tumor necrosis factor-γ) był stwierdzany w późnej fazie reakcji astmatycznej po prowokacji. Podobnie badania prowadzone nad procesami zapalnymi w drogach oddechowych pozwoliły na określenie istotnej roli chemokin, zwłaszcza oznaczanych w miejscu zachodzącej reakcji, tj. w drogach oddechowych w materiale z BAL. Przydatność tych oznaczeń w praktyce klinicznej mogłaby być znaczna, zwłaszcza w procesie diagnostyki różnicowej i monitorowania immunoterapii, jednakże ich koszt uniemożliwia szerokie wykorzystanie. Metaloproteinazy i ich inhibitory stanowią ostatnio przedmiot badań wielu ośrodków zajmujących się tą problematyką. Wykazano, że po prowokacji alergenem w materiale z BAL stężenie metaloproteinazy 9 (MMP-9 matrix metalloproteinase) ulega znacznemu zwiększeniu po 18 godzinach od prowokacji i podobnie zachowuje się jej inhibitor tkankowy (TIMP-1 tissue inhibitor of metalloproteinase). Wynika z tego, że zarówno MMP-9 jak i TIMP-1 uczestniczą w późnej fazie zapalnej. Dodatkowym dowodem na to jest fakt, że ich stężenia ściśle korelują z liczbą eozynofilów i stężeniem eozynofilowego białka kationowego (ECP). Podobne korelacje i zależności obserwowano w materiale z biopsji oskrzelowych. Zaburzenie równowagi między proteazami i ich inhibitorami jest przedmiotem wielu badań w patologii układu oddechowego. Wykonane badania u chorych na różne postacie astmy oskrzelowej i inne patologie układu oddechowego wykazały, że istnieje pewna dysproporcja między stężeniem MMP-9 a stężeniem TIMP-1 w materiale z BAL u chorych na astmę ciężką. Wykazany znaczny niedobór inhibitora proteazy może być przyczyną ciężkiej nieodwracalnej astmy oskrzelowej. Podobne zaburzenia równowagi między proteazami a ich inhibitorami tkankowymi wykazano w materiale z BAL oraz w materiale bioptycznym tkanki płucnej. W wyniku uszkadzającego działania mediatorów uwalnianych z komórek w procesie zapalenia dochodzi do rozległych zmian w ścianach oskrzeli. Stwierdza się w warstwie pod błoną podstawną stwierdza się nacieki z komórek zapalnych, zwłaszcza złożone z neutrofilów, eozynofilów i limfocytów. Równocześnie dochodzi do pobudzenia myofibroblastów, które są odpowiedzialne za procesy naprawcze, wyrażone jako: regeneracja, hiperplazja, metaplazja, hipertrofia lub atrofia. Zniszczone włókna kolagenu znajdującego się pod błoną podstawną oskrzela zostają zastąpione w procesie naprawczym grubszą warstwą niepełnowartościowego kolagenu, który nie posiada zdolności elastycznego odkształcania. Ta pogrubiała warstwa nieelastycznego kolagenu ogranicza możliwości odwracalności obturacji oskrzelowej. Wytworzenie nowych komórek mięśni gładkich w wyniku omawianych przemian dodatkowo nasila stopień obturacji dróg oddechowych. Łączny wynik powyższych przemian określany jest jako przebudowa (remodeling). Przedstawione zmiany w budowie ściany oskrzeli pozostają w bezpośredniej zależności ze stopniem obturacji dróg oddechowych oraz możliwością jej odwracalności. Terapeutyczna ingerencja w zachodzące zmiany jest trudna, ale częściowo możliwa, m.in. poprzez hamowanie działania uwolnionych z eozynofilów leukotrienów i innych mediatorów niszczących struktury ścian oskrzeli.

12 Piśmiennictwo: Alam R.: Cytokines and bronchial hyperreactivity. Agents Actions, 1990, 31/suppl., Brewster C.E.P.,Howarth P.H., Djukanovic R. et al.: Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma.am.j.respir.cell.mol.biol.,1990,3, Canonica G.W.,Passalacqua G., Ciprandi G., Pesce G.P., Azzarone B.,Bagnasco M.: Adhesion molecules in allergic inflammation: therapeutical perspectives of its modulation. w Progress in allergy and clinical immunology, 1997, 4, Chetta A.,Foresi A., Donno M.D. et al: Airway remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of asthma. Chest,1997,111, Fahy J.V., Fleming S.J., Su J.Q. et al.: The effect of an anti-ige monoclonal antibody on the early and late phase response to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am.J.Respir.Crit.Care Med., 1997,155, Habre W., Loh R.K.S., Isidoro A., Sly P.: Eosinophil cationic protein and tryptase levels in bronchoalveolar lavage fluid of children with and without asthma: correlation with lung function. (abstr.0766). Eur.Respir.J., 1998, 12/suppl. 28, 105s. Grosset P., Lassale P., Molet S.,Delneste Y., Jeannin P., Tonnel A.B.: Interaction between endothelium and inflammatiory cells in allergic asthma. w Progress in allergy and clinical immunology, 1997, 4, Haslett C., Chilvers E.R.: The neutrophil. - w Allergy and allergic diseases (ed.kay A.B.), Blackwell Science,1997, Henry M., i wsp.: Neutrophil collagenase (MMP-8) is the major contributor to elevated collagenase activity in bronchoalveolar fluids from emphysema patients.(abstr.0764). Eur.Respir.J., 1998, 12/suppl.28, 105s. Holgate S.: Mediator and cytokine mechanisms in asthma. Thorax, 1993, 48, Holgate S.T.: The inflammation repair cycle in asthma: the pivotal role of the airway epithelium. Clin.Exp.Allergy, 1998, 28/suppl.5, Jahnz-Różyk K.,Płusa T., Kuna P., Pirożyńska E.: Monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoatractant protein in bronchoalveolar lavage fluid from patients with atopic asthma and chronic bronchitis. Relationship to lung function tests, bronchial hyper-responsiveness and cytology of bronchoalveolar lavage fluid. Immunology Letters,1997,58, Kato T., Ishii Y., Kitamura S.: The effects of neutrophil elastase, hydrogen peroxide and their inhibitors on bronchial epithelial cells. (abstr. P-2097).). Eur.Respir.J., 1998, 12/suppl.28, 3176s. Kay A.B.: Cellular mechanisms w The role of inflammatory processes in airway hyperresponsiveness. Blackwell Scientific Publ.., Oxford London Edinburgh Boston Melbourne,1989, Kunkel S.L., Strieter R.M.: Cytokines and chemokines in lung inflammation and injury. w Pulmonary diseases and disorders (ed. Fishman A.P.),McGraw-Hill,New York Toronto,1998, Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T.: A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a β2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomised, double-blind, parallel-group controlled trial. J.Allergy Clin.Immunol.,1992,90, Legros G., Erb K., Harris N. et al: Immunoregulatory networks in asthma. Clin.Exp.Allergy, 1998, 28/suppl.5, Nadel J.A.: Proteolytic enzymes and airway diseases. Eur/Respir.J.,1998,12, O Byrne P.M.: Airway inflammation and asthma. w Asthma as an inflammatory disease (ed.o Byrne P.M.),Marcel Dekker, Inc.,New York and Basel,1990, Olivieri D., Chetta A., Bertorelli G.: BAL and bronchial biopsies in investigating bronchial inflammation. w XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology EAACI 95 Proceedings I, Monduzzi Editore, 1995, Płusa T.: Kliniczne znaczenie enzymów lizosomalnych i ich inhibitorów w chorobach układu oddechowego. Praca habilitacyjna, CSK WAM, 1985 Płusa T.: Badanie immunobiochemiczne popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych w stanach zapalnych układu oddechowego. Immunol.Pol.,1987,12,163. Płusa T.: Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe u chorych na astmę oskrzelową. Pneumonol.Alergol.Pol.,1991, 59, 7. Romagnani S.: Lymphokine production by human T cells in disease states. Ann.Rev.Immunol., 1994,12, Smith L.J.: Leukotrienes in asthma. Arch.Int.Med., 1996, 156, Smith L.J.: The prospects for long-term intervention in asthma with antileukotrienes. Clin.Exp.Allergy, 1998, 28/suppl.5, Venge P.: What is the role of the eosinophil? Thorax,1990,45,161-3! Strona 11

13 Andrzej Emeryk Klinika Chorób Płuc i Reumatologii, Akademia Medyczna w Lublinie Strona 12 TEST PROWOKACJI NOSOWEJ (TPN) W PRAKTYCE ALERGOLOGICZNEJ Część I - Definicja, podział, rys historyczny, uwarunkowania fizjopatologiczne Definicja, podział Testami prowokacyjnymi lub ekspozycyjnymi dróg oddechowych nazywamy badania mające na celu wykrycie nadwrażliwości (hyperresponsiveness) oraz oszacowanie wielkości (nasilenia) i charakteru reakcji na coraz silniejsze bodźce, czyli nadreaktywności (hyperreactivity) górnych lub dolnych dróg oddechowych. Testy prowokacyjne znane były już od początku istnienia alergologii [Kirkman 1862 r., cyt. wg 1]. W swoim pierwotnym zamierzeniu miały naśladować naturalną ekspozycję na alergen i być dobrym (a niekiedy najlepszym) narzędziem diagnostycznym, pozwalającym ustalić przyczynową rolę podejrzanego alergenu w wywoływaniu objawów choroby alergicznej różnych narządów. Stąd też testy prowokacyjne stosuje się przede wszystkim w diagnostyce chorób alergicznych układu oddechowego, skóry (różne odmiany alergicznych testów skórnych) oraz przewodu pokarmowego (np. test prowokacji pokarmem z podwójnie ślepą próbą). Testy prowokacyjne znalazły najszersze zastosowanie w chorobach alergicznych układu oddechowego. Tłumaczyć to może najczęstsza manifestacja chorób alergicznych właśnie w tym układzie (alergiczny nieżyt nosa ANN, astma oskrzelowa) oraz stosunkowo łatwy dostęp substancji prowokującej (często alergenu) do błony śluzowej nosa, spojówek lub oskrzeli. Dysponujemy też prostymi i bezpiecznymi możliwościami oceny reakcji z tych narządów. W zależności od miejsca prowokacji w drogach oddechowych można wyróżnić testy: " spojówkowe, " nosowe (test prowokacji nosowej TPN), " oskrzelowe (test prowokacji oskrzelowej TPO). Współczesna definicja określa TPN jako technikę badawczą służącą do sprawdzenia hipotezy, iż dany czynnik podany donosowo powoduje mierzalne efekty z błony śluzowej nosa [2]. A zatem w klasycznym rozumieniu tego problemu testem prowokacji nosowej nie jest ocena reakcji z nosa po podaniu bodźca, np. alergenu pokarmowego drogą doustną, czy też badanie reakcji nosa na oziębienie kończyn dolnych. Również typowym TPN nie jest badaniem odpowiedzi z oskrzeli po donosowej aplikacji alergenu, aczkolwiek taka analiza może dostarczyć szereg istotnych informacji o powiązaniach patofizjologicznych między górnymi a dolnymi drogami oddechowymi [3]. Nosowe testy prowokacyjne można podzielić w zależności od charakteru bodźca na: " swoiste (specyficzne, alergenowe), " nieswoiste (niespecyficzne). W swoistych TPN substancją prowokującą są alergeny, głównie wziewne: roztoczy, pyłków traw, drzew, chwastów, krzewów, pleśni, rzadziej sierści zwierząt domowych. Rzadziej wykonuje się TPN z alergenami zawodowymi, na przykład z lateksem [4] czy niklem [5]. Podejmowano też udane próby TPN

14 z alergenami osy [6]. Badanie to stało się też wygodnym narzędziem potwierdzającym nadwrażliwość na aspirynę, szczególnie u dorosłych [7]. W TPN nieswoistych aplikuje się na błonę śluzową nosa różne substancje chemiczne wpływające bezpośrednio na elementy śluzówki nosa. Najczęstsze z nich to: histamina, metacholina, karbachol, serotonina, LTD4, PAF, substancja P, PGD2, bombezyna, bradykinina, IL-4, endotelina, adenozynomonofosforan, kapsaicyna [3]. Wyjątkowo stosuje się bodźce fizyczne, np. zimne powietrze [8]. Niekiedy badana jest odpowiedź ze strony nosa po podaniu czynnika prowokującego doustnie, np. kwasu acetylosalicylowego [9] lub też gorących i ostrych potraw (w tzw. nieżycie nosa smakowym ) [10]. Jednak w świetle podanej wyżej definicji nie można zakwalifikować tych prób do TPN sensu stricto. Rys historyczny Pierwsze TPN przeprowadzono w XIX wieku, a ich celem było ustalenie przyczyn kataru siennego. Wykonywali je, między innymi, Kirkman w 1862 r. oraz Blackley w 1873 r. [cyt. wg 1]. Pierwszy z wymienionych badaczy wywoływał u siebie napady kataru siennego wdychając poza sezonem pylenia (!), tj. zimą, roztarte kwiaty tomki wonnej kwitnącej w cieplarni. Jednakże to Blackley jest powszechnie uznawany za pierwszego badacza, który świadomie wykorzystywał alergiczne testy nosowe i spojówkowe w diagnostyce pyłkowicy. Po raz pierwszy też spostrzegł, że wziewanie alergenu u osoby podatnej może spowodować napad astmy oskrzelowej [cyt. wg 11] i był też pierwszym, który opisał kliniczne objawy wczesnej (EPR) i późnej reakcji alergicznej (LPR) po wprowadzeniu alergenu na błonę śluzową nosa. Większe zainteresowanie tą metodą oceny nadwrażliwości nosa nastąpiło w latach 30. Prace Dean a z 1937 r. i Harris a z 1939 r. [cyt. wg 12], a w Polsce Obtułowicza z 1939 r. [13] doprowadziły do udoskonalenia techniki aplikacji alergenów i pierwszych prób obiektywizacji wyników TPN. Istotnym etapem w rozwoju TPN były badania Pennington a opublikowane w roku 1941 [14]. Badacz ten jako jeden z pierwszych przeprowadził analizę porównawczą między TPN, a wynikami alergicznych testów skórnych (ATS). W swoich badaniach wykonywał TPN przez aplikację na małżowiny nosowe wacików nasączonych pleśniami lub przez rozpylenie wodnego wyciągu z pleśni do dróg nosowych. Stwierdził pozytywną reakcję kliniczną z nosa u 35% badanych z dodatnimi wynikami ATS. Opisał też możliwość wczesnej i późnej reakcji astmatycznej po prowokacji nosowej alergenem. Ważnym krokiem w rozwoju tej metody diagnostyki alergologicznej było doniesienie Aschan i Drettnera przedstawione w 1958 r. [15]. Praca ta jest szeroko cytowana, bowiem wyżej wymienieni jako pierwsi użyli rosnących stężeń standaryzowanych alergenów pyłkowych, podając je w postaci aerozolu do obu jam nosowych. Mierzyli też ciśnienie w drogach nosowych łącznie z kliniczną oceną wyników TPN. Jednakże dopiero w latach opublikowano prace na temat wskazań do wykonywania i różnorodnych technik przeprowadzania TPN, w tym szereg doniesień dotyczących dzieci. Przede wszystkim zaś wprowadzano i udoskonalano nowe metody obiektywizacji TPN, zarówno inwazyjne jak i nieinwazyjne, a błona śluzowa nosa i różne odmiany TPN stały się miejscem i narzędziem badawczym nad mechanizmami zapalenia alergicznego w drogach oddechowych, patogenezą nieżytów błony śluzowej nosa, w tym szczególnie ANN [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]. Historia TPN w Polsce sięga lat 30. ubiegłego wieku, kiedy to pierwsze testy wykonał prekursor polskiej alergologii, prof. Mieczysław Obtułowicz [13], wykorzystując tę metodę w diagnostyce pyłkowicy. Pod koniec lat 60. XX wieku rozpoczęto doświadczenia z TPN w kilku ośrodkach warszawskich. Najważniejsze prace nad metodami prowadzenia i oceny TPN powstały w zespołach prof. J. Kusia [23], prof. W. Droszcza [24] oraz prof. E. Zawiszy [25, 26]. W ostatnich latach kontynuował te prace B. Samoliński, wprowadzając rynometrię akustyczną do obiektywnej oceny wyników swoistych TPN [27]. W podobnym okresie rozpoczęto wykonywanie TPN w diagnostyce ANN w Bydgoszczy Strona 13

15 w zespole prof. B. Romańskiego [28]. Jednakże najwięcej prac naukowych i prób różnego zastosowania TPN w alergologii powstało w Łodzi. W latach 80. ubiegłego stulecia P. Górski, M. Kowalski, K. Buczyłko, a później C. Pałczyński i inni stosowali TPN w diagnostyce ANN i alergoz zawodowych [5, 29], w ocenie nadwrażliwości na aspirynę [30], w badaniach nad patofizjologią ANN i mechanizmami zapalenia alergicznego [9, 31, 32]. Strona 14 Na początku lat 80. ubiegłego wieku rozpoczęto wykonywanie swoistych TPN w dwóch ośrodkach lubelskich. Zespół prof. M. Durdy wykorzystywał od 1983 r. TPN w diagnostyce ANN u dorosłych, a A. Emeryk od 1986 r. w diagnostyce alergologicznej u dzieci [33]. W latach badano przydatność rynospirografii do oceny wyników swoistych TPN u dzieci [3]. Pod koniec lat 80. zeszłego wieku TPN zajął się zespół prof. R. Kurzawy w Rabce, oceniając między innymi przydatność tej metody diagnostycznej w ustalaniu przyczynowej roli alergenu roztoczy w astmie oskrzelowej u dzieci [34]. W latach 90. w ośrodku krakowskim (prof. E. Niżankowska) rozpoczęto badania nad wykorzystaniem TPN w diagnostyce astmy aspirynowej, a w ośrodku katowickim nad metodologią TPN [35]. W kilku innych ośrodkach alergologicznych (Białystok, Gdańsk, Wrocław) okresowo wykorzystywano TPN w diagnostyce alergologicznej. Uwarunkowania fizjopatologiczne Aby właściwie przeprowadzić TPN i dobrze zinterpretować jego wynik, należy zdać sobie sprawę z różnych uwarunkowań fizjopatologicznych i metodologicznych. Najczęstszą reakcją obserwowaną z nosa podczas swoistych TPN jest natychmiastowe (po 3-15 minutach) lub późne (po 2-8 godzinach) pogorszenie jego drożności, czasami nakładające się na fizjologiczne wahania drożności nosa. Fizjologiczna zmienność drożności nosa jest uwarunkowana głównie przez stopień wypełnienia naczyń pojemnościowych (duże zatoki żylne) w warstwie podśluzówkowej małżowiny nosowej dolnej i środkowej [36]. W mniejszym stopniu wahania te są uzależnione od centralnie i miejscowo regulowanych reakcji naczynioruchowych innych naczyń nosa, np. od poszerzenia anastomoz tętniczo-żylnych znajdujących się na wejściu do zatok żylnych lub czynnej i biernej zmiany ukształtowania przedsionka nosa i jego części przedniej [37]. Zatoki żylne są sinusoidalnymi naczyniami zawierającymi w swoim dystalnym końcu struktury zwane żyłami zaworowymi, których mięśnie gładkie kurczą i rozkurczają się cyklicznie pod wpływem układu sympatycznego (centralna regulacja z okolicy oddechowej pnia mózgu oraz lokalna regulacja sym-

16 patykomimetyczna) regulując w ten sposób objętość krwi w zatokach żylnych. Patomechanizm skurczu tych mięśni zależy głównie od względnej przewagi czynnościowej receptorów ß-adrenergicznych nad receptorami α1 i α2-adrenergicznymi w obrębie mięśni [38]. Wymienione powyżej mechanizmy prowadzą do zastoju krwi w naczyniach pojemnościowych, kapilarach podnabłonkowych i gruczołowych oraz w anastomozach tętniczo-żylnych, zwiększając wybitnie opór dróg nosowych (Nasal Airway Resistance NAR). Aktywność sympatykomimetyczna jest z reguły różna w lewej i prawej jamie nosowej w danym momencie. Wzmożona aktywność układu sympatycznego w jednej jamie doprowadza do skurczu mięśni gładkich w żyłach zaworowych naczyń pojemnościowych i zmniejszenia ich przekroju, co z kolei zwiększa jej drożność [39]. W tym samym czasie w sąsiedniej jamie nosowej zachodzi zjawisko odwrotne, tzn. zmniejsza się aktywność sympatykomimetyczna i pogarsza się drożność nosa. Po ok. 3-8 godzinach obserwuje się w jamach nosowych sytuację odwrotną. Całość znana jest pod nazwą cyklu nosowego i występuje u 70-80% ludzi [40]. Cykl nosowy jest przejawem cyklicznej aktywności mózgu. Wydaje się również, że czas zmniejszonego przepływu powietrza przez daną jamę jest okresem jej odpoczynku i regeneracji. Wahania w oporach dróg nosowych związane z cyklem nosowym, w zależności od metod oceny sięgają od %, choć wartości ponad 100% występują rzadko (u ok. 10% ludzi) [41]. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy występuje cykl nosowy u chorych z ANN lub chorujących na astmę oskrzelową z ANN. Badania Wanga wskazują na możliwość naprzemiennych zmian w NAR prawej i lewej jamy nosowej imitujących cykl nosowy w tej grupie pacjentów, a więc należy brać pod uwagę istnienie cyklu nosowego przy wykonywaniu TPN, a zwłaszcza w ocenie LPR [42]. Innym istotnym czynnikiem wpływającym na drożność nosa jest pozycja ciała. W pozycji leżącej na boku drożność jamy nosowej leżącej aktualnie niżej jest mniejsza od leżącej wyżej [43]. Z kolei drożność jamy nosowej aktualnie mniej drożnej pogarsza się dodatkowo w pozycji leżącej na wznak oraz poprawia w pozycji siedzącej wyprostowanej. Wyżej wymienione zjawiska zależą od reakcji odruchowych układu autonomicznego indukowanych z różnych części ciała poddawanego uciskowi [44]. Wydaje się, że chorzy z nieżytami nosa zarówno alergicznymi, jak i niealergicznymi, wykazują odmienną odpowiedź nosa na stymulację autonomiczną w porównaniu do ludzi zdrowych [41]. Drożność dróg nosowych zależy również od fazy oddechu (podczas oddychania przez nos). NAR jest zazwyczaj niższy podczas wdechu niż w fazie wydechu, pomimo zwiększenia udziału przepływu turbulentnego w czasie wdechu. Na takie zachowanie się NAR ma wpływ prawdopodobnie rozszerzenie się przedsionka nosa podczas silnego wdechu. Jednakże podczas bardzo silnego wdechu i przy bardzo wysokich przepływach wdechowych (>500 l/min.) NAR może być większy podczas wdechu niż wydechu, co wynika z zapadania się chrzęstnej części nosa podczas takiego manewru wdechowego. Długotrwały bezdech prowadząc do wzrostu ciśnienia parcjalnego CO2 powoduje z kolei spadek NAR (45-478). W Tabeli 1 zestawiono najczęściej występujące stany fizjologiczne i patologiczne, a także niektóre substancje chemiczne i leki wpływające na NAR (i drożność dróg nosowych). Strona 15

17 Tabela 1. Czynniki wpływające na opór dróg nosowych (wg 3) Wzrost NAR Spadek NAR 1. infekcyjny nieżyt nosa 2. alergiczny nieżyt nosa 3. idiopatyczny nieżyt nosa 4. skrzywienie przegrody nosa 5. wyrośla adenoidalne, guzy nosa 6. zimne powietrze 7. hyperwentylacja 8. pozycja leżąca 9. cykl nosowy 10. ból 11. intensywne bodźce fizyczne i chemiczne 12. alkohol 1. zanikowy nieżyt nosa 2. wysiłek fizyczny 3. pozycja wyprostowana 4. wstrzymanie oddechu 5. ciepłe powietrze 6. cykl nosowy 7. PGE2 8. leki (α-sympatykomimetyki, antyhistaminowe, bromek ipratropium, glikokortykoidy, antyleukotrienowe, tyroksyna) 13. NH3 14. leki (aspiryna, karbachol, papaweryna, rezerpina progestageny, estrogeny) 15. mediatory i cytokiny (histamina, LTC4, LTD4, PGD2, PAF, bradykinina, IL-4, VIP, substancja P, NKA, CGRP, bombezyna) PIŚMIENNICTWO Strona Collins-Williams C, Nizami RM, Lameza C, Chiu AW. Nasal provocative testing with molds in the diagnosis of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy 1972; 30: Druce HM, Schumacher MJ. Nasal provocation challenge. Report of the Commitee on Upper Airway Allergy. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: Emeryk A. Rynospirograficzna ocena testu prowokacji nosowej u dzieci chorych na astmę oskrzelową. Praca na stopień doktora habilitowanego nauk medycznych. Lublin, PRIMOOFFSET S.C., Pałczyński C, Stankiewicz J, Jakubowski J et al. Specific nasal provocation test in evaluation of latex-sensitized patients. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 71s. 5. Górski P, Gruchała J, Pałczyński C et al. Bronchial and nasal specific challenges study in patients with nickel-induced asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 71s. 6. Hummel St, Beck E, Kurzeja A et al. Nasal provocation test in patients with WSAP allergy results of pilot investigation. Eur Respir J 1996; 9 (Suppl.23): 18s. 7. Casadevall J, Mullol J, Picado C. Acoustic rhinometry in the diagnosis of aspirin-induced asthma by lysine-aspirin challenge. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 476s. 8. Le Merre C, Isber J, Chediak AJ et al. Effects of nasal stimulation on tracheal mucosal blood flow in humans. Eur Respir J 1994; 7 (Suppl.18): 26s. 9. Kowalski ML, Śliwińska-Kowalska M, Igarashi Y et al. Nasal secretions in response to acetylsalicylic acid. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: Raphael G, Hauptschein-Raphael M, Kaliner M. Gustatory rhinitis: a syndrome of food-induced rhinorrhea. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: Taylor G, Walker J. Charles Harrison Blackley Clin Allergy 1973; 3: Ukai K, Sakakura Y, Miyoshi Y et al. Pathophysiological condition of the nose of asthmatic children with subclinical nasal allergy. Rhinology 1986; 24: Obtułowicz M. O nieżycie pyłkowym. Biologia Lekarska, 1939, zeszyt 3. Wydanie wznowione w 1996 r. 14. Pennington ES. A study of clinical sensitivity to airborne molds. J Allergy 1941; 21: Aschan G, Drettner B. Nasal obstruction at provocation experiments in patients with hay- fever. Acta Otolaryng 1958; 100 (Suppl.140): Durham SR, Ying S, Varney VA et al. Cytokine messenger RNA expression for IL-3, IL-4, IL-5, and granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor in the nasal mucosa after local allergen provocation: relationship to tissue eosinophilia. J Immunol 1992; 148:

18 17. Naclerio RM, Proud D, Peters SP Inflammatory mediators in nasal secretions during induced rhinitis. Clin Allergy 1986; 16: Person CGA, Cvensson C, Greiff L et al. The use of the nose to study the inflammatory response of the respiratory tract. Thorax 1992; 47: Philip G, Sanico AM, Togias A. Inflammatory cellular influx follows capsaicin nasal challenge. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Raphael GD, Meredith SD, Baraniuk JN et al. The pathophysiology of rhinitis. II. Assessment of the sources of protein in histamine-induced nasal secretions. Am Rev Respir Dis 1989; 139: Raphael GD, Igarashi Y et al. The pathophysiology of rhinitis. V. Source of protein in allergen-induced nasal secretion. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: Baki A, Ucar B. Diagnostic value of the nasal provocation test with Dermatophagoides pteronyssinus in childhood asthma. Allergy 1995; 50: Kuś J. Możliwość zastosowania termografii do oceny reakcji alergicznej podczas nosowej próby prowokacyjnej u chorych na astmę oskrzelową. Pneum Pol 1979; 67: Droszcz W. Badania mikrobiologiczne, immunologiczne, biochemiczne i alergologiczne. W: Droszcz W, Kowalski J, Pawlicka L, Szymański A, red. Diagnostyka chorób układu oddechowego. PZWL, Warszawa 1987; Gawin A, Zawisza E. Próby prowokacyjne w diagnostyce alergii górnych dróg oddechowych Otolaryngol Pol 1984; 38: Jankowski W, Bednarski W, Mikulewicz W. Measurement of the ph of the mucosa in allergic rhinitis in children. Otolaryngol Pol 1969; 23: Samoliński B. Analiza wyników rynometrii akustycznej na potrzeby diagnostyki rynoalergologicznej. Praca habilitacyjna. Akademia Medyczna w Warszawie Gniazdowski R. O ewolucji alergicznego nieżytu nosa. PTA, Bydgoszcz 1984; Górski P, Krakowiak A, Pazdrak et al. Nasal Challenge test in the diagnosis of allergic respiratory diseases in subjects occupationally exposed to a high molecular allergen (flour). Occup Med (Lond) 1998; 48: Kowalski ML, Grzegorczyk J, Wojciechowska B et al. Intranasal challenge with aspirin induces cell influx and activation of eosinophils and mast cells in nasal secrection of ASA-sensitive patients. Clin Exp Allergy 1996; 26: Stankiewicz J, Ruta U, Górski P. Latex allergy. Int J Occup Med. Environ Health 1995; 8: Kuna P, Ruta U, Górski P. Wpływ chemokin RANTES na napływ granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych oraz limfocytów do błony śluzowej nosa. Pneum Alergol Pol 1994; 62 (Supl.3): 67s. 33. Emeryk A. Rhinospirography as a new method estimation of the nasal provocation test in asthmatic children. The Congress of Allergology and Clinical Immunology of the Socialist Countries (Abstracts). Warsaw-Jachranka 1988; 115s. 34. Mazurek H. Ocena przydatności wybranych sposobów wykrywania alergii na roztocze kurzu domowego u dzieci z astmą oskrzelową zewnątrzpochodną. Praca na stopień doktora nauk medycznych. Rabka Bożek A, Brewczyński PZ. Wartość diagnostyczna wybranych wariantów techniki prowokacji donosowych w porównaniu z wynikami testów skórnych w alergii na roztocza kurzu domowego. Alergia Astma Immunologia 2000;5: Schumacher MJ. Rhinomanometry. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: Widdicombe J. Microvascular anatomy of the nose. Allergy 1997; 52 (Suppl.40): Fischer L, Auberson S, Bretton Ch et al. Adrenergic and nonadrenergic vasoconstrictor mechanisms in human nasal mucosa. Rhinology 1993; 31: Enberg RN. The reproducibility of peak nasal inspiratory flow (PNIF). Ann Allergy 1989; 62: Eccles R. Sympathetic control of nasal erectile tissue. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl128): Jones AS. Autonomic reflexes and non-allergic rhinitis. Allergy 1997; 52 (Suppl.): Wang D, Clement P. Assessment of early- and late-phase nasal obstruction in atopic patients after nasal allergen challenge. Clin Otolaryngol 1995; 20: Betlejewski S, Wołyniec-Zawiślak E. Zmiany drożności nosa w zależności od ułożenia ciała. Otolaryng Pol 1987; 41: Hasegawa M. Nasal cycle and postural variations in nasal resistance. Ann Otolaryng 1982; 91: Strohl KP, O Cain CF, Slutsky AS. Alae nasi activation and nasal resistance on healthy subjects. J Appl Physiol Respir Envir Ex Physiol 1982; 52: ! Strona 17

19 Andrzej Bożek, Piotr Z. Brewczyński, Barbara Warkocka -Szołtysek Wojewódzka Poradnia Alergologiczna w Katowicach Strona 18 Ocena efektywności immunoterapii swoistej przy pomocy prowokacji donosowych u pacjentów uczulonych na roztocza kurzu domowego Wstęp Metody oceny immunoterapii swoistej (SIT) pozostają nadal otwartym problemem. Wynika to z faktu, iż żadna ze stosowanych i uznanych metod diagnostycznych stosowanych w alergologii i immunologii nie spełnia kryteriów pozwalających uznać ją za całkowicie wiarygodną i w pełni oceniającą efekt terapeutyczny podawanej szczepionki. W dobie tak powszechnej SIT staje się koniecznym poszukiwanie nowych parametrów oceniających skuteczność metody, ale także wykorzystanie dotychczasowych zdobyczy diagnostycznych, mając jednocześnie świadomość ich ograniczenia. Do tych ostatnich należą między innymi: ocena kliniczna pacjenta (w tym samoocena chorego badania ankietowe), ocena testów skórnych w różnych wariantach ich wykonania, badania prowokacyjne alergenem, w stosunku do którego prowadzona jest SIT z donosową lub dooskrzelową drogą podania. Wszystkie te metody bazują na ocenie porównawczej w stosunku do badań wyjściowych sprzed SIT. W dalszej kolejności możliwe do wykorzystania są także wybrane badania in vitro: ocena ewentualnej dynamiki zmian poziomu alergenowo-swoistego IgE w surowicy krwi, ocena wartości EPO czy wielu innych mediatorów reakcji alergicznej. Żaden z tych parametrów nie daje jednak wystarczającej odpowiedzi na pytanie: czy SIT jest skuteczna? Czy można ją zakończyć, czy należy kontynuować dalej? Jak wspomniano, jednym ze stosowanych w tej dziedzinie i proponowanych przez autorów pracy, są alergenowo - swoiste prowokacje donosowe (NP), pozwalające na symulację zbliżonego do naturalnego narażenia na alergeny podawane w preparatach odczulających. Prowokacje donosowe metodą rynomanometrii należą obecnie już do kanonu w diagnostyce nadwrażliwości na alergeny inhalacyjne [1, 2, 3, 4]. Rynomanometria [5] jest techniką badania zaburzeń drożności nosa, która polega na ocenie wielkości przepływu powietrza przez nos w zależności od ciśnienia wytwarzanego pomiędzy nozdrzami tylnymi, a przednimi (rynomanometria pasywna, aktywna: przednia i tylna) lub poprzez akustyczną ocenę przestrzeni wewnątrznosowych (rynomanometria akustyczna). W próbach prowokacyjnych donosowych dochodzi do ewentualnej reakcji śluzówki nosa na badany alergen, co powoduje jej obrzęk, a tym samem spadek przepływu powietrza przez przewody nosowe, wzrost w nich oporu oraz całkowite zmniejszenie objętości jam nosa. Dynamika zmian tych parametrów jest oceniania dzięki wspomnianym odmianom rynomanometrii. Z uwagi na prosty sposób wykonania i bezpieczeństwo pacjenta, prowokacje donosowe metodą rynomanometrii aktywnej przedniej zostały wykorzystane do próby oceny efektywności SIT u badanych pacjentów. Cel badania Celem pracy była próba oceny efektywności SIT po trzech latach odczulania preparatem Novo-Helisen Depot (standardowa mieszanina alergenów D. pteronyssinus i D. farinae firmy Allergopharma) u pacjentów z alergią na roztocza kurzu domowego metodą porównania wyników prowokacji donosowych przed i po trzech latach prowa-

20 dzonego leczenia. W badaniu wzięło udział 28 dorosłych pacjentów (średnia wieku 25 ±4,6 lat) uczulonych na roztocza D. pteronyssinus (DP) i/lub D. farinae (DF). Wśród nich znalazło się 15 kobiet i 13 mężczyzn. Prezentowali oni objawy alergicznego nieżytu nosa, a część z nich objawy epizodycznej lub łagodnej astmy atopowej. W wywiadzie zwracała uwagę istotna zależność objawów chorobowych od ekspozycji na kurz oraz nasilenie objawów chorobowych w sezonie jesienno-zimowym. Do rozpoczęcia SIT zakwalifikowano 16 pacjentów (grupa A) z dodatnimi wynikami klasycznych, punktowych testów skórnych (DTS), mianami alergenowo- -swoistej IgE (sige) oraz wynikami NP z alergenami roztoczy DP i/lub DF. Te ostatnie wykonano przy użyciu rynomanometrii aktywnej przedniej aparatem Rhinotest MP 500 i z użyciem dostępnych handlowo roztworów alergenów DP i DF o stężeniu 5000 BE/ml do prowokacji donosowych (Allergopharma). Badanie wykonano w oparciu o protokół badania zgodny z Międzynarodowym Konsensusem Komisji d/s Rynomanometrii w modyfikiacji własnej [1, 2, 3]. Po trzech latach prowadzonego odczulania wykonano badania kontrolne oraz dokonano ich porównania z wynikami badań wyjściowych (DTS, sige, NP). Wartość testów skórnych oceniano przy pomocy klasyfikacji skandynawskiej (porównanie średnicy bąbla po alergenie do bąbla histaminowego) i wyrażono je w klasach. Alergenowo- -swoiste IgE oznaczano metodą immunoenzymatyczną przy użyciu metody ALAStat, a otrzymane wartości podano w klasach wg zaleceń autorów metody. Pozostała 12 osobowa grupa pacjentów z podobnymi wynikami badań w kierunku roztoczycy, która pomimo wskazań nie zdecydowała się na SIT, utworzyła grupę kontrolną (grupa B). Po trzech latach leczenia objawowego u pacjentów tych wykonano badania kontrolne (DTS, sige, NP) jak w grupie A. Wyniki Po trzech latach SIT zanotowano negatywny wynik (brak reakcji klinicznej oraz zachowanie wyjściowej drożności przewodów nosowych) NP u 9 (56%) pacjentów z grupy A w stosunku do przynajmniej jednego z dwóch analizowanych roztoczy (5 dla DP i 4 dla DF). W podgrupie tej u 2 chorych zaobserwowano brak reakcji w NP na obydwa alergeny. W grupie B wykazano tylko jeden (8%) przypadek negatywnej NP (dla roztocza DF). U 12 pacjentów poddanych SIT zaobserwowano istotną statystycznie redukcję objawów klinicznych w trakcie ekspozycji na co najmniej jeden z badanych alergenów średnio o 2 punkty wg międzynarodowej skali Bacherta [2] w stosunku do próby wyjściowej (test chi kwadrat dla p<0.001). Jednocześnie zanotowano redukcję średniego spadku sumarycznego przepływu nosowego po podanym alergenie średnio o 23,1% w stosunku do takiego spadku w badaniach wyjściowych (test chi-kwadrat, p<0.001). W analizowanej grupie kontrolnej (grupa B) uzyskano odpowiednio: brak istotnego statystycznie spadku punktów za objawy kliniczne po prowokacji alergenem (średnio o 0.35 pkt) oraz nieistotną statystycznie redukcję średniego sumarycznego spadku przepływów nosowych (o ok. 9%) w stosunku do badania wyjściowego. Z drugiej strony u 3 (19%) pacjentów z grupy A nie zaobserwowano istotnej statystycznie poprawy w kontrolnych badaniach prowokacji donosowych z obydwoma alergenami. W grupie B podobną relację zanotowano aż u 8 (67%) badanych. Podgrupy te różniły się istotnie statystycznie w zakresie wielkości (test chi - kwadrat dla p<0.005). W zakresie punktowych testów skórnych z alergenami DP i DF zanotowano redukcję średnicy bąbla o co najmniej 25% (w stosunku do histaminy) odpowiednio w grupie A dla obydwu alergenów u 5 (32%) pacjentów oraz u 4 (25%) pacjentów dla jednego alergenu, a w grupie B dla obydwu alergenów u 3 (25%) chorych i dla jednego u 4 (33%) badanych. Nie zanotowano statystycznych różnic pomiędzy badanymi grupami w zakresie redukcji średnicy bąbla rumienia (dla DP i DF) o co najmniej 25% (p>0.001). W zakresie wartości alergenowo-swoistego IgE zanotowano następujące wyniki: Strona 19