kwartalnik dla lekarzy alergologów

Transkrypt

1 Alergologia Współczesna kwartalnik dla lekarzy alergologów Problemy alergologii stosowanej Katowice V (07)

2 OD REDAKCJI Szanowni Państwo W 7. numerze Alergologii Współczesnej zajmujemy się różnymi problemami związanymi ze swoistą immunoterapią, a rozpoczynamy wykładem prof. Tadeusza Płusy na temat roli immunoterapii we współczesnej alergologii. Jeszcze do niedawna stosowanie leczenia odczulającego w astmie oskrzelowej było co najmniej kontrowersyjne. Aktualnie, przy właściwej kwalifikacji chorych, może stać się metodą przyczynowego leczenia astmy, zapobiegającego nieodwracalnym zmianom anatomicznym oskrzeli. O tym sposobie leczenia astmy pisze prof. Marek Jutel. Swoimi doświadczeniami w dziedzinie immunoterapii doustnej podzieli się z Państwem prof. Sabina Chyrek- -Borowska i dr Anna Rogalewska. Jak współcześnie monitorować leczenie odczulające, pisze prof. Lothar Jäger. Na przykładzie analizy stężeń pyłków olchy dr Piotr Rapiejko i wsp. uwypukla rolę monitoringu pyłkowego w planowaniu swoistej immunoterapii. Proponujemy też Państwu lekturę streszczeń niektórych prac przedstawianych na dorocznym zjeździe Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej, który odbył się w dniach w Nowym Orleanie. Streszczenia przygotowała i przetłumaczyła z języka angielskiego dr Joanna Nizio-Mąsior. W rubryce prawnej omówimy problem odpowiedzialności cywilnej lekarzy. Z pozdrowieniami Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna krozyk@poczta.onet.pl Spis treści prof. nadzw. dr hab. med. K. Jahnz Różyk Od redakcji str. 1 prof. dr hab. med. T. Płusa Miejsce alergenowo-swoistej immunoterapii str. 2 dr hab. med. M. Jutel Immunoterapia swoista w leczeniu chorych na astmę oskrzelową str. 7 dr med. A. Rogalewska, prof. nadzw. dr hab. med. S. Chyrek - Borowska Czy doustna immunoterapia jest skuteczna w leczeniu chorób alergicznych? str. 11 prof. dr hab. med. L. Jäger Jak oceniać immunoterapię swoistą w badaniach klinicznych str. 18 dr E. Frank i wsp. Skuteczność przedsezonowej immunoterapii alergoidem u pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa, wywołanym uczuleniem na pyłki traw str. 23 dr P. Rapiejko i wsp. Naturalna ekspozycja na bardzo wysokie stężenie pyłku olchy.....str. 26 Biologia molekularna w służbie alergologii: nowy alergen główny tymotki Phl str. 29 Nexter w Internecie......str. 30 Epinefryna w ambulatoryjnym leczeniu anafilaksji - badanie populacyjne str. 31 adw. A. Różyk Prawne przesłanki odpowiedzialności cywilnej str. 32 Wydawca: NEXTER Sp. z o.o. ul Jordana 7b Katowice tel. (0-32) fax (0-32) http// nexter@nexter.pl NEXTER Sp. z o.o. jest autoryzowanym dystrybutorem firmy Allergopharma Skład, redakcja techniczna, korekta: ARTIS, tel artis@poczta.onet.pl Druk: Drukarnia TriadaPress K-ce, ul. Gliwicka 224 tel. (032) ISSN

3 Tadeusz Płusa Klinika Chorób Wewnętrznych, Płuc i Alergologii CSK WAM Strona 2 Miejsce alergenowo-swoistej immunoterapii Stały wzrost liczby zachorowań na choroby alergiczne powoduje, że poszukuje się wciąż nowych metod leczenia, a w tym możliwości ingerowania w mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. Nie-swoista i alergenowo-swoista immunoterapia znalazła swoje uzasadnione i potwierdzone obserwacjami klinicznymi miejsce w leczeniu chorych na atopową astmę oskrzelową i alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Cele jej zostały jasno określone. Alergia jest zwykle rozważana jako zaburzenie immunologiczne, w wyniku którego dochodzi do powstawania szeregu ciężkich miejscowych odpowiedzi zapalnych lub powstania objawów ogólnych o różnym stopniu nasilenia. Wynikają one z narażenia na kontakt z alergenem, który w czasie wcześniejszej ekspozycji spowodował powstanie gotowości (wytworzenie reagin przeciwciał klasy IgE i opłaszczenie nimi komórki tucznej) do natychmiastowej reakcji /16,23/. To zjawisko jest punktem wyjścia do poszukiwania nowych skutecznych możliwości farmakologicznych i immunologicznych. Immunoterapia alergenowo-swoista czyli hyposensytyzacja (allergen-specific immunotherapy SIT) została po raz pierwszy opisana przez Curtisa /3/ w 1900 r., chociaż pełnego wprowadzenia metody dokonał Noon /13/ w 1911 r. Leczenie sprowadza się do wstrzykiwania wzrastających dawek przygotowanego alergenu, w celu uzyskania zmniejszenia pod jego wpływem objawów nadwrażliwości. Potwierdzono skuteczność tego sposobu leczenia u chorych dobrze dobranych, mimo wielu działań ubocznych związanych z niedoskonałością podawanych preparatów. W grupach źle dobranych, poza licznymi powikłaniami (do zgonów włącznie) nie odnotowano sukcesów, co doprowadziło nawet do całkowitego zarzucenia metody (np. w Wielkiej Brytanii). Dzisiaj wiadomo, że aby uzyskać oczekiwany wynik w immunoterapii swoistej, należy precyzyjnie ustalić status immunologiczny chorego /16/. Zła kwalifikacja najczęściej przekreśla możliwość poprawy stanu chorego. Współczesne wskazania do immunoterapii przedstawiono zgodnie z WHO Position Paper /1/. Mechanizmy immunoterapii stanowią przedmiot badań od chwili pierwszego podania alergenu i ich wyjaśnienie jest możliwe jedynie w zakresie współczesnego stanu wiedzy. Teoria toksyn wytwarzanych przez pyłki odpowiedzialnych na kształtowanie kataru siennego (obecnie nazywanego alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa) była podstawą dla immunoterapii, bo na zasadzie stymulacji immunologicznej miała prowadzić do wytworzenia przeciwciał antytoksyn /3/. Późniejsze badania prowadzone w tym zakresie nie potwierdziły zasadności tej teorii. Teoria ochronnych lub blokujących przewciwciał, które powstają pod wpływem swoistej alergenowo immunoterapii, opierała się na przekonaniu, że w ten sposób można zapobiec docieraniu alergenów do komórek tucznych opłaszczonych już reaginami (cząsteczkami IgE) i bazofilów, mając na uwadze fakt blokowania reakcji Prausnitz-Kustnera przez surowice od chorych z obniżoną wrażliwością /wg 23/. Upatrywano głównie przeciwciał w klasie IgG, zwłaszcza IgG4, chociaż byli też zwolennicy klasy IgA /15/. Problem ten jest wciąż przedmiotem badań, chociaż nie wiąże się z nim większych nadziei. Wpływ na stężenia IgE jest podnoszony w wielu opracowaniach /16,17,23/. Wykazano, że po pierwszej serii podawania szczepionki następuje zwiększenie stężenia całkowitego IgE, ale po kilku seriach obserwuje się nieznaczne obniżenie. Wraz ze zwiększeniem stężenia IgE obserwuje się zmniejszenie wydzielania histaminy z bazofilów po stymulacji alergenowej in vitro, co może wskazywać na zjawisko zwrotnego hamowania (downregulation) /19/. W odniesieniu do alergenowo-swoistych IgE sekwencja zmian jest jeszcze bardziej widoczna, szczególnie przy po-

4 równywaniu klas (zmniejszenie nawet o 2-3 klasy przy bardzo skutecznej immunoterapii) /6,16,17,20/. Wynik kliniczny najczęściej koreluje z uzyskanymi zmianami stężeń, o ile chorzy zostali właściwie zakwalifikowani do leczenia, a szczepionka dobrana właściwie. Wpływ na późną fazę obserwowany w czasie immunoterapii swoistej, większy niż na wczesną, może wskazywać na kierunek przemian. Tłumaczyć także może niewielkie zmiany w stężeniach IgE w czasie skutecznej immunoterapii. Obserwowane nacieki komórkowe, złożone głównie z eozynofilów, w czasie późnej fazy, ulegają zmniejszeniu pod wpływem immunoterapii, co w znamienny sposób zmniejsza wytwarzanie wielu mediatorów zapalnych /7/. W naszych badaniach wykazaliśmy zmniejszanie stężenia eozynofilowego białka kationowego (ECP eosinophil cationic protein) zarówno w surowicy /10, 20/, jak i w materiale z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego /20/ u chorych na atopową astmę oskrzelową poddawanych immunoterapii swoistej. Zmniejszenie stężeń cytokin pod wpływem alergenowo-swoistej immunoterapii znajduje swoje odbicie w obrazie klinicznym, redukując stopień nasilenia objawów choroby /10, 16, 28/. Wpływ na subpopulacje limfocytów Th stanowi przedmiot wielu prac badawczych, także w aspekcie immunoterapii. Opisane przez Romagnani ego /18/ subpopulacje limfocytów Th1 i Th2 określają odmienne odpowiedzi pod wpływem stymulacji antygenowej. Wykazano, że interferon-g i interleukina IL-12 decydują o przekształcaniu się limfocytów Th0 w kierunku limfocytów Th1, natomiast IL-4 i IL-10 oraz prostaglandyna E2 w kierunku Th2. Profil limfocytów Th2 wytwarza IL-4 i IL-13, które wpływają na wytwarzanie IgE przez plazmocyty /8/.Z kolei wytwarzana IL-5 powoduje pobudzanie, dojrzewanie i przeżywanie eozynofilów, co znajduje swoje odbicie w późnej reakcji /wg 23/. W dalszej kolejności przemian limfocyty Th1 wytwarzają interferon-g, a komórki prezentujące antygen IL-12, które łącznie powodują zahamowanie funkcji Th2 z odbiciem w stężeniu IgE /5/. Dane te wskazują, że potencjalnym celem immunoterapii może być zwiększenie aktywności limfocytów Th1, z jednoczesnym osłabieniem Th2. Taka zmiana orientacji może mieć istotny wpływ na przebieg zapalenia alergicznego, co potwierdzono w badaniach u chorych w czasie immunoterapii /5/. Wpływ na epitopy limfocytów T został uznany za temat najbliższej przyszłości w zakresie immunoterapii. Wytworzenie odpowiednich mutacji w celu blokowania reakcji między alergenem z genami immunoregulującymi może spowodować nasiloną apoptozę limfocytów T, dając pełną tolerancję /wg 23/. Cechy szczepionki do immunoterapii powinny spełniać określone kryteria, aby jej skuteczność była właściwa, a objawy uboczne minimalne /1/. Obecnie akceptowane szczepionki wymagają pełnej standaryzacji /1/. Tego typu przygotowanie preparatu gwarantuje możliwość oceny reakcji po jego podaniu i porównania odpowiedzi w leczonych grupach. Stosowane od dawna immunologiczne adjuwanty w tzw. sekwestrowanych wyciągach alergenowych stanowiły czynnik wzmacniający działanie immunogenne alergenów. Wodorotlenek aluminium, jak wykazano w badaniach doświadczalnych na myszach, pobudzał limfocyty Th2 i wpływał na wy- Strona 3

5 Strona 4 twarzanie IgE /24/. Z kolei tyrozyna i liposomy wpływały na profil cytokinowy Th1 /22/, co było zgodne z ogólnymi założeniami immunoterapii. Adjuwanty depot typu aluminium lub soli wapnia, a także bardziej biologicznie akceptowalnej, nierozpuszczalnej tyrozyny, wzmacniały odpowiedź immunologiczną w celu ułatwienia działania immunogennego alergenu. Pozwalało to na zmniejszenie podawanej dawki alergenu, uzyskując ten sam stopień pobudzenia układu odpornościowego /22/. Obecnie wprowadza się nowe nośniki biodegradacyjne mikrosfery, upatrując w nich większego wpływu na limfocyty T w sensie przełączenia reakcji z Th2 na Th1, co może w zasadniczy sposób zmienić skuteczność immunoterapii. Modyfikowanie alergenów w ten sposób, aby ich reaktywność z przeciwciałami klasy IgE była jak najmniejsza, jest aktualnym kierunkiem prowadzonych zmian w tym zakresie. Zastosowany przez Marsh a i wsp. /11/ alergoid powstały pod wpływem działania formaldehydu pobudzał do wytwarzania alergenowo-swoistych przeciwciał klasy IgG, co może wskazywać, że epitopy alergenowe wpływają zarówno na wytwarzanie przeciwciał klasy IgE jak i IgG. Innym preparatem nośnikowym służącym do wytwarzania alergoidów jest aldehyd glutarowy, którego cząsteczka ma działanie dwukierunkowe wiążąc krzyżowo grupy aminokwasów, tworząc wysoko cząsteczkowy produkt końcowy. Tego typu preparaty są szczególnie interesujące, bo łatwo docierają do komórek prezentujących antygen i szybko docierają do układu immunologicznego. Modyfikują przy tym wytwarzanie profilu cytokinowego dając przewagę limfocytom Th1 i hamując wytwarzanie przeciwciał IgE /26/. Zastosowane na początku lat 80. nowe sposoby przygotowywania alergoidów, polegające na powiązaniu kowalentnym do nisko immunogennych polimerów typu glikolu polietylenowego lub polisarkozyny, były w stanie przerwać odpowiedź za pośrednictwem IgE poprzez pobudzenie aktywności supresorowych limfocytów T, ale tylko w układach doświadczalnych na zwierzętach. Nie potwierdzono tego działania w praktyce klinicznej /9/. Drogi podawania szczepionki w czasie immunoterapii są różne, ale za standardową przyjęta jest droga iniekcji poddskórnych. Inne alternatywne metody to: donosowo /4/, doustnie /25/, podjęzykowo i dooskrzelowo /27, 28/. Racjonalną podstawą do wyboru miejscowych dróg podania alergenu jest fakt, że objawy chorób alergicznych dotyczą w większości przypadków błon śluzowych, a więc leczenie powinno uwzględniać tę drogę. Skuteczność terapeutyczna jest wysoce zróżnicowana, w zależności od ośrodka. Podawanie doustne i podjęzykowe preparatów w czasie immunoterapii powinno być stosowane u chorych wykazujących cechy wysokiej nadwrażliwości, a więc u których można oczekiwać dużych odpowiedzi w trakcie odczulania. Skuteczność nie jest najwyższa, ale szczególnie akceptowana w pediatrii /25/. Donosowe podawanie alergenów działa pobudzająco na układ odpornościowy i wg wielu autorów skuteczność tej metody w wielu sytuacjach jest wysoka /4, 14/. Dooskrzelowe stosowanie immunoterapii, w tym metodą wziewną u chorych na astmę oskrzelową i alergiczne całoroczne zapalenie błony śluzowej nosa

6 /2, 12, 27, 28/, uzasadnia się naturalną drogą wnikania alergenu. W WHO Position Paper /1/ wskazuje się, że droga ta nie jest polecana, bo w większości przypadków obserwowano występowanie bronchospazmu. Z drugiej strony wykazano jednak, że podawanie szczepionek wirusowych w postaci wziewnych preparatów prowadzi do większego wytwarzania przeciwciał w układzie oddechowym niż przy podaniu pozajelitowym /21/. W polskich badaniach udokumentowano, że metoda wziewna jest bezpieczna i skutecznie redukuje swoistą i nieswoistą nadreaktywność oskrzeli, co umożliwiło znaczne zmniejszenie zużycia leków i poprawę stanu ogólnego, wyrażoną zmniejszeniem wskaźnika objawów /28/. Wykazano także, że stosowany sposób immunoterapii w znaczny sposób zmniejszał stężenie eozynofilowego białka kationowego (ECP eosinophil cationic protein), korelując ze zmniejszeniem objawów chorobowych /27/. Strategia stosowania immunoterapii, zgodnie ze stanowiskiem EAACI, preferuje podawanie preparatów w okresach przedsezonowych (w przypadku alergii pyłkowej), ale dopuszcza również stosowanie szczepionek w okresie okołosezonowym, ale uwzględniając zmniejszenie stosowanej dawki i tylko w niektórych grupach chorych (nie grupy wysokiego ryzyka). Należy także uwzględniać w praktyce stopień nadwrażliwości chorych poddawanych immunoterapii. Wykazano, że chorym z niewielkimi cechami nadwrażliwości, aby uzyskać efekt terapeutyczny, można podawać większe dawki alergenów, bowiem ich tolerancja jest zdecydowanie wyższa. Natomiast w grupie wysoce wrażliwych (bardzo wysokie wartości całkowitej IgE i alergenowo- -swoistych IgE oraz wybitnie dodatnie odczyny w teście skórnym) należy zachować daleko idącą ostrożność przy podawaniu kolejnych dawek, preferując mniejsze stężenia alergenów. Przyszłość immunoterapii została już wytyczona. Uzyskanie wysoko oczyszczonych i wystandaryzowanie preparatów umożliwiło uznanie ich za szczepionki swoiste, co jednoznacznie podkreślono w WHO Position Paper /1/. Kierunki badań będą uwzględniać poszukiwania nad nowymi preparatami nośnikowymi, aby epitopy alergenowe docierały do układu odpornościowego. W dalszej kolejności przyszłością jest podawanie DNA kodującego dany antygen (DNA vaccination) zamiast samego antygenu, co umożliwi stymulację profilu cytokinowego Th1 i zahamowanie wytwarzania IgE. Strona 5

7 Literatura: 1. Bousquet J., Lockey R.F., Mailling H.J.: WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy, 1998, 53/44, Crimi E. et al.: Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 1991,87, Curtis H.: The immunizing cure for hay fever. N.Y.Med.J.,1900,74, D Amato G., Lobefalo G., Liccardi G. et al.: A double blind, placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria pollen. Clin.Exp.Allergy, 1995,25, Durham S.R., Varney V., Gaga M.. et al.:immunotherapy and allergic inflammation. Clin.Exp.Med.,1991, 21, Foucard T.,Johansson S.G.O.: Allergen-specific IgE and IgG antibodies in pollen allergic children given immunotherapy for 2 to 6 years.clin.allergy,1978, 8, Furin M.J.,Norman P.S.,Creticos P.S. et al.: Immunotherapy decreases antigen-induced eosinophil migration into the nasal cavity. J.Allergy Clin.Immunol.,1991,88, Hellman I., Carlsson M.: Allergy vaccines. A review of developments. Clin.Immunother., 1996, 6, Juniper E.F., Roberts R.S., Kennedy L.K. et al.: Polyethylene glycol-modified ragweed pollen extract in rhinoconjunctivits. J.Allergy Clin.Immunol.., 1985,75, Marciniak D., Tomaszewicz-Fryca J., Płusa T., Chciałowski A.: Eozynofilowe białko kationowe u dzieci chorych na alergiczne choroby układu oddechowego w okresie zaostrzenia i remisji objawów. Pol.Merk.Lek.,1998,IV (nr 20), Marsh D.G., Lichtenstein L.M., Campbell D.H.: Studies on Allergoids prepared from naturally occuring allergens.i.assay of allergenicity and antigenicity of formalinized rye group 1 component. Immunology, 1970, 18, Moscato G. et al.: Local immunotherapy by inhalation of a powder extract in asthma due to house dust mite Dermatophagoides pteronyssinus: A double blind comparison with parenteral immunotherapy. J.Invest.Allergol.Clin.Immunol., 1991,1/8, Noon L.: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet, 1911,1, Passalacqua G.,Canonica W. et al.: Local nasal immunotherapy: efficacy and safety. Expressions, 1995, Platts-Mills T.A.E.: Local production of IgG, IgA and IgE antibodies in grass pollen hay fever. J.Immunol.,1979,122, Płusa T.: Współczesne możliwości monitorowania immunoterapii swoistej u chorych na atopową astmę oskrzelową.. Alergia Astma Immunologia, 1998,3,supl.1, Płusa T., Tomaszewicz-Fryca J.: Porównanie zgodności wybranych testów alergologicznych in vitro. Pol.Merk.Lek., 1998, IV (nr 20), Romagnani S.: Induction of Th1 and Th2 responses; a key role for the natural immune response. Immunol.Today, 1992, 13, Swineford O. Jr.: Non-specific passive desensitisation: a brief review. Ann.Allergy,1972, 30, Tomaszewicz-Fryca J., Carewicz R.: Clinical usefulness of inflammatory cells markers in atopic diseases. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.,1998,IV,3, Walman R.H. et al.: Influenza antibody in human respiratory secretion after subcutaneus or respiratory immunization with inactivated virus. Nature, 1968, 218, Wheeler A.W., Moran D.M., Robins B.E.,Driscoll A.: L-Tyrosine as an immunological adjuvant. Int.Arch.Allergy Appl.Immunol., 1982,69, Wheeler A.W., Drachenberg K.J.: New routes and formulations for allergen- -specific immunotherapy. Allergy, 1997, 52, Whittall N., Moran D.M., Wheeler A.W. et al.: Suppression of murine IgE responses with poly-(n-methylglycine)/grass pollen extract conjugates using 4-(methylmercapto) phenyl-succinimidyl succinate as coupling reagent. Int.Arch.Allergy Appl.Immunol., 1985,76, Wortmann F.: Oral hyposensitisation of children with pollinosis or house-dust asthma. Allergol.Immunopathol.(Madr).1977,5, Yang X.,Gieni R.S., Mossman T.R.: Chemically modified antigen preferentially elicits induction of Th1-like cytokine synthesis patterns in vivo. J.Exp.Med., 1993,178, Ziętkowski Z.: Wpływ dooskrzelowej immunoterapii swoistej na wybrane parametry immunologiczne u chorych na astmę uczulonych na roztocza kurzu domowego. Pol.Merk.Lek., 1999,VI/35, Ziętkowski Z.: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa dooskrzelowej immunoterapii swoistej preparatem alergenowym roztoczy kurzu domowego u chorych na astmę oskrzelową. Pol.Merk.Lek., 1999,VI/35, Nexter w Internecie - patrz str. 30 Strona 6

8 Immunoterapia swoista w leczeniu chorych na astmę oskrzelową Swoista immunoterapia alergenowa (SIT) polega na podawaniu stopniowo wzrastających dawek szczepionki osobie uczulonej, aż do osiągnięcia dawki, która zapewnia złagodzenie objawów przy ponownej ekspozycji na dany alergen. Wywołanie tolerancji alergenu na drodze modyfikacji odpowiedzi immunologicznej poprzez SIT jest tylko jednym z elementów leczenia chorób alergicznych, które obejmują także unikanie ekspozycji na alergen, farmakoterapię oraz psychoterapię. Rola alergenów inhalacyjnych w patogenezie astmy oskrzelowej została bezspornie dowiedziona. Skuteczność swoistej immunoterapii w astmie oskrzelowej budziła w przeszłości liczne kontrowersje, jednak w ostatnim czasie ukazało się wiele prac oraz rzetelne metaanalizy, które potwierdzają skuteczność SIT w wybranych przypadkach astmy oskrzelowej. Postęp w tej dziedzinie dokonał się głównie dzięki wprowadzeniu nowoczesnych standaryzowanych szczepionek. Z drugiej strony wskazuje się, że standaryzowane szczepionki charakteryzuje duża siła działania, co wiąże się z występowaniem niepożądanych reakcji ubocznych /1/. Mechanizm SIT W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w wyjaśnieniu mechanizmów swoistej immunoterapii. Znaczna liczba prac pokazuje, że podczas SIT dochodzi do reorientacji typu aktywności swoistych limfocytów T od dominacji Th2 w kierunku Th1 /2,3/. Limfocyty Th1 odróżniają się od komórek typu Th2 zdolnością do wydzielania dużych ilości interferonu (IFN)-g. Synteza przeciwciał IgG4 przez limfocyty B jest zależna od stężenia IFN-g, który także hamuje syntezę przeciwciał IgE. Modulacja funkcji limfocytów T stanowi podstawowy mechanizm, który prowadzi do przywrócenia prawidłowej odpowiedzi na alergeny u osób uczulonych. Marek Jutel Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii AM we Wrocławiu Najbardziej prawdopodobna wydaje się zmiana funkcjonalnego fenotypu limfocytów w dwóch etapach, które obejmują anergię swoistych limfocytów z następującą reaktywacją komórek o zmienionym funkcjonalnie fenotypie. Wywołanie anergii jest związane ze zwiększoną syntezą IL-10 przez swoiste Strona 7

9 Strona 8 limfocyty T, a w dalszym etapie także przez limfocyty B i monocyty /4/. W przypadku SIT z alergenami aeropochodnymi stwierdzono także wzrost wydzielania innej immunosupresyjnej cytokiny-tgf-b /5/. Czynnik ten odgrywa ważną rolę w regulacji mechanizmów obronnych w obrębie błon śluzowych (stymulacja syntezy IgA) oraz wywoływaniu tolerancji pokarmów w obrębie przewodu pokarmowego. W drugim etapie, w zależności od stężenia poszczególnych cytokin w swoim mikrośrodowisku, komórki uzyskują albo fenotyp Th1 albo Th2. Obecność IL-2 i IL-15 powoduje reaktywację komórek Th1, natomiast IL-4 promuje fenotyp Th2 /4/. Sukces immunoterapii jest zatem uzależniony od wydzielania IL-10 i TGF-b oraz wywołania anergii swoistych limfocytów T, a w dalszej kolejności stężenia poszczególnych cytokin w mikrośrodowisku komórkowym. Ponieważ wydzielane przez poszczególne populacje limfocytów cytokiny odgrywają podstawową rolę w regulacji syntezy immunoglobulin oraz aktywacji komórek efektorowych, immunoterapia może na tej drodze hamować zarówno humoralny, jak i komórkowy komponent zapalenia alergicznego. Jak kwalifikować pacjenta z astmą do immunoterapii? Wskazania do SIT zostały ustalone pragmatycznie na podstawie oceny skuteczności immunoterapii u osób uczulonych na poszczególne alergeny oraz w związku z występowaniem niebezpiecznego działania ubocznego poszczególnych szczepionek. SIT zaleca się w alergii na roztocze kurzu domowego, pyłki traw i drzew. SIT u osób uczulonych na sierść i naskórek zwierząt (kot, pies) oraz alergeny pleśniowe (Cladosporium, Alternaria) można przeprowadzić przy braku możliwości lub nieskuteczności unikania ekspozycji na alergen, które jest postępowaniem z wyboru. Ekstrakty niedostatecznie zdefiniowanych alergenów (kurz domowy, bakterie, Candida, Trichophyton itp.) nie powinny być stosowane w immunoterapii /1, 6, 7/. SIT jest jedyną obok unikania ekspozycji na alergen formą leczenia, która może wpływać na naturalny przebieg choroby oraz zapobiegać wystąpieniu uczulenia na dodatkowe alergeny. Dlatego usprawiedliwiony jest pogląd, aby immunoterapię rozpoczynać jak najwcześniej, zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian związanych z remodelingiem dróg oddechowych lub też przed wystąpieniem objawów astmy u osób z alergicznym nieżytem nosa. Można się także spotkać z inną koncepcją, zgodnie z którą SIT jest wskazana, jeśli farmakoterapia jest nieskuteczna lub jest związana z występowaniem poważnych objawów ubocznych, oraz przy braku współpracy lub zgody pacjenta na długotrwałą farmakoterapię. Wydaje się jednak, że te poglądy nie opierają się na dobrym zrozumieniu mechanizmów immunoterapii i astmy. Wczesne rozpoczęcie SIT jest warunkiem koniecznym dla uzyskania skuteczności tej formy leczenia /8-14/. Tak więc SIT powinna być prowadzona u osób młodych, z dobrze rozpoznanym uczuleniem na zdefiniowany alergen, z wyłączeniem osób uczulonych na wiele alergenów. Ponadto powinni to być pacjenci z dobrze wyrównaną, lekką lub umiarkowaną astmą, spełniający zdefiniowane parametry spirometryczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia niebezpiecznego dla życia skurczu oskrzeli podczas podawania szczepionki wartość FEV1 nie powinna być mniejsza niż 70% wartości należnej.

10 Skuteczność SIT U pacjentów uczulonych na roztocze kurzu domowego, zwłaszcza dzieci, zostały wykonane liczne badania nad skutecznością SIT w leczeniu astmy /14-19/. Analiza badań, w których zastosowano dobrze scharakteryzowane i standaryzowane preparaty, wskazuje na skuteczność kliniczną ocenianą za pomocą oceny punktowej (skoring) zużycia leków, poprawy parametrów spirometrycznych oraz swoistej i nieswoistej prowokacji oskrzelowej. Jednak w kilku badaniach nie stwierdzono znamiennego wpływu SIT na przebieg astmy. Czynniki, które wykazują negatywną korelację ze skutecznością SIT, to wiek powyżej 50 lat, FEV1 poniżej 70% wartości należnej i ciężki przebieg astmy. Ponadto pacjenci z uczuleniem na inne całoroczne alergeny, przewlekłym zapaleniem zatok oraz nietolerancja aspiryny wykazali wyraźnie gorszą odpowiedź na SIT /1, 14, 15/. Wykazano także, że SIT znamiennie zmniejsza objawy alergicznego nieżytu nosa i spojówek oraz astmy u osób uczulonych na pyłki traw i drzew /14-18/. Jednak wpływ immunoterapii na swoistą i nieswoistą nadreaktywność oskrzeli był niejednoznaczny. Niewielka liczba prac potwierdza skuteczność immunoterapii w leczeniu astmy u osób uczulonych na sierść i naskórek zwierząt, zwłaszcza kota. Jeszcze niższą skuteczność obserwowano u pacjentów uczulonych na Alternaria i Cladosporium /1, 14-19/. Wpływ SIT na nadreaktywność oskrzeli Abramson i wsp. /15/ wykazali w swojej metaanalizie, że SIT znamiennie zmniejsza nieswoistą nadreaktywność oskrzeli ocenianą w teście z metacholiną lub acetylocholiną. Jakkolwiek wyniki w analizowanych pracach były bardzo niejednorodne, jednak stwierdzono, że efekt był statystycznie znamienny. Podobnie wykazano statystycznie znamienny wpływ SIT na swoistą nadreaktywność oskrzeli. Najsilniejszy efekt obserwowano u osób uczulonych na roztocze oraz pyłki, słabszy w alergii na sierść i futro zwierząt. Natomiast ujemne wyniki obserwowano w przypadku innych alergenów /16/. Wpływ SIT na funkcję płuc Metaanaliza badań, w których wykonywano pomiary PEF i FEV1 wykazała trend wskazujący na zahamowanie pogarszania się parametrów wentylacyjnych w grupie osób leczonych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo /15, 16/. W tej analizie nie obserwowano jednak statystycznie znamiennego wpływu SIT na badane parametry. W kilku z analizowanych prac nie potwierdzono korzystnego działania SIT lub nawet obserwowano negatywne wyniki. W podsumowaniu można stwierdzić, że metaanalizy badań nad skutecznością SIT potwierdziły, że zmniejsza ona objawy astmy oraz zapotrzebowanie na leki. Nie wykazano jednoznacznego wpływu SIT na funkcje płuc. Wynika to z analizowania różnych parametrów np. FEV1, PEF, które obrazują odmienne aspekty fizjologii układu oddechowego. Ponadto wykazano, że SIT powoduje obniżenie nieswoistej nadreaktywności oskrzeli, jednak wpływ SIT na swoistą nadreaktywność (po prowokacji alergenowej) jest wyraźnie większy. Czas prowadzenia SIT oraz utrzymywanie się tolerancji po zaprzestaniu leczenia Wykazano, że czas prowadzenia SIT ma istotne znaczenie dla utrzymania efektu klinicznego SIT po zaprzestaniu leczenia. Hejjaoui i wsp. /20/ stwierdzili, że jeśli czas prowadzenia SIT był krótszy niż 35 miesięcy, u 65% pacjentów wystąpił pełny nawrót dolegliwości po średnio 16 miesiącach od ostatniej iniekcji. Natomiast w grupie osób, u których SIT była prowadzona dłużej niż 35 miesięcy, tylko u 35 % pacjentów obserwowano nasilenia objawów astmy. Decyzja o przerwaniu leczenia powinna więc zostać podjęta indywidualnie dla każdego pacjenta, a czas leczenia nie powinien być krótszy niż 3-5 lat. Bezpieczeństwo SIT Uogólnione reakcje anafilaktyczne stanowią główne ryzyko związane z SIT. Strona 9

11 Z tego względu szczepionki powinny być podawane pod nadzorem odpowiednio wyszkolonych lekarzy. Należy także przestrzegać przeciwwskazań do prowadzenia SIT. Swoista immunoterapia jest bezwzględnie przeciwwskazana przy braku współpracy ze strony pacjenta, w schorzeniach autoimmunologicznych i nowotworowych, w ciężkich schorzeniach układu krążenia (dusznica bolesna, nadciśnienie) oraz przy konieczności stosowania leków z grupy antagonistów receptorów beta-adrenergicznych. Natomiast względne przeciwwskazania obejmują ciążę, podczas której możliwe jest kontynuowanie leczenia podtrzymującego, o ile podczas poprzednich iniekcji alergenu nie obserwowano reakcji uogólnionych. Inne przeciwwskazana względne to wiek poniżej 5 lat, ciężki przebieg choroby, np. astma z wartościami FEV1 poniżej 70% wartości należnej oraz ciężkie atopowe zapalenie skóry /1/. Przy zachowaniu tych warunków immunoterapia może być postępowaniem stosunkowo bezpiecznym. Większość zgonów podczas immunoterapii jest związana z błędami przy jej przeprowadzaniu. Jak wynika z danych z terenu USA, w latach wykonano ponad 52 miliony iniekcji alergenowych, w wyniku których wystąpiło 35 zgonów (0,67/milion iniekcji). Jest to w ujęciu procentowym wartość znacznie niższa od ilości zgonów związanych z zastosowaniem środków kontrastowych w radiologii (1/75 tys. iniekcji) oraz wartość zbliżona do odsetka zgonów związanych z iniekcjami penicyliny (0,45/milion iniekcji) /17/. Farmakoekonomika SIT W dyskusjach na temat celowości stosowania SIT często podnoszony jest argument dotyczący wysokich kosztów. Czy SIT jest leczeniem drogim? Rzeczywiście koszt szczepionek jest wysoki. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że SIT może zapobiegać rozwojowi astmy u osób z alergicznym nieżytem nosa i spojówek. Natomiast koszty leczenia astmy wynoszą w większości krajów 1-2% całkowitych kosztów opieki medycznej. Kumar i wsp. /21/ wykazali, że koszt stosowania SIT w leczeniu alergicznego nieżytu nosa zwraca się już po ok. 2 latach jej stosowania. Natomiast znamienną poprawę jakości życia można odnotować po pierwszym roku leczenia. Strona 10 Literatura: 1. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy. 1998, 53, Kowalski M., Jutel M. Mechanisms of specific immunotherapy of allergic diseases. Allergy 1998, 53, Jutel M., Małolepszy J. Mechanizmy immunoterapii. W: Immunoterapia chorób układu oddechowego. T. Płusa. Medpress. Warszawa 2000, Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuetrich B, Blaser K. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy. J Clin Invest, 1998, 102, M. Jutel, M. Akdis, J. Malolepszy, C. Casaulta, M. Wrzyszcz, K. Blaser, C.A. Akdis.IL-10 and TGF-b? cooperate in inducing peripheral T cell tolerance during specific immunotherapy with inhalant allergens and during natural allergen.exposure. J All Clin Immunol. W druku 6. The use of standardized allergen extracts. Position Statement. American Academy of Allergy Asthma and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 1997, 99, Malling HL. Practical immunotherapy. W: Allergy and Allergic diseases. Kay AB. Blackwell Science!997, Des Roches, A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daures JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. 6. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy and Clinical Immunology. 1997, 99, Jacobsen L, Dreborg S, Valovirta MCE, i wsp. Immunotherapy as a preventive allergy treatment (PAT). J All Clin Immunol. 1996, 97, Bousquet J. Michael E.B. Specific immunotherapy in asthma: is it effective? J. Allergy Clin Immunol. 1994; 94: Malling HJ. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998, 53, Norman PS. Is there a role for immunotherapy in the treatment of asthma? Yes. Am J Respir Crit Care Med. 1996, 154, Barnes P. Is immunothetrapy for asthma worthwhile? N Engl J Med. 1996, 334, Chyrek-Borowska S. Immunoterapia swoista jako leczenie przyczynowe w chorobach atopowych. W: Postępy w alergologii - II. Medpress 1997, str Abramson M, Puy R.M, Weiner J.M. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med. 1995, 151, Abramson M, Puy R.M, Weiner J.M. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy. 54, Creticos PS. The consideration of immunotherapy in the treatment of allergic asthma. J All Clin Immunol. 2000, 105, Bonifazi F, Bilo MB. Efficacy of specific immunotherapy in allergic asthma: myth or reality. Allergy 1997, 52, Abramson MJ, Puv RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy effective in asthma? A meta-analysis of randomised control trials. Am J Respir Crit Care Med. 1995, 151, Hejjaoui A, Knani H, Dhivert FB. Michel FB, Bousquet J. Duration of efficacy of specific immunotherapy with standardized mite extract after its cessation. J All Clin Immunol. 1992, 89, Kumar P, Kamboj S, Rao P, Cai X, Gupta S. The cost of care and quality of life in patients with allergic rhinitis on allergen immunotherapy. ACII 1997, 9, 133

12 Czy doustna immunoterapia jest skuteczna w leczeniu chorób alergicznych? Wprowadzenie. Pierwsze próby doustnego podawania szczepionki alergenowej w leczeniu chorób atopowych (IgE - zależnych) były podejmowane na początku ubiegłego stulecia, ale szybko zostały zaniechane wobec większej akceptacji immunoterapii iniekcyjnej /1,2,3,21/ Dopiero pojawienie się w latach 80. doniesień o ciężkich odczynach niepożądanych w następstwie stosowania klasycznej, iniekcyjnej immunoterapii spowodowało ponowne zainteresowanie metodami alternatywnymi, określanymi obecnie mianem immunoterapii nieiniekcyjnej lub miejscowej /7, 18, 20, 25,26,/. Anna Maria Rogalewska Sabina Chyrek- Borowska* Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku *Prof.AM w Białymstoku, konsultant ds.alergologii woj.podlaskiego Wśród metod miejscowych, obok immunoterapii doustnej (OIT oral immunotherapy), czynione są próby wykorzystania następujących dróg wprowadzenia wyciągu alergenowego: donosowa LNIT (local nasal immunotherapy), dooskrzelowa LBIT (local bronchial immunotherapy) oraz podjęzykowa SLIT (sublingual immunotherapy). W tej ostatniej stosowane są dwie możliwosci, a mianowicie tylko podjęzykowa, w której wyciąg alergenowy jest parę minut przetrzymywany w jamie ustnej, a następnie wypluwany, oraz druga możliwość, podjęzykowo doustna, w której po paru minutach przetrzymywania szczepionki pod językiem pacjent połyka podany roztwór alergenu /6, 11, 21, 22, 34/. Wyciągi alergenowe stosowane w metodach miejscowych są przeważnie podawane w postaci roztworów wodnych, chociaż w immunoterapii dooskrzelowej i donosowej może być stosowany alergen w proszku, natomiast w terapii doustnej obok roztworów wodnych podaje się także alergen w postaci tabletek i opłaszczonych kapsułek, których otoczka jest oporna na działanie soku żołądkowego, co zapobiega wcześniejszej degradacji alergenu, który wchłania się dopiero w jelicie cienkim /10, 11, 20, 21/. Metody miejscowego odczulania, jak wynika z licznych badań prowadzonych początkowo próbą otwartą, jak też badań kontrolowanych z użyciem placebo, są znacznie bezpieczniejsze niż metody iniekcyjne /6, 10, 20 24, 27, 30/. Niestety, nie ma nadal pewności na temat skuteczności tego postępowania, a wyniki badań prowadzone podwójnie ślepą próbą są często rozbieżne i nie dają podstaw do zalecenia tych metod w codziennej praktyce klinicznej. We- Strona 11

13 Strona 12 dług stanowiska ekspertów EAACI opublikowanego w Allergy w 1998 r. na temat miejscowej immunoterapii, najwięcej danych przemawia za ewentualną skutecznością immunoterapii donosowej i podjęzykowej. Nie są natomiast zalecane metody doustne i dooskrzelowe z powodu braku, jak dotąd dostatecznych dowodów ich efektywności klinicznej /21/. Powyższy raport ukazał się w tłumaczeniu polskim w roku 1999 w czasopiśmie Alergia, Astma, Immunologia /27/. Mimo kontrowersyjnych opinii na temat odczulania miejscowego, jest ono stosowane przez wielu alergologów, zarówno u osób dorosłych z wysoką nadwrażliwością na określone alergeny, jak i u dzieci, u których ten sposób odczulania jest szczególnie wygodny i bezpieczny /22, 25, 26, 27, 33/. Wydaje się, że zasadniczą przeszkodą w akceptacji miejscowych metod immunoterapii, a zwłaszcza metody doustnej, najbardziej prostej i najlepiej tolerowanej przez pacjenta, jest brak znajomości mechanizmów ich działania. Jak wiadomo, zarówno metoda doustna jak i podjęzykowa wywodzą się z badań doświadczalnych na zwierzętach (myszy, szczury), u których stosowanie miejscowej immunoterapii powodowało tolerancję na podawane alergeny wziewne, które były przyczyną wcześniejszych objawów alergicznych /10,14, 22/. Badania doświadczalne stały się podstawą interesujących hipotez dotyczących mechanizmów działania miejscowej immunoterapii /11,22,27/. W wytwarzaniu tolerancji alergenowej na modelach zwierzęcych bierze się pod uwagę wpływ miejscowego odczulania na różnicowanie komórek Th1 i Th2 oraz regulację produkcji IgE /5, 14, 16, 23/. Ponadto wykazano, że komórki dendrytyczne i błona śluzowa jamy ustnej mogą działać jako komórki prezentujące antygen /13, 27, 33/, a także produkować IL-12, która wpływa na równowagę Th1/Th2, zmieniając profil komórkowy z Th2 w kierunku Th1 /19/. Komórki dendrytyczne błony śluzowej jamy ustnej cechuje silna ekspresja cząstek MHC klasy II co ma znaczenie w procesach prezentacji alergenu i aktywacji komórek T /9,13/. Można zatem przypuszczać, że mechanizmem powstawania tolerancji antygenowej w trakcie immunoterapii doustnej może być anergia klonalna swoistych komórek T /21/. Odnośnie zmian odpowiedzi humoralnej, opisywano u osób odczulanych doustnie znamienne podwyższenie produkcji lokalnej IgA /22, 29/. Podobne mechanizmy mogą działać w układzie oddechowym po zastosowaniu wyciągu alergenowego w inhalacji /15, 16/. U myszy, łatwo odpowiadających produkcją IgE (high responder mice), po podaniu alergenu występowało obniżenie produkcji IgE, chociaż w niektórych przypadkach stwierdzano rozszczepienie systemowej i miejscowej odpowiedzi immunologicznej /16/. U ludzi, odpowiedź ze strony przeciwciał błony śluzowej i zmiany systemowe nie korelowały ze skutecznością kliniczną, a zatem okazały się danymi o niepewnej wartości w ocenie klinicznej mechanizmów działania miejscowej immunoterapii. Ostatnio wykazano, że w trakcie immunoterapii donosowej występuje zmniejszenie objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, spadek nacieczenia komórek zapalnych i ekspresji ICAM 1 na komórkach nabłonka /21, 23/. Odnośnie kinetyki (trawienia i absorpcji) podawanych miejscowo wyciągów alerge-

14 nowych są dostępne, jak dotąd, w literaturze tylko nieliczne dane /4, 11, 22/. W jednym z ostatnich badań kinetyki absorpcji alergenów zwrócono uwagę na ewentualną rolę odporności miejscowej /4/. Immunoterapia doustna (skuteczność i tolerancja) Ponad 150 lat temu opublikowano, że amerykańscy Indianie zmniejszali intensywność objawów skórnych po kontakcie z jadowitym sumakiem poprzez jedzenie liści tej rośliny /cyt. 17, 30/. Obserwacja ta stanowiła ważny moment w zwróceniu uwagi na możliwość odczulania doustnego. Z drugiej strony wydaje się nieco dziwne, że metody miejscowe zostały przede wszystkim wykorzystane w alergii układu oddechowego, natomiast mniej mówi się o nich w alergii pokarmowej. W piśmiennictwie polskim zwraca na ten fakt uwagę prof. B. Romański /26/.W 1900 r. ukazała się pionierska praca H. Curtisa o skuteczności doustnego odczulania u pacjentów z gorączką sienną /8/. Od tego czasu zaczęły pojawiać się liczne doniesienia na temat dobrych wyników doustnej immunoterapii u chorych z katarem siennym i zapaleniem alergicznym spojówek oraz w alergicznej astmie oskrzelowej. Prace te pochodziły z różnych krajów i były prowadzone metodą otwartej próby z zastosowaniem różnych schematów leczenia, postaci i dawek wyciągów alergenowych, przyjmowaniem dowolnych kryteriów kwalifikacji pacjentów i oceny leczenia /22, 28, 31, 33/. Tego rodzaju prace mogły służyć jako wstępne obserwacje, ale nie mogły stanowić podstawy obiektywnej oceny prowadzonych badań klinicznych. Już dość wcześnie okazało się, że bardzo istotna w immunoterapii doustnej czy podjęzykowej jest stosowana dawka alergenu. W immunoterapii doustnej stosowano nawet dawkę 400 razy większą niż w odczulaniu tradycyjnym /21/. W szóstym numerze Alergologii Współczesnej (1/2001) wiele ciekawych, praktycznych danych na temat stosowania i prowadzenia immunoterapii swoistej przedstawiła wraz ze współpracownikami dr Stelmasiak /28/. Autorka podkreśla, zgodnie z niektórymi danymi z piśmiennictwa, że wysokie dawki doustnej immunoterapii zwiększają zarówno koszt produkcji i tym samym leczenia, a także mogą być przyczyną wystąpienia niepożądanych objawów, zwłaszcza żołądkowo- -jelitowych. Okazuje się jednak, że immunoterapia doustna stosowana wg prawidłowo przygotowanych schematów nie powoduje poważniejszych objawów ubocznych, a koszt jej stosowania nie jest aż tak wysoki. Nawiązując do tych i innych kontrowersji odnośnie odczulania doustnego, które stały się przyczyną nie zalecania przez ekspertów EAACI i ESPACI metody doustnej w praktyce klinicznej, autorki w tej części pracy postanowiły przedstawić wyniki niektórych badań klinicznych, prowadzonych zgodnie z wszelkimi zasadami formalnymi i merytorycznymi. Próbę oceny metodą podwójnie ślepej próby skuteczności i tolerancji doustnie podanych, opłaszczonych tabletek alergenu pyłków traw podjęli w 1983 r. Taudorf i Weeke /30/. Do badań włączyli 12. młodych pacjentów cierpiących z powodu gorączki siennej, wykazujących dodatnie wyniki testów skórnych z alergenem pyłkowym i dodatnie wyniki próby prowokacji donosowej z wyciągiem pyłku tymotki. Nikt z badanych nie był leczony immunoterapią przez ostatnie 3 lata. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymywali w kapsułkach laktozę. Dawki alergenu zastosowane przez autorów były 30 razy większe niż stosowane w tym czasie w przedsezonowej immunoterapii doustnej. Bezpieczeństwo oceniano w grupie 12. osób, natomiast skuteczność w grupie 56 pacjentów. Przedsezonowo pacjenci pozostający na leczeniu aktywnym otrzymali 342,500 PNU, natomiast całkowita dawka, którą otrzymali w czasie 6 m-cy odczulania, wynosiła PNU. Autorzy nie stwierdzili żadnych systemowych objawów ubocznych. Objawy ze strony przewodu pokarmowego były porównywalne z obserwowanymi w grupie kontrolnej. Nie wykazano znamiennych zmian w reaktywności skóry ani błony śluzowej nosa. Nie wykazano także znamiennych róż- Strona 13

15 Strona 14 nic score objawów i score przyjmowanych leków między grupą leczoną aktywnie i grupą otrzymującą placebo. Nie stwierdzano zmian w stężeniu specyficznych i całkowitych IgE, ani uwalniania histaminy z bazofilów krwi obwodowej /30/. Ci sami autorzy 2 lata później przedstawili podobne badania metodą podwójnie ślepej próby z opłaszczanymi tabletkami rozpuszczalnymi w jelicie cienkim, zawierającymi alergen pyłków tymotki w wyższym stężeniu niż w poprzedniej pracy /31/. Do próby włączono 58 pacjentów z gorączką sienną. W okresie przedsezonowym chorzy otrzymali PNU, a w ciągu 6. miesięcy odczulania PNU. Tak wysokie dawki nigdy przedtem nie były stosowane w podobnych badaniach. Również po raz pierwszy autorzy w ocenie wyników uwzględnili intensywność pylenia w danym sezonie. Niestety, uzyskane wyniki były podobne do wyników poprzedniej pracy, mimo zastosowania tak wysokich dawek alergenu. Autorzy w dyskusji rozważali wszelkie przyczyny niepowodzenia badań, stwierdzając, że jeszcze za wcześnie uznać metodę doustną jako skuteczne postępowanie w leczeniu alergii sezonowej /30, 31/. W kolejnych pracach na temat doustnej immunoterapii Taudorf i wsp. zainteresowali się odczulaniem pacjentów cierpiących z powodu alergii na pyłek brzozy /32/. Schemat leczenia, postać stosowanego alergenu, badania kwalifikujące i monitorujące przebieg immunoterapii były podobne jak w poprzednich pracach. Odczulanie było prowadzone przez 18 m-cy, a kumulatywna dawka alergenu była 200 wyższa od stosowanej w terapii podskórnej. Autorzy wykazali, odwrotnie niż w badaniach immunoterapii osób uczulonych na pyłki traw, wyraźny efekt kliniczny oraz mało znaczące objawy uboczne /32/. Wykazali także wpływ doustnego odczulania na zachowanie się swoistych IgE, których stężenie po roku leczenia w okresie posezonowym obniżało się w grupie leczonej aktywnie, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo stwierdzano raczej wzrost tej immunoglobuliny. W porównaniu z grupą placebo stwierdzano znamienny wzrost swoistych IgG w grupie odczulanej. Zmiany te były jednak mniej znaczące niż u pacjentów odczulanych metodą klasyczną. Autorzy w żadnej z grup nie wykazali wzrostu stężenia swoistych IgA w surowicy krwi badanych. Autorzy postulują, że doustna immunoterapia jest skuteczna i bezpieczna w pyłkowicy spowodowanej uczuleniem na pyłki brzozy, jednakże stwierdzone zmiany immunologiczne nie korelują z odpowiedzią kliniczną, podobnie jak to wykazano u osób odczulanych metodą klasyczną. Uzyskane wyniki wymagają wg autorów dalszych badań dotyczących mechanizmów immunoterapii miejscowej /32/. Zasługującą na uwagę pracę przedstawili w 1990 r. Leng i wsp. Dotyczy ona wpływu doustnej immunoterapii na reaktywność oskrzeli i zachowanie się surowiczych IgE u 18 chorych na astmę uczulonych na pyłek bylicy /17/. Autorzy w podwójnie ślepej próbie, kontrolowanej placebo wykazali znamienne obniżenie stężenia IgE i ograniczenie reaktywnosci oskrzeli w próbie prowokacji u osób odczulanych, w porównaniu z grupą placebo. Duże dawki alergenu były podawane przez okres ponad 50 dni. U kilku osób obserwowanych po zakończeniu próby wykazano utrzymywanie się stwierdzanych zmian przez dalsze 3 miesiące. Jest to ciekawa praca, ponieważ dotyczy chorych na astmę oskrzelową, którzy wykazywali dodatnie testy skórne i oskrzelowe z alergenem pyłków bylicy, a w okresie próby nie demonstrowali objawów klinicznych. Autorzy w dyskusji omawiają ciekawą koncepcję roli układu GALT na terenie przewodu pokarmowego i powiązań stymulacji komórek T i produkcji swoistych przeciwciał /17/.

16 Warta przytoczenia wydaje się praca Giovaniego i wsp. na temat bezpieczeństwa i skuteczności swoistej doustnej immunoterapii dzieci uczulonych na roztocza kurzu domowego /12/. Autorzy przeprowadzili randominizowane badania 18. dzieci w wieku od 3 do 13 lat metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. W badaniach stosowano wodny wyciąg alergenu D. Pteronyssinus, przygotowany przez laboratorium firmy Allergopharma. Wyciąg był podawany w kroplach, w stężeniach wzrastających, zaczynając od l kropli rano, na czczo. Leczenie prowadzono przez trzy lata, rozpoczynając od stycznia 1988 roku do stycznia 1991 r. Najwyższa dawka alergenu wynosiła 1000 TU/ml i była w przeliczeniu rocznym wyższa niż stosowana w odczulaniu klasycznym przy użyciu preparatu alergenowego depot, adsorbowanego na wodorotlenku glinu. W trakcie trzyletniej obserwacji wykonywano badania immunologiczne i oceniano score efektów klinicznych i score objawów ubocznych. Autorzy wykazali wyraźną skuteczność stosowanej przez 3 lata immunoterapii doustnej u dzieci uczulonych na roztocza, jak też, co jest szczególnie ważne, nie obserwowali żadnych efektów ubocznych, miejscowych lub systemowych. Warto podkreślić, że znamienna poprawa objawów astmy i konieczności przyjmowania leków przeciwastmatycznych występowała w drugim roku odczulania. Ponadto autorzy wykazali wyraźną odpowiedź immunologiczną, a mianowicie redukcję swoistych IgE oraz wzrost steżęnia IgG4 i IgG1 w grupie dzieci otrzymujących aktywne leczenie /12/. W raporcie EAACI i ESPACI doustna metoda hiposensybilizacji była tematem oceny zarówno w astmie oskrzelowej, jak i w pyłkowicy. Analizie poddano 13 badań wykonanych podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo oceniających skuteczność immunoterapii doustnej, przeprowadzonych w latach /21, 27/. Niestety 4 z nich nie spełniało wymogów obiektywnej oceny (niewłaściwa analiza statystyczna, niskie dawki alergenu, mała liczba pacjentów). Wśród pozostałych 9. badań tylko 3 oceniały skuteczność doustnego odczulania w astmie oskrzelowej. Większość pacjentów była odczulana z powodu alergicznego nieżytu nosa i spojówek, niemniej prewencyjny efekt doustnej immunoterapii na rozwój astmy w niektórych badaniach był zaznaczony. Złagodzenie objawów nosowych i ocznych opisywano w kilku badaniach. Stwierdzane zmiany parametrów immunologicznych były podobne do występujących w odczulaniu tradycyjnym. Niestety, znaczącą skuteczność doustnej immunoterapii wykazano tylko u 42 pacjentów, natomiast brak poprawy aż w 126 przypadkach. W przypadku dzieci różnice te były znacznie mniej zaznaczone /21, 27/. Mimo tak kontrowersyjnych wyników wydaje się, że problem immunoterapii doustnej nie został jeszcze do końca rozwiązany i nie należy przekreślać na tym etapie całkowicie tej metody. Bardzo dobre wyniki uzyskiwane w metodzie podjęzykowej, która w jakimś sensie jest odmianą metody doustnej, świadczą na korzyść tej ostatniej. Być może w niepowodzeniach prowadzonych badań odgrywały rolę zbyt krótki czas leczenia (korzystne efekty kliniczne były notowane dopiero w drugim roku odczulania), inne dawki stosowanego alergenu, różne postaci preparatów doustnych jak np. krople, tabletki, opłaszczone kapsułki, brak współpracy między pacjentem, a lekarzem itp. /22/. Na zakończenie chciałybyśmy przytoczyć nie opublikowane jeszcze pilotowe wyniki badań własnych, przeprowadzonych w grupie 31 pacjentów z pyłkowicą, w wieku od 11 do 45 lat, wykazujących objawy ze strony nosa, spojówek, a niekiedy także ze strony oskrzeli i skóry. Chorych w sposób losowy podzielono na dwie grupy, 15 osób stanowiło grupę kontrolną, natomiast 16 pozostawało na leczeniu aktywnym. W pracy zastosowano metodę podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo. Czas leczenia wynosił 3 lata ( ). Przed włączeniem terapii oceniano parametry poprzedniego sezonu, biorąc pod uwagę objawy kliniczne, ilość przyjmowanych leków przeciwalergicz- Strona 15

17 Strona 16 nych, ocenę pacjenta oraz ocenę lekarza. Wykonywano także testy skórne i test swoistej prowokacji donosowej z alergenem traw i żyta. Immunoterapię prowadzono w okresie przedsezonowym, rozpoczynając w listopadzie poprzedniego roku, a kończąc przed sezonem pylenia traw i żyta w kwietniu roku następnego. Wyciąg alergenu był podawany w postaci kropli rozpuszczonych w połowie szklanki wody, które pacjent przyjmował rano, na czczo, rozpoczynając od l kropli najniższego stężenia, codziennie zwiększając dawkę o jedną kroplę aż do 28 kropli, następnie przechodząc do wyższego stężenia (kolejnej buteleczki), codziennie zwiększając dawkę alergenu aż do uzyskania dawki maksymalnej, która była przyjmowana 3 razy w tygodniu do rozpoczęcia sezonu pylenia. Kumulacyjna dawka średnia, którą pacjenci otrzymali w jednym okresie przedsezonowym (6 miesięcy), wynosiła PNU. Najniższa dawka kumulacyjna wynosiła PNU. Badania porównawcze z placebo były prowadzone tylko w pierwszym roku, następne dwa lata wszyscy pacjenci otrzymywali aktywne leczenie szczepionką doustną. Ze względu na poglądowy charakter prezentowanej pracy i pilotowy charakter wyników prowadzonych badań nie będziemy szczegółowo omawiać protokołu ani metod przyjętych w monitorowaniu skutków immunoterapii, które są podobne jak w innych publikacjach, częściowo omawianych wcześniej. Natomiast podzielimy się niektórymi uwagami, które nasunęły się nam w trakcie trzyletniego kontaktu z odczulanymi chorymi. W pierwszym roku obserwacji wyników prowadzonych w dwóch grupach, niestety, nie wykazano w żadnym ocenianym parametrze istotnych różnic między grupą placebo i grupą odczulaną. A zatem po pierwszym okresie przedsezonowego odczulania metodą doustną nie stwierdzono efektywności stosowanej szczepionki. W kolejnym roku wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie aktywne i u niektórych osób rejestrowano wyraźną poprawę kliniczną i zmniejszenie konsumpcji leków. Znaczną poprawę obserwowano jednak dopiero po 3 latach odczulania. Bardzo dobry efekt uzyskano u 5 pacjentów z 14. osobowej grupy, dobry efekt u 3 osób, a mierną poprawę u jednej osoby. Nie wykazano poprawy u 5 osób po zakończeniu 3 letniego cyklu odczulania. A zatem poprawę obserwowano u 64 % odczulanych przez trzy lata, a znaczną poprawę u 35% odczulanych osób. Są to oczywiście dane przybliżone, wymagające szczegółowego opracowania statystycznego w oparciu o porównanie różnych grup w różnych okresach z uwzględnieniem grupy placebo. Ocenie poddane zostaną zarówno score objawów i score konsumpcji dodatkowych leków przeciwalergicznych czy przeciwastmatycznych, wyniki testów skórnych i testu prowokacji donosowej, stężenie wybranych immunoglobulin oraz cytokin, a także inne parametry stosowane w monitorowaniu doustnej immunoterapii. Jak wynika z pilotowych badań własnych, jak również z przytoczonych prac innych autorów i stanowiska ekspertów EAACI /ESPACI, w chwili obecnej nie można wypowiedzieć się ostatecznie, czy doustna immunoterapia jest na tyle skuteczna, ażeby zalecać tę formę odczulania w praktyce klinicznej. Natomiast na pewno jest to metoda bezpieczna i dobrze tolerowana

18 przez pacjentów, dająca u niektórych osób istotną poprawę objawów alergii. Naszym zdaniem nawet wprowadzając tak dobry protokół badań, jaki przygotowala Allergopharma, stosując bardzo wnikliwą kontrolę i możliwie obiektywną ocenę danych w czasie próby, nie można wykluczyć faktu, iż niektórzy pacjenci nie przestrzegają zaleconego protokołu immunoterapii, nie zaznaczają w dzienniczkach aktualnych uwag o objawach i przyjmowanych lekach, przerywają samowolnie leczenie z powodu wyjazdu, spraw rodzinnych, czy egzaminów (studenci, uczniowie). Oczywiście takie postępowanie wpływa na wadliwą ocenę skuteczności leczenia. Może dlatego lepsze wyniki uzyskuje się u dzieci, gdzie matka dopilnowuje osobiście dawkowania preparatu. Zwrócono także uwagę, że pacjenci z wieloobjawową pyłkowicą, w której dominują objawy astmy sezonowej, nie wykazują poprawy lub poprawa ta jest niewielka, chociaż objawy ze strony spojówek czy nosa ulegają wyraźnemu zmniejszeniu. W dalszym ciągu dyskutuje się, czy należy preferować w immunoterapii doustnej krople czy opłaszczane tabletki, czy kapsułki rozpuszczalne w jelicie cienkim. Jak dotąd brak jest ostatecznej odpowiedzi na to pytanie. Jak wynika z badań wieloośrodkowych publikowanych w raportach ekspertów, najlepsze wyniki uzyskuje się w immunoterapii podjęzykowej z połykaniem alergenu /10, 20, 21/. Metoda ta stanowi pewną odmianę metody doustnej, a zatem warto nadal prowadzić badania nad mechanizmem działania preparatów miejscowych, przygotowaniem najlepszej postaci alergenów doustnych i formuły ich stosowania, a także pogłębiać prace nad kinetyką, a głównie wchłanianiem preparatów alergenowych w przewodzie pokarmowym. Uważamy, że ten rozdział pozostaje nadal otwarty. Literatura: 1. Black JH.: The oral administration of pollen. J Lab Clin Med.1927,12, Black JH: The oral administration of ragweed pollen, Allergy, 1939,10, Buczyłko K.: Skuteczność immunoterapii w pyłkowicy, w: Immunoterapia chorób układu oddechowego, red.t.płusa, Medpress 2000, Canonica GW., Bagnasco M, Passalacqua G.: Kinetics of radiolabelled allergen adminidtered by sublingual and oral route, J Allergy Clin Immunol 1996, 97, Chen Y., Kuchroo VK, Inobe J i wsp. : Regulatory T cell clones induced boral tolerance: suppression of autoimmune encephalitis. Science 1994,265, Chyrek-Borowska S.,Ziętkowski Z.: Alternatywne metody immunoterapii swoistej, w: Postepy w Aerozoloterapii, red.t.płusa, Medpress, W-wa, 1996, Committee on the safety of Medicines CSM update. Desensitizing vaccines. Br Med J 1986, Curtis H: The immunizing cure of hay fever. Med.News 1900, Eriksson K., Ahlfors E., George-Chandy A i wsp.: Antigen presentation in the murine oral epithelium.immunology, 1996,88, Feliziani V., Lattuada G., Parmiani S. i wsp.: Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study.: Allergol. et Immunopathol.,1995,23, Gawlik R.: Alternatywne drogi immunoterapii swoistej. Alergia Astma Immunologia, 2000, 5, supl Giovane A, Bardare M.,Passalacqua G i wsp.: A three year double blind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermathophagoides : evidence of safety and efficacy in pediatric patients. Clin Exp Allergy 1994, 24, Hasseus B., Dahlgren W., Bergenholz G.: Antigen presenting capacity of Langerhans cells from rat oral epithelium. J Oral Pathol Med 1995, 24, Holt PG Vines J, Britten D.: Sublingual allergen administration.i. Selective suppression of IgE production in rats with high allergen doses.clin Allergy 1988,18, Holt PG., Menamin C.: Defence against allergic sensitization in healthy lung: the role of inhalation tolerance.clin Exp Allergy 1989,19, Holt PG, Reid M., Britten D I wsp.: Supression of IgE responses by passive antigen ingalation:dissociation of local and systemic system. Cell Immunol 1987,104, Leng X., Fu Y.X., Ye S.T. i wsp.:a double blind trial of oral immunotherapy for Artemisia pollen asthma with evaluation of bronchial response to the pollen allergen and serum-specific IgE antibody. Annals of Allergy, 1990,64, Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC i wsp.: Fatalities from immunotherapy and skin testing.j.allergy Clin Immunol 1987, 79, Macatinia S.E., Hosken N.A.: Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Th1 cells from naive CD4+ T cells. J Immunol 1995, 24, Malling HJ,Weeke B.: EAACI immunotherapy position paper, Allergy,1993,48, Malling HJ, Abreu-Nogueira J., Alvarez- Cuesta E i wsp.: Local immunotherapy, EAACI/ESPACI Position paper, Allergy, 1998, 53, Passalacqua G., Senna GE.,Canonica GW.: Noninjective Immunotherapy: Present knowledge and experimental Evidence, w Lung Biology in Health and Disease, Immunotherapy in Asthma, ed. J.Bousquet i H.Yssel, Marcel Dekker Inc. N.York,1999,136, Passalacqua G., Albano M., Ruffoni M., I wsp. : Local nasal immunotherapy to Parietaria : evidence of reduction of allergic inflammation Am j Respir Crit Care Med. 1995, 152, Płusa T, Jahnz-Różyk K: Kliniczne i immunochemiczne wskażniki skuteczności immunoterapii swoistej. W: Immunoterapia Chorób Układu Oddechowego, red.t.płusa, Medpress, 2000, Rogalewska A.M., Chyrek-Borowska S.: Wskazania i przeciwwskazania do immunoterapii swoistej. W : Immunoterapia chorób układu oddechowego. red. T.Płusa, Medpress W-wa 2000, Bogdan Romański: Historia naturalna immunoterapii swoistej na świecie i w Polsce w: Immunoterapia chorób układu oddechowego, red.. T.Plusa, Medpress W-wa, 2000, Stanowisko ekspertów EAACI/ESPACI : Immunoterapia miejscowa, H. J Malling i wsp.: Alergia Astma Immunologia 1999, 4, Stelmasiak T, Wolak-Sobiczewska I., Nowicka Zeh i wsp.: Współczesne możliwości stosowania i prowadzenia immunoterapii swoistej, Alergologia Współczesna, Nexter, Katowice, 2001,II, 1, Taudorf E., Moller C, Russel MW.: Sekretory IgA response in oral immunotherapy. Allergy, 1984, 49, Taudorf E., Weeke B.: orally administered grass pollen, Allergy, 1983, 38, Taudorf E., Larsen L.C. Djurup R I wsp. Oral administration of grass pollen to hay fever patients Allergy,1985, 40, Taudorf E., Laursen L., Lanner A.: Specific IgE, IgG and IgA antibody response to oral immunotherapy in birch pollinosis. J Allergy Clin.Immunol.1989,83, Van Wilsem EJ., Van Hoogstraten IM., Breve J i inni : Dendritic cells of the oral mucosa and the indyction of oral tolerance. Immunology 1994, 93, Watkins AD.: The role of alternative therapies in the treatment of allergic diseases, Clin Exp Allergy, 1994, 24, Strona 17

19 Lothar Jäger Allergopharma Joachim Ganzer KG Jak oceniać immunoterapię swoistą w badaniach klinicznych? Immunoterapia swoista (SIT) jest skuteczną (Standardy EAACI/WHO) i, oprócz unikania ekspozycji na alergen, jedyną dostępną obecnie metodą leczenia przyczynowego schorzeń alergicznych IgE- -zależnych. Jej skuteczność potwierdzono w licznych badaniach metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Takie badania prowadziła również Allergopharma. Należy podkreślić, że stwierdza się rozbieżności w przedstawianiu danych, co budzi pewne wątpliwości w ocenie ich wiarygodności. W dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na rzetelną ocenę efektu leczenia odczulającego. Dotyczy to zarówno badań klinicznych prowadzonych na określonej grupie chorych, jak i indywidualnie każdego chorego. W takich ocenach najistotniejszą rolę odgrywa skuteczność kliniczna. Można ją analizować przez: v globalną ocenę po zakończeniu leczenia (podaną przez chorego i lekarza), v powtarzaną - w miarę możliwości - ocenę przy zastosowaniu linijki (wizualna skala analogowa; VAS) v regularne odnotowywanie dolegliwości i zażywanych leków w dzienniczku. W miarę możliwości należy również uwzględniać każdorazowo ekspozycję alergenową. Ryciny od 1 do 3 przedstawiają wybrane wyniki badań zainicjowanych przez firmę Allergopharma. Ograniczenia wymienionych metod nasuwają pytanie, czy wyników nie da się zobiektywizować, np. przy pomocy badań in vitro. Zastanawiałem się nad tym 40 lat temu, na początku mojej pracy. Zadałem sobie wówczas 2 pytania: Czy na podstawie jednej próbnej iniekcji można opisać skutecznie odczulanych chorych? Czy na podstawie oceny parametrów immunologicznych można przewidzieć Rycina 1. Wyniki immunoterapii swoistej (objawy kliniczne i zużycie leków) preparatem Novo-Helisen Depot zawierającym roztocza kurzu domowego. poprawa 53% Objawy kliniczne (256 pacjentów) wyraźna poprawa 37% Dodatkowe zużycie leków (215 pacjentów) wyraźnie zmniejszone 43% zmniejszone 42% Strona 18 bez zmian 7% wynik niepewny 3% Łącznie poprawa 230 (90%) Wg: Frank E., Allergologie 1994; 17: bez zmian 13% wynik niepewny 2% Łącznie poprawa 184 (86%)

20 Rycina 2. Wyniki dwóch lat immunoterapii swoistej (objawy kliniczne i zużycie leków) u dzieci preparatem Allergovit zawierającym ekstrakt trawy/żyto. Ocena objawów i zużycia leków po 2. latach leczenia objawowego objawy nosowe n = 14 objawy oczne n = 12 duszność n = 11 zużycie leków n = 14 Ocena objawów i zużycia leków po 2. latach odczulania przedsezonowego objawy nosowe n = 12 objawy oczne n = 12 duszność n = 9 zużycie leków n = 12 wzrost bez zmian zmniejszone znacznie zmniejszone Liczba pacjentów Liczba pacjentów Wg: Eng P.A.i wsp. Monatsschr. Kinderheilk. 1994; 142: i planować przebieg immunoterapii dla poszczególnych chorych? Oba te pytania pozostają nadal bez odpowiedzi. Zarysowuje się jednakże tendencja włączenia właściwych parametrów immunologicznych do oceny badań klinicznych. Na ryc. 4 pokazano mechanizmy immunologiczne indukowane przez SIT. Na tej podstawie można wybrać właściwe parametry służące do monitorowania SIT. Badania nad rolą i mechanizmem działania komórek immunologicznie czynnych są obecnie bardzo aktualne. Problem w tym, że krew obwodowa nie jest reprezentatywna dla stanu błon śluzowych oraz współdziałających elementów układu immunologicznego. Zrozumiałe są więc sprzeczne dane z literatury. W Allergopharmie również podejmowano badania odnoszące się do mediatorów reakcji alergicznej, ale ich rezultaty nie były zadawalające. Najbardziej obiektywne wydają się badania in situ. Biopsje nie nadają się jednakże do oceny badań klinicznych z przyczyn etycznych. Braki współczesnego stanu wiedzy odzwierciedla fakt, że immunoterapia na jady owadów metodą rush jest skuteczna już po 1. tygodniu, a w tym czasie nie stwierdza się jeszcze żadnych zmian w klasycznych badaniach in vitro. Znaczenie IL-10 dla monitorowania SIT pozostaje więc kontrowersyjne. Jednym ze sposobów monitorowania SIT jest badanie czynnościowe odpowiedniego narządu efektorowego (np. stopień nadreaktywności błony śluzowej nosa lub oskrzeli). W praktyce wykonuje się też badania cytologiczne i immunobiochemiczne płynu uzyskanego z narządu, w którym toczy się reakcja alergiczna (np. z płukania nosa lub oskrzeli) /ryc. 5/. Szczególnie przekonujące są analizy bioptatów, ale ich zastosowanie ogranicza się do badań naukowych. Możliwe są również inne formy badań in vivo. Testy skórne są bardzo często wykonywane w przebiegu badań klinicznych. Osłabienie reakcji natychmiastowej wskazuje na obniżenie miana przeciwciał klasy IgE. Zmianę tę zauważa się dopiero dłuższym leczeniu długo po stwierdzeniu efektów klinicznych. Wydaje się, że wcześniej ulega osłabieniu faza późna reakcji skórnej, Strona 19