Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej

Transkrypt

1 Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease Marta Łukaszewicz, Barbara Mroczko, Maciej Szmitkowski Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, Białystok Streszczenie: Interleukina 6 (IL-6) jest prozapalną cytokiną o wielokierunkowym działaniu. Bierze udział w odpowiedzi immunologicznej, krwiotworzeniu oraz reakcjach zapalnych. Odgrywa ponadto ważną rolę w patogenezie i rozwoju nowotworów, ułatwiając wzrost guza poprzez hamowanie procesu apoptozy komórek nowotworowych oraz indukcję angiogenezy w obrębie guza nowotworowego. Obecnie coraz większą nadzieję pokłada się w zastosowaniu przeciwciał blokujących działanie IL-6 i jej receptora w terapii różnych chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym oraz nowotworów. Zwiększone stężenia tej cytokiny w surowicy chorych stwierdza się w przypadku raka macicy, płuca, jelita grubego, nerki, piersi i nowotworów jajnika. Stężenie IL-6 w surowicy zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaawansowania guza nowotworowego i koreluje z przeżywalnością chorych. Zastosowanie oznaczeń stężeń IL-6 jako niezależnego, niekorzystnego czynnika rokowniczego jest obecnie przedmiotem wielu badań. W niniejszej pracy omówiono znaczenie IL-6 jako czynnika rokowniczego nowotworów o różnej lokalizacji: raka jelita grubego, piersi, żołądka i trzustki. Słowa kluczowe: interleukina 6 (IL-6), nowotwór złośliwy Abstract: Interleukin-6 (IL-6) is proinflammatory cytokine that produces multifunctional efects. It is also involved in the regulation of immune reactions, hematopoiesis and inflammatory state. Interleukin-6 has been shown to be associated with tumor progression including inhibition of cancer cells apoptosis and stimulation of angiogenesis. Anti-IL-6 therapy is a new strategy in the inflammatory autoimmune diseases and cancer. Clinical studies have shown elevated serum IL-6 concentrations in patients with endometrial cancer, non-small cell lung carcinoma, colorectal cancer, renal cell carcinoma, breast and ovarian cancer. Serum IL-6 levels correlate with tumor stage, and survival of patients. In this article we have focused on a role of IL-6 as a prognostic factor in several malignancies such as colorectal cancer, breast cancer, gastric cancer and pancreatic cancer. Key words: cancer, interleukin-6 WPROWADZENIE Cytokiny regulują funkcję wielu komórek, warunkując ich wzajemne oddziaływanie poprzez aktywację lub inhibicję [1]. Jedną z grup cytokin są interleukiny, do których należy interleukina 6 (interleukin-6 IL-6) glikoproteina zbudowana ze 184 aminokwasów o masie cząsteczkowej 26 kda [2]. Dzięki wielokierunkowemu działaniu można ją uważać za jeden z głównych czynników regulujących mechanizmy obronne Adres do korespondencji: mgr Marta Łukaszewicz, Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, ul. J. Waszyngtona 15a, Białystok, tel./fax: , fax: , martha_21@interia.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 organizmu. Najważniejszym zadaniem IL-6 jest udział w odpowiedzi immunologicznej, krwiotworzeniu i reakcji zapalnej [3,4]. Cytokina ta, zanim została ostatecznie zidentyfikowana, określana była jako czynnik 2 stymulujący limfocyty B, interferon β 2, czynnik wzrostu komórek hybrydowych oraz jako czynnik wzrostu i różnicowania komórek cytotoksycznych Tc. Stwierdzono również, że IL-6 ma identyczną strukturę jak czynnik stymulujący hepatocyty, który indukuje syntezę białek ostrej fazy [2]. Ludzki gen dla IL-6 jest zlokalizowany na chromosomie 7p15-p21 i ma podobną budowę do genu czynnika stymulującego kolonie granulocytarne, co tłumaczy podobieństwo funkcjonalne obu tych cytokin [5,6]. Interkulina 6 działa na komórki docelowe za pośrednictwem receptora klasy I, będącego typem receptorów dla hematopoetyn, należącym do podklasy gp130 [5], obecnego na Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie

2 komórkach zarówno szeregu limfoidalnego, jak i nielimfoidalnego. Składa się on z różnych łańcuchów α (80kDa) i identycznych łańcuchów β (130 kda), przenoszących sygnał do wnętrza komórki [5,6]. Wykryto 2 rodzaje receptorów dla tej cytokiny: IL-6R o małym powinowactwie, który po związaniu z IL-6 tworzy kompleks z gp130 i zapoczątkowuje aktywację kinazy tyrozynowej, oraz rozpuszczalną postać receptora (soluble interleukin-6 receptor sil-6r), wiążącą się z IL-6, a następnie z obecnym w błonie komórkowej łańcuchem β gp130, co prowadzi do transdukcji sygnału i przeniesienia go do wnętrza komórki [5,7,8]. Aktywność biologiczna Interleukina 6 jest wytwarzana głównie przez monocyty i makrofagi oraz w mniejszym stopniu przez fibroblasty, komórki śródbłonka, limfocyty T i B, keratynocyty, chondrocyty oraz komórki owodni. Głównym czynnikiem stymulującym wytwarzanie IL-6 jest interleukina 1 (interleukin-1 IL-1) oraz interferony (interferon INF), czynniki martwicy nowotworu (tumor necrosis factors TNF), lipopolisacharydy (LPS) i wirusy DNA, RNA [5]. Interleukina 6 jest wielokierunkowo działającą cytokiną, wywierającą różnorodne efekty biologiczne (ryc.). Działa przede wszystkim na limfocyty B jako czynnik stymulujący ich końcowe różnicowanie się w stosunku do komórek produkujących immunoglobuliny różnych klas. Wpływa także na limfocyty T poprzez pobudzanie do produkcji interleukiny 2 (interleukin- 2 ) i syntezy jej receptora. Wraz z IL-1 aktywuje także limfocyty T rozpoznające antygeny oraz stymuluje powstawanie i różnicowanie limfocytów cytotoksycznych Tc w obecności. Ponadto może indukować zarówno limfocyty T aktywowane, jak i spoczynkowe [5]. Wykazano stymulujący wpływ tej cytokiny na aktywację limfocytów T przez monocyty [6]. Cytokina ta wraz z interleukiną 3 (interleukin-3 IL-3) pobudza proliferację i różnicowanie się pluripotencjalnych komórek macierzystych i komórek progenitorowych wielu szeregów, przede wszystkim megakariocytarnego [5] oraz, w mniejszym stopniu, erytroidalnego i granulocytarno-makrofagowego [6]. Interleukina 6 działa na megakariocyty bezpośrednio, poprzez specyficzne receptory, a także, podobnie jak trombopoetyna, jest mediatorem produkcji płytek krwi [9]. Indukuje też wzrost keratynocytów, różnicowanie się komórek nerwowych oraz regulację wydzielania naczyniowego czynnika wzrostowego [3,10]. Jest również jedną z cytokin należących do tzw. pozytywnych regulatorów wzrostu, która wraz z czynnikiem stymulującym powstawanie kolonii granulocytarno-makrofagowych, czynnikiem stymulującym powstawanie kolonii B komórka plazmatyczna IL-6 Tc IL-6R T komórka szpiczakowa +IL-3 IL-6 komórka macierzysta: szeregu megakariocytarnego szeregu erytroidalnego szeregu granulocytarno-makrofagowego IL interleukina, IL-6R receptor dla interleukiny 6 synteza białek ostrej fazy w wątrobie keratynocyty Ryc. Aktywność biologiczna interleukiny 6 (IL-6). Rycina została przygotowana przez autorów publikacji, na podstawie [6] 248 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

3 makrofagowych, granulocytarnych, IL-1 oraz IL-3, stymuluje proliferację i różnicowanie komórek krwiotwórczych, a także ich apoptozę [6]. Udział tej prozapalnej cytokiny w różnicowaniu i aktywacji limfocytów Tc oraz komórek NK sprawiły, że mechanizm przeciwnowotworowego działania IL-6 próbowano zastosować w terapii nowotworów. Badania Ullmanna i wsp. [11] wykazały, że cytokina ta zwiększa ekspresję antygenu karcyno-embrionalnego (carcionoembryonic antygen CEA) i antygenów HLA klasy I na powierzchni komórek raka jelita grubego. Przeprowadzono próby wykorzystania IL-6 do bezpośredniego hamowania proliferacji komórek nowotworowych. Niestety w przypadku niektórych nowotworów litych cytokina ta okazała się auto- i parakrynowym czynnikiem wzrostu komórek, np. raka piersi, czerniaka, raka pęcherza i raka gruczołu krokowego [5]. Udział IL-6 w rozwoju chorób zapalnych i infekcyjnych W stanach zapalnych stężenie IL-6 w surowicy chorego może się zwiększać nawet 100-krotnie, dlatego uważana jest za wczesny i czuły, ale niespecyficzny wskaźnik reakcji zapalnych toczących się w organizmie. Jest głównym stymulatorem syntezy białek ostrej fazy w wątrobie, zwłaszcza białka CRP. Podobną funkcję wykazują inne cytokiny, takie jak czynnik hamujący białaczkę, onkostatyna M, IL-1 i TNF. Glikoproteina ta uczestniczy również w regulacji stężenia transferyny, ceruloplazminy i haptoglobiny, wpływając przez to na transport jonów żelaza i miedzi w organizmie [5]. Stwierdzono również pirogenne działanie IL-6, która wraz z IL-1, TNF i INF może podwyższać temperaturę ciała, stymulując produkcję prostaglandyn. Ponadto jest zdolna do indukcji syntezy glikokortykosteroidów poprzez wydzielanie kortykotropiny i hormonu adenokortykotropowego [5]. Dane z piśmiennictwa potwierdzają rolę IL-6 w rozwoju niektórych chorób o podłożu zapalnym, infekcyjnym i urazowym. Stymuluje ona proliferację komórek mezangium w mezangialnym proliferacyjnym zapaleniu kłębuszkowym nerek [5]. Zwiększone stężenie IL-6 stwierdzono w surowicy chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w którym zaobserwowano zależność pomiędzy jej stężeniem a zaawansowaniem choroby. Zwiększone stężenie tej cytokiny wykazano także w innych chorobach o podłożu immunologicznym: chorobie Crohna i chorobie Castlemana [12]. Scheller i wsp. [8] potwierdzili udział rozpuszczalnej postaci receptora sil-6r w rozwoju chorób o podłożu zapalnym: zapaleniu otrzewnej, jelita grubego czy reumatoidalnym zapaleniu stawów. Wykazano, że przeciwciała monoklonalne blokujące IL-6 lub IL-6R można stosować w leczeniu chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym [13]. Stężenie IL-6 zwiększa się w przypadku ciężkich oparzeń, posocznicy i chorób tkanki łącznej. Wykazano, że może być czynnikiem odzwierciedlającym stopień i rozległość oparzeń oraz okres gojenia się rany [14]. Stężenie tej cytokiny korelowało z rozległością martwicy oraz ze stężeniem białek ostrej fazy. Wskazuje się na możliwość zastosowania IL-6 jako markera przydatnego w diagnostyce zakażeń bakteryjnych i posocznicy [15]. Cytokina ta może być również pomocna w monitorowaniu pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. Chen i wsp. [16] potwierdzili, że stężenie IL-6 jest najbardziej przydatnym czynnikiem rokowniczym we wczesnym stadium ostrego zapalenia trzustki. Ponadto Pihusch i wsp. [17] wykazali wyraźne zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy pacjentów po transplantacji, zwłaszcza z powikłaniami procesem zapalnym. Wyniki badań wskazują na udział IL-6 w rozwoju zespołu nabytego braku odporności (acquired immune deficiency syndrome AIDS) poprzez przewlekłą, poliklonalną aktywację limfocytów B i wpływ na obraz hipergammaglobulinemii w AIDS [5]. Wraz z TNF-α i IL-1 przyczynia się do replikacji wirusa wywołującego zespół nabytego braku odporności (human immunodeficiency virus HIV) [6]. Zwiększone stężenie IL-6 i ekspresję mrna dla tej cytokiny oraz zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) stwierdzono u chorych z wirusem HIV [18]. IL-6 jest także jednym z czynników wzrostu dla komórek mięsaka Kaposiego, nowotworu złośliwego często występującego w przypadku tej choroby [5]. IL-6 jako czynnik rokowniczy Interleukina 6 odgrywa ważną rolę w patogenezie i rozwoju nowotworów. Ułatwia ona wzrost guza poprzez hamowanie procesu apoptozy komórek nowotworowych oraz indukcję angiogenezy w obrębie guza [4]. Wykazano udział IL-6 w indukcji wzrostu nowotworu na drodze auto- lub parakrynnej [4]. Stwierdzono, że IL-6 ułatwia proliferację komórek raka jelita grubego i innych nowotworów, zwłaszcza tych o wysokim stopniu zróżnicowania [19]. Stężenie IL-6 może zależeć od stopnia zaawansowania choroby oraz korelować z przeżywalnością chorych na nowotwór. Obecnie prowadzi się coraz więcej badań w kierunku zastosowania IL-6 jako czynnika rokowniczego choroby nowotworowej. Zwiększone stężenia tej cytokiny w surowicy stwierdza się u chorych na raka macicy [20], płuca [21], jelita grubego [22], nerki [23], piersi [4] i w nowotworach jajnika [24]. Ekspresję IL-6 i jej receptora (sil-6r) stwierdzono zarówno w tkankach guza piersi [25], jak i raka gruczołu krokowego [3], gdzie stężenie tej cytokiny i jej receptora zwiększało się wraz z rozwojem karcynogenezy. Wyniki najnowszych badań potwierdzają udział IL-6 w rozwoju raka jelita grubego. U chorych na ten nowotwór stężenie IL-6 w surowicy zwiększało się wraz ze stopniem zaawansowania choroby, stopniem dojrzałości histologicznej oraz głębokością naciekania ściany jelita [26]. Belluco i wsp. [22] wykazali nie tylko zwiększone stężenie tej cytokiny w surowicy chorych na ten nowotwór, ale także zależność między stężeniem IL-6 a CEA oraz stopniem zaawansowania choroby. Ponadto dowiedli, że stężenie IL-6 powyżej 10 pg/ml może być niekorzystnym, niezależnym czynnikiem rokowniczym raka jelita grubego. Nikiteas i wsp. [27] stwierdzili zwiększone stężenie IL-6, białka CRP i TNF-α w surowicy chorych na raka jelita grubego w porównaniu do osób w grupie kontrol- Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie

4 Tabela 1. Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) Jednostki chorobowe Właściwości IL-6 Zastosowanie IL-6 nowotwory: rak sutka rak jelita grubego rak trzustki rak żołądka choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i chłonnego: szpiczak mnogi białaczki chłoniaki choroby zapalne i autoimmunologiczne: reumatoidalne zapalenie stawów choroba Crohna choroba Castlemana oparzenia zakażenia bakteryjne, posocznica, ostre zapalenie trzustki zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy wraz ze stadium zaawansowania choroby, stopniem złośliwości, masą guza oraz krótszym czasem przeżycia chorych z nowotworem hamowanie apoptozy komórek nowotworowych, indukcja angiogenezy w obrębie guza auto- i parakrynny czynnik wzrostowy szpiczaka mnogiego zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy pacjentów wraz ze stadium rozwoju nowotworu zwiększenie stężenia IL-6 w ostrej fazie, stymulacja produkcji białek ostrej fazy, działanie pirogenne zwiększenie stężenia IL-6 wraz z rozległością oparzenia i stężeniem białek ostrej fazy zwiększenie stężenia IL-6 w ostrej fazie, właściwości pirogenne i prozapalne niekorzystny czynnik rokowniczy choroby nowotworowej terapia z użyciem przeciwciał blokujących IL-6 niekorzystny czynnik rokowniczy szpiczaka mnogiego terapia przeciwciałami monoklonalnymi, blokującymi działanie IL-6 i jej receptora marker stanu zapalnego terapia z użyciem przeciwciał anty-il-6r blokujących działanie IL-6 czynnik odzwierciedlający stopień i rozległość martwicy oraz okres gojenia się rany marker użyteczny w diagnostyce zakażeń bakteryjnych i sepsy czynnik rokowniczy we wczesnym stadium OZT IL-6 interleukina 6 (interleukin-6), IL-6R receptor dla interleukiny 6 (interleukin-6 receptor), OZT ostre zapalenie trzustki nej. Stężenia tych cytokin korelowały z masą guza i wiązały się z krótszym czasem przeżycia pacjentów. Znaczenie IL-6 jako czynnika rokowniczego raka jelita grubego potwierdzają również inni autorzy [28]. Esfandi i wsp. [28] dowiedli, że stadium zaawansowania tego nowotworu korelowało nie tylko ze stężeniem IL-6 w surowicy pacjentów, ale także z ilością tej cytokiny w tkankach nowotworowych raka jelita grubego. Zhang i wsp. [29] stwierdzili autokrynne wytwarzanie IL-6 przez komórki raka piersi zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Znacząco większe stężenie tej cytokiny wykazano u pacjentek w bardziej zaawansowanym stadium raka piersi, zwłaszcza w przypadku przerzutów do wątroby. Stwierdzono, że pacjentki z dużym stężeniem IL-6 gorzej reagowały na chemio- i hormonoterapię. Powyższe dane wskazują na możliwość wykorzystania IL-6 jako niezależnego czynnika rokowniczego raka piersi, zwłaszcza z przerzutami do narządów odległych. Duże stężenie tej interleukiny wiązało się z krótszym przeżyciem chorych w porównaniu z pacjentkami z małym stężeniem. Ponadto autorzy wykazali korelację między stężeniem IL-6 a białkiem CRP w przypadku raka piersi, co również stwierdzono w nowotworach o innej lokalizacji, tj. w raku jelita grubego [27]. Wyniki badań Salgado i wsp. [4] potwierdziły potencjalne znaczenie IL-6 w raku piersi jako czynnika rokowniczego. Garcia-Tunon i wsp. [25] stwierdzili ponadto, że zwiększenie ekspresji IL-6 i jej receptora może się wiązać ze wzmożoną proliferacją komórek nowotworowych raka piersi oraz nadmierną ekspresją genu bcl-2. Wallner i wsp. [30] wykazali przydatność oznaczeń stężeń IL-6 w diagnostyce raka żołądka. Stwierdzili istotną statystycznie zależność pomiędzy stężeniem IL-6 a stopniem zaawansowania nowotworu. Zwiększone stężenia tej cytokiny świadczyły o progresji choroby i większej złośliwości guza, a tym samym były czynnikiem niekorzystnie rokującym. Znaczenie kliniczne IL-6 w rozwoju raka żołądka opisali również Ashizawa i wsp. (tab.) [31]. Wyniki ich badań wskazują, że IL-6 bierze udział nie tylko w rozwoju raka żołądka, ale także w inwazji komórek nowotworowych do okolicznych węzłów chłonnych i w powstawaniu przerzutów odległych, oraz potwierdzają potencjalne znaczenie rokownicze IL-6. Huang i wsp. [10] potwierdzili rolę IL-6 w indukcji wytwarzania VEGF, a tym samym stymulacji angiogenezy, co prowadzi do wzrostu guza. Wyniki badań Wu i wsp. [32] wskazują na potencjalne zastosowanie IL-6 jako nowego markera użytecznego w monitorowaniu leczenia i remisji raka żołądka. Stężenie tej cytokiny korelowało ze stadium choroby oraz zwiększało się u pacjentów z nawrotem raka żołądka [32]. Bartsch i wsp. [33] potwierdzili znaczenie IL-6 w patogenezie i rozwoju raka trzustki. W badaniach Okada i wsp. stwierdzono zależność pomiędzy stężeniem IL-6 w surowicy a stopniem zaawansowania raka trzustki u pacjentów z objawami kacheksji [34]. Wykazano, że terapia z użyciem przeciwciał anty-il-6 może łagodzić objawy choroby nowotworowej u pacjentów z dużym stężeniem tej cytokiny w surowicy. Stwierdzono także, że IL-6 może być produkowana przez komórki raka trzustki na drodze para- lub autokrynnej [35]. Wykazano potencjalne znaczenie IL-6 w patogenezie nowotworów wywodzących się z układu krwiotwórczego i chłon- 250 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

5 nego, zwłaszcza w białaczkach limfatycznych i chłoniakach. Glikoproteina ta jest zdolna do stymulacji wzrostu chłoniaków zarówno B-, jak i T- komórkowych. El-Far i wsp. [36] stwierdzili wyraźne zwiększenie stężenia tej cytokiny w surowicy chorych na różne typy chłoniaków nieziarniczych i potwierdzi znaczenie IL-6 jako niezależnego, niekorzystnego czynnika rokowniczego. Autorzy ci wskazują, że IL-6 może być markerem rokowniczym również u chorych na złośliwą ziarnicę lub przewlekłą białaczkę limfatyczną [37]. Największe znaczenie tej cytokiny stwierdzono w szpiczaku mnogim. Wykazano, że IL-6 jest czynnikiem wzrostowym plazmocytów i niektórych komórek hybrydoma, wywodzących się z limfocytów B. Guo i wsp. [38] wykazali wyraźnie większe stężenia IL-6 w surowicy pacjentów z tym nowotworem oraz dalsze zwiększenie jej stężenia w miarę postępu choroby. Wyniki najnowszych badań wskazują na możliwość wykorzystania IL-6 w leczeniu szpiczaka mnogiego za pomocą przeciwciał anty-il-6 skierowanych przeciwko tej cytokinie lub przeciwciał anty-il-6r skierowanych przeciwko jej receptorom [39]. Pirogenne działanie tej prozapalnej cytokiny sprawia, że jest ona odpowiedzialna za zjawisko kacheksji oraz występowanie gorączki, zmniejszenia masy ciała i innych wyniszczających objawów progresji nowotworu. Dimitriu i wsp. [40] donoszą, że objawy kacheksji są przyczyną przedwczesnego zgonu ponad 20% pacjentów z chorobą nowotworową. Dlatego też terapia z użyciem przeciwciał blokujących IL-6 może wydłużyć czas przeżycia chorych na nowotwór i stać się nową strategią w walce z kacheksją. PIŚMIENNICTWO 1. Gadina M, Hilton D, Johnson JA, et al. Signaling by type I and II cytokine receptors: ten years after. Curr Opin Immunol. 2001; 13: Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of pleiotropic cytokine. Arthiritis Res Ther. 2006; 8 (Suppl 2): S2. 3. Culig Z, Steiner H, Bartsch G, et al. Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth. J Cell Biochem. 2005; 95: Salgado R, Junius S, Benoy I, et al. Circulating interleukin-6 predictors survival in patients with metastatic breast cancer. Int J Cancer. 2003; 103: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, et al. Cytokiny. Immunologia. Warszawa, Wyd Nauk PWN, 2002; 15: Robak T. Biologia i farmakologia cytokin. Warszawa, Wyd Nauk PWN, 1995; 9: Jędrzejczak W. Cytokiny. Wrocław, Volumed, 1997; 4: Scheller J, Ohnesorge N, Rose-John S, et al. Interleukin-6 (IL-6) trans-signaling in chronic inflammation and cancer. Scand J Immunonol. 2006; 63: Hsu HC, Lee YM, Tsai WH, et al. Circulating levels of thrombopoietic and inflammatory cytokines in patients with acute myeloblastic leukemia and myelodysplastic syndrome. Oncology. 2002; 63: Huang SP, Wu MS, Shun CT, et al. Interleukin-6 increases vascular endothelial growth factor and angiogenesis in gastric cercinoma. J Biomed Sci. 2004; 11: Ullmann CD, Schlom J, Greiner JW. Interleukin-6 increases carcinoembryonic antigen and histocompatibility leukocyte antigen expression on the surface of human colorectal carcinoma cells. J Immunother. 1992; 12: Paul-Pletzer K. Tocilizumab: Blockade of interleukin-6 signaling pathway as a therapeutic strategy for inflammatory disorders. Drugs Today. 2006; 42: Lipsky PE. Interleukin-6 and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2006; 2: S Ueyama M, Maruyama I, Osame M. Marked increase in plasma interleukin-6 in burn patients. J Lab Clin Med. 1992; 120: Gaini S, Koldkjaer OG, Pedersen C. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care. 2006; 10: R Chen CC, Wang SS, Lee FY, et al. Proinflammatory cytokines in early assessment of the prognosis of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1999; 94: Pihusch M, Pihusch R, Fraunberger P, et al. Evaluation of C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin levels in allogeneic hematopoietic stem cell recipients. Eur J Haematol. 2006; 76: Breen EC, Rezai AR, Nakajima K, et al. Infection with HIV is associated with elevated IL-6 levels and production. J Immunol. 1990; 144: Brozek W, Bises G, Girsch T, et al. Differentiation-dependent expression and mitogenic action of interleukin-6 in human colon carcinoma cells: relevance for tumor progression. Eur J Cancer. 2005; 41: Bellone S, Watts K, Cane S, et al. High serum levels of interleukin-6 in endometrial carcinoma are associated with uterine serous papillary histology, a highly aggressive and chemotherapy-resistant variant of endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2005; 98: Songur N, Kuru B, Kalkan F, et al. Serum interleukin-6 levels correlate with malnutrition and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer. Tumor. 2004; 90: Belluco C, Nitti D, Frantz M, et al. Interleukin-6 blood level is associated with circulating carcinoembryonic antigen and prognosis in patients with colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2000; 7: Negrier S, Perol D, Menetrier-Caux C, et al. Interleukin-6, interleukin-10, and vascular ednothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: prognostic value of interleukin-6. J Clin Oncol. 2005; 23: Zakrzewska I, Pozański J. Changes of serum IL-6 and CRP after chemiotherapy in patients with ovarian carcinoma. Pol Merk Lek. 2001; 11: Garcia-Tunon I, Ricote M, Ruiz A, et al. IL-6, its receptors and its relationship with bcl-2 and bax proteins in infiltrating and in situ human breast carcinoma. Histopathology. 2005; 47: Kamińska J, Nowacki MP, Kowalska M, et al. Clinical significance of serum cytokine measurements in untreated colorectal cancer patients: soluble tumor necrosis factor receptor type I an independent prognostic factor. Tumor Biol. 2005; 26: Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M. Serum IL-6, TNFalpha and CRP levels in Geek colorectal cancer patients: prognostic implications. World J Gastroenterol. 2005; 11: Esfandi F, Mohammadzadeh Ghobadloo S, Basati G. Interleukin-6 level in patients with colorectal cancer. Cancer Lett. 2006; 244: Zhang G, Adachi I. Serum interleukin-6 levels correlate to tumor progression and prognosis in metastatic breast carcinoma. Anticancer Res. 1999; 19: Wallner G, Ciechański A, Dąbrowski A, et al. Serum level of the angiogenetic factors: IL-6 and IL-8 in patients with gastric cancer. Asian J. Surg. 2002; 26: Ashizawa T, Okada R, Suzuki Y, et al. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) in the spread of gastric cancer: role of IL-6 as a prognostic factor. Gastric Cancer. 2005; 8: Wu CW, Wang SR, Chao MF, et al. Serum interleukin-6 reflect disease status of gastric cancer. Am J Gastroenterol. 1996; 91: Bartsch R, Woehrer S, Raderer M, et al. Serum interleukin-6 levels in patients with gastric MALT lymphoma compared to gastric and pancreatic cancer. Anticancer Res. 2006; 26: Okada S, Okusaka T, Ishii H. Elevated serum interleukin 6 levels in patients with pancreatic cancer. Jpn J Gin Oncol. 1998; 28: Miyamoto Y, Hosotani R, Doi R, et al. Interleukin-6 inhibits radiation induced apoptosis in pancreatic cancer cell. Anticancer Res. 2001; 21: El-Far M, Founda M, Yahya R, et al. Serum IL-10 and IL-6 levels at diagnosis as independent predictors of outcome in non-hodgkin s lymphoma. J Physiol Biochem. 2004; 60: Lai R, O Brien S, Maushouri T, et al. Prognostic value of plasma interleukin-6 levels in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2002; 95: Guo YQ, Chen SL. The significance of IGF-1, VEGF, IL-6 in multiple myeloma progression. [Abstract]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2006; 27: Kovacs E. Multiple myeloma and B cell lymphoma. Investigation of IL-6, IL-6 receptor antagonist (IL-6RA), and GP130 antagonist (GP130A) using various parameters in an in vitro model. Scientific World Journal. 2006; 6: Dimitriu C, Martignoni ME, Bachmann J, et al. Clinical impact of cachexia on survival and outcome of cancer patients. Rom J Intern Med. 2005; 43: Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie