ARTYKUŁ ORYGINALNY. Sławomir Ławicki, 1 Małgorzata Czygier, 1 Ewa Będkowska, 1 Marek Wojtukiewicz, 2 Maciej Szmitkowski 1

Transkrypt

1 ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej czynnika stymulującego kolonie makro fagowe u pacjentek z rakiem sutka i ze zmianami łagodnymi gruczołu piersiowego Sławomir Ławicki, 1 Małgorzata Czygier, 1 Ewa Będkowska, 1 Marek Wojtukiewicz, 2 Maciej Szmitkowski 1 1 Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, Białystok 2 Klinika Onko logii, Akademia Medyczna, Białystok SŁOWA KLUCZOWE czynnik stymulujący kolonie makrofagowe, markery nowotworowe, rak sutka Adres do korespondencji: dr med. Sławomir Ławicki, Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, ul. Waszyngtona 15, Białystok, tel.: , fax: , e -mail: slawicki@amb.edu.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności inter esów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (9): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 STRESZCZENIE WPROWADZENIE Czynnik stymulujący kolonie makro fagowe (macrophage colony stimulating factor M CSF) należy do glikoprotein określanych jako hematopoetyczne czynniki wzrostu. W badaniach in vitro i in vivo wykazano bezpośrednią produkcję tej cytokiny przez komórki linii nowo tworowych guzów litych. CELE W pracy oceniano stężenie M CSF w grupie pacjentek z rakiem sutka oraz u chorych ze zmianami łagodnymi sutka. Określono ponadto przydatność diagnostyczną, poprzez czułość i swoistość diagnostyczną oraz wartość predykcyjną wyniku dodatniego (PV +ve ) i ujemnego (PV ve ). Uzyskane wyniki porównywano z markerem nowotworowym CA 15-3 oraz z grupą kontrolną. PACJENCI I METODY Grupa badana: 70 pacjentek z rakiem sutka i 20 ze zmianami łagodnymi, grupa kontrolna 30 zdrowych kobiet. M CSF oznaczano metodą ELISA, a CA 15-3 metodą immunoenzymatyczną MEIA z odczynnikami firmy Abbott. WYNIKI Stwierdzono znamiennie większe stężenia M CSF i CA 15-3 u chorych na raka sutka niż w grupie badanych ze zmianami łagodnymi i w grupie kontrolnej osób zdrowych. Stężenia te były również znacząco większe u pacjentek z nowo tworem w bardziej zaawansowanym stadium. Wykazano ponadto dodatnią korelację między stężeniami M CSF i CA Czułość diagnostyczna (58%), swoistość (93%), PV +ve (94%) oraz PV ve (43%) M CSF były większe od wartości uzyskanych dla CA 15-3 lub im równe (odpowiednio: 49%, 93%, 93% i %). Łączne oznaczenie obu badanych para metrów zwiększało czułość do 72%. WNIOSKI Powyższe wyniki badań wskazują na możliwość wykorzystania M CSF w diagnostyce i różnicowaniu zmian łagodnych i raka sutka (poza najniższym stopniem zaawansowania klinicznego). WPROWADZENIE Rak sutka jest najczęstszym nowo tworem u kobiet. Do czynników ryzyka jego rozwoju zaliczyć można wczesną miesiączkę, późną menopauzę, dietę i nadmierny wysiłek fizyczny, a także czynniki hormonalne zarówno endo-, jak i egzogenne, np. długi okres stosowania doustnej anty koncepcji czy hormonalną terapię zastępczą. 1,2 Czynnik stymulujący kolonie makro fagowe (macrophage colony stimulating factor M -CSF) należy do cytokin zwanych hematopoetycznymi czynnikami wzrostu (hematopoietic growth factor HGF). Cytokiny te przed e wszystkim regulują wzrost i różnicowanie komórek hematopoetycznych, a także przyspieszają dojrzewanie neutrofili i makro fagów. 3,4 Najnowsze badania wskazują, ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej... 1

2 że HGF mogą stymulować proliferację komórek niehematopoetycznych, np. rakowych. 5,6 W innych badaniach wykryto mrna kodujące M -CSF w komórkach linii nowo tworowych. 7,8 Zaobserwowano również wydzielanie z komórek raka sutka niektórych cytokin, np. SCF 9 i M -CSF 10,11. Receptory dla HGF wykryto również na liniach komórek raka sutka i potwierdzono możliwość ich stymulacji do proliferacji. 9,11 Wykazano także ekspresję mrna dla M -CSF w komórkach raka sutka 12 i potwierdzono, że cytokina ta może stymulować rozwój nowo tworu, co zbadano na linii komórek nowo tworowych BT 549, MDA -MB -436 i MDA -MB ,13 Wydzielaniu M -CSF z komórek nowo tworowych raka sutka towarzyszy często ekspresja receptorów dla tej cytokiny (CSF -1R ok. 50% wszystkich guzów i 90% guzów przerzutowych), co wskazuje na autoi para krynną rolę M CSF w inwazyjności nowotworu. 11,13 Zwiększone stężenia M -CSF zaobserwowano ponadto w surowicy pacjentek z rakiem sutka Analizując doniesienia z piśmiennictwa, zmierzano do określenia stężenia M -CSF i markera nowo tworowego (CA 15-3) u chorych na raka sutka w porównaniu z grupą ze zmianami łagodnymi i grupą kontrolną osób zdrowych. Stężenia badanych para metrów analizowano również w zależności od stopnia zaawansowania raka. Dodatkowo określono przydatność diagnostyczną oraz korelacje między M -CSF a CA PACJENCI I METODY Badaniami objęto grupę 70 kobiet w wieku lat (średnio 59 lat, odchylenie standardowe [standard deviation SD] = 8,74) chorych na raka sutka oraz grupę 20 kobiet ze zmianami łagodnymi sutka (30 64 lat, SD = 8,4). Badane chore na raka sutka podzielono na grupy w zależności od stopnia zaawansowania nowo tworu: grupa A 16 pacjentek (stopień I T1N0M0), grupa B 22 pacjentki (IIA T2N0M0 5, IIB T2N1M0 14 i T3N0M0 3), grupa C 16 pacjentek (IIIA T2N2M0 5, T3N1M0 4, T3N2M0 3, IIIB T4N2M0 2, T4N3M0 2) oraz grupa D 16 pacjentek (przerzuty odległe). U wszystkich pacjentek ustalono typ histopato logiczny raka sutka u większości rozpoznano typ carcinona intraductale (67 chorych), u pozostałych carcinoma lobulare (3 osoby). Grupę ze zmianami łagodnymi tworzyły chore z: adenoma (6 osób), papilloma intraductale (2), fibroadenoma (9), mastopatia (1) oraz adenoma papillare (2). Przed wprowadzeniem jakiegokolwiek leczenia pobierano krew. Kwalifikacji kobiet do grupy badanej lub kontrolnej dokonano na podstawie badania przez ginekologa lub onkologa. Grupę kontrolną stanowiło 30 kobiet w wieku lat (średnio 58 lat, SD = 8,4). Badania uzyskały akceptację Komisji Bioetyki Akademii Medycznej w Białymstoku. Krew pobierano na heparynę sodową, a następnie wirowano w celu uzyskania osocza ubogopłytkowego. Osocze przechowywano w temperaturze 85 C. Oznaczenia M -CSF wykonano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z użyciem odczynników firmy R&D, oznaczenia CA 15-3 zaś metodą immunoenzymatyczną z użyciem mikro cząsteczek (MEIA) z odczynnikami firmy ABBOTT. Analiza statystyczna Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA. Ze względu na brak potwierdzenia rozkładu normalnego ocenę znamienności statystycznej różnic między grupami badanymi a grupą kontrolną przeprowadzono na podstawie testu nieparametrycznego U Manna i Whitneya. Ocenę korelacji między badanymi para metrami przeprowadzono testem Spearmana. Oznaczono ponadto para metry określające przydatność diagnostyczną, tj. czułość i swoistość diagnostyczną oraz wartość predykcyjną wyniku dodatniego (PV +ve ) i ujemnego (PV ve ). WYNIKI W tabeli przed stawiono stężenia (mediana i zakres) M -CSF oraz porównywanego markera CA 15-3 u pacjentek z rakiem i zmianami łagodnymi sutka oraz w grupie kontrolnej osób zdrowych. Stężenie M -CSF w całej grupie badanej (mediana 4,6 pg/ml) było znamiennie większe niż w grupie badanych ze zmianami łagodnymi (307,22 pg/ml) (p = 0,00044) i w grupie kontrolnej osób zdrowych (298,9 pg/ml) (p = 0,000039). Nie stwierdzono żadnej istotnej statystycznie różnicy między grupą A (chorych z niskim stopniem zaawansowania klinicznego raka) i grupą badanych chorych ze zmianami łagodnymi a grupą kontrolną. Zaobserwowano natomiast znaczące różnice statystyczne między poszczególnymi grupami chorych z wyższymi stopniami zaawansowania klinicznego grupami B (397,5 pg/ml), C (497,1 pg/ml) i D (639,4 pg/ml) a grupą kontrolną oraz między grupami C i D a grupą badanych ze zmianami łagodnymi. Podobne różnice stężeń odnotowano w przypadku CA W zaawansowanym stadium raka sutka (III lub IV, grupa C lub D) stężenia zarówno M -CSF, jak i CA 15-3 były statystycznie większe niż w I lub II stadium tego nowotworu (grupa A lub B). Dodatkowo odnotowano znamienną różnicę stężeń M -CSF między grupą B i A (p = 0,015), a także znamienną statystyczną dodatnią korelację pomiędzy badanym M -CSF i CA 15-3 (R = 0,224; p = 0,044). Oceniając para metry diagnostyczne, takie jak czułość i swoistość oraz wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PV +ve ) i ujemnego (PV ve ), wyznaczono cut off dla badanych para metrów (95. percentyl grupy kontrolnej), tj. 6,84 pg/ml dla M -CSF i 25,6 U/ml dla CA Czułość diagnostyczna w całej grupie chorych na raka sutka (58%) oraz PV +ve (94%) i PV ve (43%) były w każdym przypadku większe niż w przypadku CA 15-3 (odpowiednio: 49%, 93% i %). Łączna analiza czułości diagnostycznej powodowała zwiększenie czułości w całej badanej grupie pacjentek z rakiem sutka do 72%, PV +ve do 95%, a PV ve do 54%. Swoistość diagnostyczna M -CSF 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)

3 TABELA Stężenia czynnika stymulującego kolonie makro fagowe (M CSF) i CA 15-3 w osoczu pacjentek z rakiem piersi i ze zmianami łagodnymi Grupy badane Badane markery M CSF (pg/ml) mediana (zakres) CA 15-3 (U/ml) mediana (zakres) rak sutka grupa A 326,4 (132,5 466,54) 18,91 (7,02 35,61) grupa B 397,1 a,b,c (210,6 1165,4) 24,4 a,b (4,5 33,51) grupa C 497,4 a,b,c (326,2 1074,21) 27,1 a,b (16,9 168,6) grupa D 6,41 a,b,c,d (249,0 899,24) 85,41 a,b,c,d (18,7 250,0) cała grupa badana 4,6 a,b (136,4 1174,14) 25,22 a,b (4,6 259,0) zmiany łagodne piersi 307,2 a (158,4 466,92) 16,56 (7,8 29,6) grupa kontrolna 298,9 (178,8 438,91) 14,2 (6,6 28,4) a różnica istotna statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną b różnica istotna statystycznie w porównaniu ze zmianami łagodnymi c różnica istotna statystycznie w porównaniu grupy B lub C, lub D z grupą A d różnica istotna statystycznie w porównaniu grupy C lub D z grupą B RYCINA 1 Parametry diagnostyczne czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M CSF) i CA 15-3 u pacjentek z rakiem sutka % i CA 15-3 była bardzo duża i wyniosła dla obu para metrów aż 93% (rycina 1). Na rycinie 2 zobrazowano czułość diagnostyczną M -CSF oraz CA 15-3 w zależności od stopnia zaawansowania raka sutka. Zaobserwowano wyraźne zwiększenie czułości wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania raka zarówno w przypadku M -CSF, jak i CA W grupie A czułość dla M -CSF wyniosła 23%, w B 48%, w C 78%, w D zaś 86% i w każdym przypadku były to wartości większe niż w odniesieniu do CA 15-3 (odpowiednio: 17%, 41%, 63% i %). Łączna analiza M -CSF i CA 15-3 wyraźnie zwiększała czułość diagnostyczną badań: w grupie A do 34%, w B do %, w C do 88%, w D zaś aż do 91%. OMÓWIENIE M -CSF syntetyzowany jest przez wiele komórek, m.in. przez komórki śród błonka, fibroblasty, komórki zrębu szpiku, osteoblasty, komórki grasicy, keratynocyty, astrocyty, komórki mezotelialne, komórki gruczołowe śluzówki macicy i komórki łożyska. 18,19 Wykazano, iż w warunkach in vitro komórki raka piersi M-CSF CA 15-3 Czułość Swoistość Pv +ve Pv ve 43 M-CSF + CA zdolne są do produkcji cytokin hematopoetycznych (HGF) 9,11,12, w tym również M -CSF, tak jak komórki innych nowo tworów złośliwych, z rakiem gruczołu krokowego 20, jajnika 2 1 i macicy 2 3 włącznie. W przeprowadzonych badaniach używano osocza jako materiału badawczego, gdyż w osoczu stężenie nie jest fałszywie zawyżone poprzez krzepnięcie. W surowicy cytokiny występują w większych stężeniach, ponieważ są wydzielane przez wiele komórek w procesie krzepnięcia (np. przez trombocyty). Prawidłowy zakres wartości dla M- CSF w surowicy wynosi U/ml lub 3 8 ng/ml i jest większy niż w osoczu. 18,19 Duże stężenia M -CSF zarówno w surowicy, jak i w osoczu obserwowano u chorych na raka trzustki 23, macicy 2 2, 2 4 i jajnika 8,25,26 oraz w mięsakach tkanek miękkich 27. Zwiększone stężenia HGF (np. SCF i M -CSF) stwierdzano w surowicach pacjentek z rakiem sutka. 9,15,24 U pacjentek w zaawansowanym stadium raka sutka wykazano zwiększenie stężenia M -CSF zarówno w surowicy, jak i w wysięku otrzewnowym lub w wysięku z opłucnej. 15,24 Badania kliniczne dowiodły również, że zwiększone stężenie M -CSF w większości przypadków korelowało z wyższymi stopniami zaawansowania i złym rokowaniem. 10,24 W naszych badaniach stężenie M -CSF w osoczu pacjentek z rakiem sutka było istotnie statystycznie większe niż w grupie ze zmianami łagodnymi i grupie kontrolnej. Na uwagę zasługuje również fakt, że nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupą chorych w najniższym stopniu zaawansowania klinicznego i pacjentek ze zmianami łagodnymi a kontrolną grupą osób zdrowych. Pozwala to więc trafnie różnicować na podstawie stężenia M -CSF chorych ze zmianami nowo tworowymi (z wyjątkiem pacjentów z I stopniem zaawansowania) i osoby ze zmianami łagodnymi sutka oraz osoby zdrowe, co jest pożądaną cechą markera nowo tworowego. 28,29 ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej... 3

4 % M-CSF CA 15-3 M-CSF + CA RYCINA 2 Czułość diagnostyczna czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M CSF) i CA 15-3 w zależności od stopnia zaawansowania raka sutka grupa A grupa B grupa C grupa D Podobne wyniki uzyskali również McDermott i wsp. 14, którzy porównywali stężenia M -CSF w osoczu pacjentek z zaawansowanym rakiem sutka tylko z grupą kontrolną osób zdrowych, a także inni auto rzy, aczkolwiek przy innym liczebnie i histopato logicznie doborze grupy badanej 30. Porównywalne wyniki uzyskano również u pacjentów z innymi postaciami raka, np. z rakiem trzustki 2 3 czy jajnika 26. W bardziej zaawansowanych stadiach raka sutka (stadium III i IV) zaobserwowano ponadto znaczniejsze zwiększenie stężenia M -CSF niż w grupie w I i II stadium (różnica była istotna statystycznie). Wyniki tych badań są podobne do uzyskanych przez innych auto rów. 15,16 Scholl i wsp. 15 stwierdzili znamiennie większe stężenia M -CSF w surowicy u pacjentek z przerzutami niż u pacjentek ze zmianami miejscowymi, wykazując ponadto, że u pacjentek we wczesnym stadium nowo tworu (T 0 /T 1 /T 2 ) stężenia tej cytokiny były znamiennie mniejsze niż u pacjentek z guzami o większych rozmiarach (T 3 /T 4 ). Nieznacznie inne wyniki uzyskali w swoich badaniach McDermott i wsp. 14, obserwując brak istotnych statystycznie różnic między grupą pacjentek z rakiem inwazyjnym a grupą pacjentek z rakiem w stadium przedinwazyjnym. Powyższe rozbieżności zależą być może od doboru grupy badanej. Do analizy zależności między badaną cytokiną i CA 15-3 stosowano korelację metodą Spearmana. Odnotowano istotną statystycznie dodatnią korelację między stężeniami M -CSF a CA 15-3, co wskazuje na podobieństwo wahań stężenia cytokiny w stosunku do markera powszechnie stosowanego w diagnostyce raka sutka. 31,32 Dlatego też M -CSF, podobnie jak CA 15-3, może odegrać potencjalną rolę diagnostyczną w raku sutka. Idealny marker nowo tworowy powinien cechować się dużą swoistością (powinien być niewykrywalny u zdrowych osób) i dużą czułością (powinien być wykrywany u chorych na bardzo wczesnym etapie choroby, nawet wtedy, gdy pojawiają się dopiero pojedyncze komórki nowo tworowe). Powinien również odznaczać się dużą wartością predykcyjną oraz korelować z wielkością guza. Żaden ze znanych markerów nie spełnia jednak kryterium 100% swoistości i 100% czułości. W naszych badaniach M -CSF, zarówno w całej grupie badanej, jak i w podziale na stopnie zaawansowania chorych na raka sutka, wykazał się większą czułością niż CA 15-3, co potwierdza wyniki naszych wcześniejszych badań, aczkolwiek przy innym doborze grup badanych i kontrolnych. 16,30 Wartość predykcyjna wyniku dodatniego odzwierciedla prawdo podobieństwo rozpoznania raka na podstawie dodatniego wyniku badania, wartość predykcyjna wyniku ujemnego wskazuje zaś na prawdo podobieństwo wykluczenia choroby na podstawie ujemnego wyniku badania. W przeprowadzonych badaniach wykazano większe wartości predykcyjne w przypadku M -CSF niż CA Podsumowując uzyskane wyniki, należy zauważyć, iż stężenia M -CSF w osoczu pacjentek z rakiem sutka (poza grupą A) były znacząco większe niż u chorych ze zmianami łagodnymi i osób z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono natomiast różnic stężenia między grupą ze zmianami łagodnymi a grupą osób zdrowych. Umożliwia to różnicowanie chorych ze zmianami nowo tworowymi i osób bez raka. Ponadto wskaźniki diagnostyczne M -CSF okazały się lepsze niż CA 15-3, a wyniki łącznego oznaczania obu markerów są bardzo obiecujące. Wydaje się, że przyszłe analizy potwierdzą przydatność M -CSF w diagnostyce raka sutka, konieczne są jednak dalsze badania i obserwacje. Wnioski z przeprowadzonego badania są następujące: 1) stężenie M -CSF, podobnie jak CA 15-3, było wyraźnie większe w osoczu chorych na raka sutka (poza chorymi o najniższych stopniach zaawansowania) niż u pacjentek ze zmianami łagodnymi i należących do grupy kontrolnej 2) M -CSF i CA 15-3 nie są przydatne w różnicowaniu pomiędzy stanem zdrowia a zmianami łagodnymi sutka 3) czułość diagnostyczna M -CSF w każdej z badanych grup chorych na raka sutka była większa niż czułość CA 15-3 i wyraźnie się zwiększała wraz z zaawansowaniem nowo tworu, a połączenie obu para metrów w znacznym stopniu zwiększało zdolność rozpoznania 4) M -CSF i CA 15-3 wykazywały jednakowo dużą zdolność wykluczenia raka sutka i duże prawdo podobieństwo jego rozpoznania 5) stężenie M -CSF może być pomocne w diagnostyce i różnicowaniu chorych na raka sutka, zwłaszcza w wyższych stopniach zaawansowania nowo tworu, konieczne są jednak dalsze badania. PIŚMIENNICTWO 1 Pieńkowski M. Rak piersi. In: Krzakowski M. Onko logia kliniczna. T. II. Warszawa, Wydawnictwo Medyczne Borgis, 2001: Sasco A. Epidemiology of breast cancer: an environmental disease? APMIS. 2001; 109: Munn DH, Cheung NKV. Preclinical and clinical studies of macrophage colony stimulating factor. Semin Oncol. 1992; 19: Dunlop RJ, Campbell CW. Cytokines and advanced cancer. J Pain Symptom Manage. 2000; 20: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)

5 5 Chao K, Chang C, Yen M, et al. Granulocyte colony stimulating factor on the growth of human ovarian carcinoma cells in vitro. Gynecol Obstet Invest. 1999; 48: Kirma N, Hammes LS, Liu YG, et al. Elevated expression of the oncogene c fms and its ligand, the macrophage colony stimulating factor 1, in cervical cancer and the role of transforming growth factor beta 1 in inducing c fms expression. Cancer Res. 2007; 67: Baiocchi G, Kavanagh JJ, Talpaz M, et al. Expression of the macrophage colony stimulating factor and its receptor in gyneco logic malignancies. Cancer 1991; 67: Asschert JGW, Vellenga E, Hollema H, et al. Expression of macrophage colony stimulating factor (M CSF), inter leukin 6 (IL 6), inter leukin 1β (IL 1β), inter lekin 11 (IL 11) and tumour necrosis factor α (TNF α) in p53 characterised human ovarian carcinomas. Eur J Cancer. 1997; 33: Hines SJ, Litz JS, Krystal GW. Coexpression of c kit and stem cell factor in breast cancer results in enhanced sensitivity to members of the family of growth factors. Breast Cancer Res Treatm. 1999; 58: Kaciński BM. CSF 1 and its receptor in breast carcinomas and neoplasms of the female reproductive tract. Mol Reprod Dev. 1997; 46: Yee DL, Liu LI. The constitutive production of colony stimulating factor 1 by invasive human breast cancer cells. Anticancer Res. 2000; 20: Mancino AT, Klimberg VS, Yamamoto M, et al. Breast cancer increases osteoclastogenesis by secreting M CSF and upregulating RANKL in stromal cells. J Surg Res. 2001; 100: Lin EY, Gouon Evans V, Nguyen V, et al. The macrophage growth factor CSF 1 in mammary gland development and tumor progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002; 7: McDermott RS, Deneux L, Mosseri V, et al. Circulating macrophage colony stimulating factor as a marker of tumour progression. Eur Cytokine Network. 2002; 13: Scholl SM, Lidereau R, Rochefordiere A, et al. Circulating levels of the macrophage colony stimulating factor CSF 1 in primary and metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 1996; 39: Ławicki S, Mroczko B, Omyła J, et al. Czynnik wzrostu kolonii makrofagowych (M CSF) jako kandydat na markera nowo tworowego raka piersi. Pol Arch Med Wewn. 2003; 6: Ławicki S, Omyła J, Mroczko B, et al. Stężenie w osoczu czynnika wzrostu kolonii makro fagowych (M CSF) w przebiegu leczenia raka piersi. Pol Arch Med Wewn. 2004; 4: Praloran V. Structure, bio synthesis and bio logical roles of monocyte macrophage colony stimulating factor (CSF 1 or M CSF). Nouv Rev Fr Hematol. 1991; 33: Shadle PJ, Allen JI, Geier MD, et al. Detection of endogenous macrophage colony stimulating factor (M CSF) in human blood. Exp Hematol. 1989; 17: Savarese DMF, Valiński H, Quesenberry P, et al. Expression and function of colony stimulating factors and their receptors in human prostate carcinoma cell lines. Prostate. 1998; 34: Parrot JA, Kim G, Skinner MK. Expression and function of kit ligand/stem cell factor in normal human and bovine ovarian surface epithelium and ovarian cancer. Biol Reproduction. 2000; 62: Kaciński BM, Chambers SK, Stanley ER. The cytokine CSF 1 (M CSF) expressed by endometrial carcinomas in vivo and in vitro, may also be a circulating tumour marker of neoplastic disease activity in endometrial carcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Physics. 1990; 19: Mroczko B, Szmitkowski M, Wereszczynska Siemiatkowska U, et al. Stem cell factor and macrophage colony stimulating factor in patients with pancreatic cancer. Clin Chem Lab Med. 2004; 42: Kaciński BM. CSF 1 and its receptor in ovarian, endometrial and breast cancer. Ann Med. 1995; 27: Ławicki S, Czygier M, Gacuta Szumarska E, et al. Stężenie i przydatność diagnostyczna czynnika stymulującego kolonie granulocytarne (G CSF) i makro fagowe (M CSF) w osoczu chorych na raka jajnika. Pol Merk Lek. 2006; 125: Scholl SM, Bascou CH, Mosseri V. Circulating levels of colony stimulating factor 1 as a prognostic indicator in 82 patients with epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 1994; 69: Rutkowski P, Kaminska J, Kowalska M, et al. Cytokine serum levels in soft tissue sarcoma patients: correlations with clinico patho logical features and prognosis. Int J Cancer. 2002; 100: Ławicki S, Mroczko B, Szmitkowski M. Cytokiny jako markery nowotworowe raka piersi. Post Hig Med Dośw. 2003; 57: Ławicki S, Mroczko B, Szmitkowski M. Markery nowo tworowe raka piersi. Post Hig Med Dośw. 2004; 58: Ławicki S, Szmitkowski M, Wojtukiewicz M. The pretreatment plasma level and diagnostic utility of M CSF in benign tumor and breast cancer patients. Clin Chim Act. 2006; 371: Kokko R, Holli K, Hakama M. CA 15-3 in the follow up of localised breast cancer: a prospective study. Eur J Cancer. 2002; 38: Canizares F, Sola J, Perez I, et al. Preoperative values of CA 15-3 and CEA as prognostic factors in breast cancer: A multivariate analysis. Tumor Biol. 2001; 22: ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej... 5