Cykliczne krwawienia miesiączkowe są bezpośrednią manifestacją endokrynnej funkcji jajników. Zdrowa kobieta w okresie reprodukcyjnym swojego życia

Transkrypt

1 Cykliczne krwawienia miesiączkowe są bezpośrednią manifestacją endokrynnej funkcji jajników. Zdrowa kobieta w okresie reprodukcyjnym swojego życia doświadczy prawdopodobnie miesiączek. Miesiączki oraz pozostałe krwawienia z macicy mogą mieć różny charakter co do: < częstości/rytmu występowania (cykliczne, acykliczne) < czasu występowania w przebiegu cyklu płciowego (przedmiesiączkowe, pomiesiączkowe, międzymiesiączkowe, okołoowulacyjne) < obfitości oraz < długości trwania Prawidłowy cykl płciowy kobiety trwa zazwyczaj 28±3 4 dni i nie powinien być krótszy niż 24 oraz dłuższy niż 35 dni. Przyjmuje się, że cykl 21 dniowy to najkrótszy czas trwania dwufazowego cyklu płciowego. Ponad 40 % cykli u kobiet 25 letnich mieści się w granicach dni. Odsetek ten wzrasta do 60% u kobiet pomiędzy 25 a 35 rokiem życia. Tylko 15 % dojrzałych płciowo kobiet ma krwawienia o 28 dniowym wzorcu. Mniej niż 1 % pacjentek zgłasza regularne cykle trwające mniej niż 21 dni i dłużej niż 35 dni. Dwadzieścia procent miesiączkujących co dni kobiet opisuje profil swoich krwawień jako nieregularny. Różnice w długości cyklu miesiączkowego odzwierciedlają indywidualnie zmienną długość fazy wzrostu pęcherzyka jajnikowego. U kobiet z cyklami krótszymi (21 24 dni) jajeczkowanie ma miejsce nawet przed 10 dniem cyklu i na odwrót, u tych u których miesiączki pojawiają się co dni owulacja może wystąpić nawet około dnia cyklu. Już kilka lat po wystąpieniu pierwszej miesiączki faza wydzielnicza cyklu ma względnie stały czas trwania i wynosi dni. Skrócenie drugiej fazy cyklu płciowego do 10 i mniej dni oznacza zazwyczaj niepłodność czynnościową na tle niedomogi lutealnej. Czas trwania krwawienia miesiączkowego u większości kobiet mieści się w granicach 3 7 dni. O ile większość kobiet prawidłowo podaje odstępy pomiędzy miesiączkami i czas trwania menstruacji o tyle ich subiektywna ocena ilości krwi utraconej podczas menses jest mało precyzyjna. Objętość krwi traconej w czasie miesiączki wynosi z reguły ml. Największe nasilenie wypływu krwi menstruacyjnej przypada na pierwsze trzy dni krwawienia. Oceniając intensywność krwawienia z dróg rodnych należy pamiętać, że jeden tampon wchłania około 3 ml a standardowa podpaska higieniczna ok. 5 ml. krwi menstruacyjnej. Większość skarg pacjentek dotyczących wpływu menstruacji na szeroko pojętą jakość życia dotyczy najczęściej objętości, postaci traconej krwi (skrzepy) oraz dyskomfortu bólowego, zwłaszcza w sytuacji, kiedy nieprawidłowe krwawienia przypada na czas wykonywania przez nie czynności związanych z ich rolami życiowych, zawodowymi, społecznymi i rodzinnymi.

2 Należy arbitralnie przyjąć jako zasadę, że w przypadku miesiączek, których profil wzbudza niepokój pacjentki lub zaburza jej odczuciu codzienne funkcjonowanie należy rozważyć podjęcie działań mających na celu wykluczenie patologii narządowej lub zaburzeń hormonalnych. To samo dotyczy zmian wzorca fizjologicznych krwawień występujących w okresie okołoowulacyjnym cyklu, które często mogą kamuflować współistnienie zmian organicznych w obrębie narządu płciowego, np. polipów, rozrostów, mięśniaków. Tabela I. Nomenklatura krwawień z dróg rodnych <l menarche pierwsze krwawienie miesiączkowe występujące zazwyczaj pomiędzy 9 a 16 rokiem życia <l eumenorrhoea prawidłowa miesiączka pojawiająca się u większości kobiet co 28 +/ 4 dni. Utrata krwi nie przekracza zazwyczaj ml. Czas trwania krwawienia mieści się w granicach 4 6 dni. <l amenorrhoea brak miesiączki u kobiet poza okresem menopauzy trwający dłużej niż 180 dni <l amenorrhoea primaria pierwotny brak miesiączki do 16 roku życia <l amenorrhoea paraprimaria krwawienie z macicy występuje jedynie po terapii hormonalnej <l amenorrhoea secundaria wtórny brak krwawień miesiączkowych. Przerwa między cyklami wynosi > 90 dni. <l oligomenorrhoea cykl miesiączkowy dłuższy niż 34 dni (zwykle na tle przedłużonej fazy folikulinowej) <l polymenorrhoea cykl miesiączkowy krótszy niż 21 dni (zwykle na tle niewydolności lutealnej ciałka żółtego) <l hypomenorrhoea miesiączkowanie z niewielką utratą krwi (plamienia) o krótkim czasie trwania (2 3 dni) <l hypermenorrhoea obfite miesiączką z utrata krwi wynoszącą ponad 100 ml trwające > 7dni <l menorrhagia miesiączka krwotoczna; cykliczne krwawienia pojawiają się w prawidłowym przedziale czasowym (21 35 dni), ale trwają dłużej niż 7 dni lub wiążą się z utratą krwi wynoszącą > ml <l menometrorrhagia krwawienie z macicy w terminie miesiączki zazwyczaj o dużym nasileniu, pojawiające się acyklicznie, trwające > 7 dni i/lub wiążące się z utratą krwi wynoszącą > ml <l metrorrhagia nieregularne krwawienia pomiędzy cyklami owulacyjnymi (np. na tle chorób szyjki macicy, obecności wkładki wewnątrzmacicznej, zapalenia błony śluzowej jamy macicy, polipów, mięśniaków, przerostu błony śluzowej macicy i raka endometrium) <l algomenorrhoea bolesne miesiączkowanie <l dysmenorrhoea bolesne miesiączkowanie z towarzyszącymi objawami wegetatywnymi (bóle głowy, nudności, wymioty, zasłabnięcia, utraty przytomności) <l menopauza ostatnie w życiu prawidłowe krwawienie miesiączkowe po którym nie obserwuje się krwawienia z dróg rodnych przez okres co najmniej roku.

3 Definicja nieprawidłowego krwawienia z macicy jest niejednoznaczna i obejmuje zaburzenia hormonalne i patologie organiczne, które zazwyczaj manifestują się krwawieniem z dróg rodnych w różnym okresie cyklu lub po zaprzestaniu miesiączkowania. Z tego powodu miesiączki lub krwawienia z macicy: < obfite, z utratą krwi większą niż ml < trwające dłużej niż 7 dni < występujące w odstępach krótszych niż 24 i/lub dłuższych niż 35 dni, które nie maja charakteru epizodycznego i pojawiły się po dłuższym okresie prawidłowego wzorca krwawień < lub do manifestacji których doszło po 6 miesięcznym okresie przerwy od ostatniego krwawienia z macicy wymagają zawsze weryfikacji i wykluczenia patologicznej przyczyny zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego lub budzącego niepokój onkologiczny krwawienia w okresie perimenopauzy/menopauzy. Tylko nieprawidłowe krwawienia z macicy o charakterze czynnościowym lub na tle dysregulacji hormonalnej występujące u kobiet w okresie rozrodczym mogą być określane mianem zaburzeń cyklu płciowego. Należy pamiętać, że w różnicowaniu krwawień z dróg rodnych zawsze należy brać pod uwagę możliwość krwawienia z innego źródła niż macica lub objaw w postaci krwawienia z macicy ma swoje źródło w patologii znajdującej się poza tym narządem. Każdy odbiegający od normy profil krwawienia miesiączkowego lub krwawienie z macicy występujące poza spodziewanym terminem menstruacji może być objawem nieprawidłowości lub patologii w zakresie narządu płciowego na tle ciąży, zaburzeń hormonalnych, zmian organicznych, schorzeń organicznych pozagenitalnych, stosowanych przez pacjentkę leków, wcześniejszego działania jatrogennego lub być manifestacją schorzeń układowych ( np. układ krwiotwórczy choroby rozrostowe, zaburzenia krzepnięcia). (Tabela) Tabela II. Najczęstsze przyczyny krwawień z dróg rodnych u kobiet Ciąża i stany towarzyszące ciąży plamienie/krwawienie implantacyjne w prawidłowej ciąży, poronienie, puste jajo płodowe, ciąża obumarła, ciążowa choroba trofoblastyczna, ciąża pozamaciczna, niewydolność cieśniowo szyjkowa, łożysko przodujące, przedwczesne oddzielenie się prawidłowo usadowionego łożyska, krawienia z naczyń zatoki brzeżnej łożyska, krwawienie z rozwierania szyjki macicy w okresie

4 okołoporodowym Przyczyny organiczne związane z narządem płciowym Przyczyny organiczne pozagenitalne Schorzenia układowe Przyczyny jatrogenne Erytroplakia/ectoprion/nadżerka szyjki macicy; stany zapalne szyjki macicy, błony śluzowej macicy, jajowodów, zmiany nowotworowe łagodne (mięśniaki, polipy), adenomioza, endometrioza, gruźlica narządu rodnego, zmiany zanikowe pochwy na tle hypoestrogenizmu, rozrosty błony śluzowej macicy, nowotworzenie śródnabłonkowe CIN I CIN III, zmiany nowotworowe złośliwe (rak szyjki macicy, gruczolakorak błony śluzowej macicy, mięsak, rak jajowodu, rak jajnika), hormonalnie czynne guzy jajników żylaki odbytu, rak odbytnicy, zapalenia dolnego odcinka dróg moczowych, kamica nerkowa, mięsko ujścia cewki moczowej, polipy pęcherza moczowego, rak pęcherza moczowego, endometrioza pęcherza moczowego lub jelita grubego choroby nadnerczy (przerost nadnerczy, choroba Cushinga), zespoły androgenizacyjne, choroby wątroby, gruczolaki przysadki mózgowej/hiperprolaktynemia utajona lub czynnościowa, choroby nerek, koagulopatie/ choroba von Willebranda, choroby krwi (białaczki, trombocytopenia), niedoczynność/nadczynność tarczycy, niewydolność podwzgórza (emocjonalna, stresogenna, wyniszczenie, otyłość, anorexia nervosa, itp.), zespół policystycznych jajników, choroby autoimmunologiczne np. lupus ertyhematosus, choroby spichrzeniowe np. choroba Gauchera leki: antykoagulanty (heparyna), niesterydowe

5 leki p/zapalne, leki psychotropowe, preparaty naparstnicy, spironolakton, chemioterapia w schorzeniach onkologicznych, rezerpina, sulpiryd,, złożona antykoncepcja hormonalna, antykoncepcja gestagenowa, HTZ, niezrównoważona gestagenami ETZ u kobiet z zachowaną macicą, SERM (tamoksifen), wkładka wewnątrzmaciczna w tym system długotrwale uwalniający gestagen, radioterapia Urazowe urazy mechaniczne związane z wprowadzaniem/obecnością ciała obcego, obrażenia związane z aktywnością lub przemocą seksualną, związane z badaniem ginekologicznym lub zabiegami w obrębie narządu płciowego Inne nadużywanie alkoholu, tytoniu czy stosowanie środków odurzających, wyczynowe uprawianie sportu, praca w wysokich temperaturach, zmianowa lub w środowisku metali ciężkich W różnych przedziałach wiekowych kobiet mamy do czynienia z różnymi przyczynami zaburzeń rytmu krwawień. U młodocianych najczęściej występują krwawienia czynnościowe, które okresie 1 2 lat po menarche w 50 % przypadków związane są z cyklami bezowulacyjnymi (niedojrzałość osi podwzgórze przysadka mózgowa jajnik). W tej grupie pacjentek nieprawidłowe krwawienie z macicy jest często manifestacją nierozpoznanego schorzenia układowego, które może odpowiadać za 20% przypadków nieprawidłowości na tle przedłużających się miesiączek u młodocianych. U co drugiej nastolatki z nieprawidłowymi krwawieniami z macicy ich przyczyną są koagulopatie pod postacią trombocytopenii, choroby von Willebranda lub białaczki. W okresie reprodukcyjnym życia wieku rozrodczym w pierwszej kolejności jako przyczynę krwawienia należy wykluczyć ciążę lub jej patologię. Krwawienie z dróg rodnych jest objawem który zawsze budzi niepokój u ciężarnej i lekarza sprawującego nad nią opiekę. Za wyjątkiem plamienia/krwawienia związanego z implantacją blastocysty oraz podbarwionego smużką krwi śluzu szyjkowego, który często obserwują ciężarne w okresie okołoporodowym, każde inne krwawienie w

6 okresie ciąży należy traktować jako nieprawidłowe. Pomimo faktu, że krwawienie implantacyjne jak i brudzenie związane z przygotowaniem szyjki do porodu jest objawem fizjologicznym, zawsze wymaga ono dokładnej weryfikacji przez lekarza położnika, tak by można było wykluczyć obecność innej patologii ciąży wczesnej lub późnej (np. poronienie, ciążę pozamaciczną, puste jajo płodowe, ciąże obumarłą, zaśniad groniasty, niewydolność cieśniowo szyjkową, zmiany organiczne w obrębie szyjki macicy, kanału i jamy macicy np. erytroplakię, polip doczesnowy, mięśniak uszypułowany, poród przedwczesny, patologię łożyska II i III trymestrze ciąży przedwczesne oddzielenie lub nieprawidłową jego lokalizację). Krwawienie implantacyjne związane jest z procesem zagnieżdżenia się blastocysty w ciążowo zmienionej, przekrwionej i rozpulchnionej błonie śluzowej macicy. Komórki syncytiotrofoblastu, odpowiedzialne za zagnieżdżenie się zarodka wżerają się w płytę doczesnej ciążowej. Proces ten jest bardzo ekspansywny, przypomina wręcz mechanizm obserwowany w przebiegu inwazji komórek nowotworowych w schorzeniach rozrostowych. Od momentu zapłodnienia do momentu zagnieżdżenia się zapłodnionej komórki jajowej mija zazwyczaj od 9 do 12 dni. Tyle trwa okres w jakim blastocysta pokonuje drogę od bańki jajowodu, w której dochodzi zazwyczaj do zapłodnienia, do okolicy dna lub górnej 1/3 części trzonu macicy, w której najczęściej ma miejsce zagnieżdżenie. Ponieważ miejsce zagnieżdżenia blastocysty jest przypadkowe, istnieje pewne prawdopodobieństwo, iż na tym obszarze błony śluzowej macicy przebiega naczynie krwionośne, o mniejszej lub większej średnicy, którego ściana zostanie uszkodzona przez implantujący się zarodek. Prowadzi to do wynaczynienie pewnej, zazwyczaj niewielkiej ilości krwi, która ewakuując się z macicy, daje krwawienie obserwowane przez ciężarną jako skąpe plamienie lub brudzenie. Ponieważ kobieta często nie podejrzewa, że jest w ciąży, a plamienie występuje zazwyczaj w terminie wystąpienia kolejnego prawidłowego krwawienia miesiączkowego, prowadzi to do nieścisłości dotyczących faktycznego czasu trwania ciąży lub wyliczenia terminu porodu. Ta rozbieżność jest później weryfikowana w trakcie kolejnych badań położniczych lub ultrasonograficznych. Krwawienie implantacyjne ma najczęściej charakter plamienia/brudzenia krwią o zabarwieniu brązowo ciemnoczerwonym. Nie towarzyszą mu skrzepy. Ciężarna nie zgłasza żadnych innych niepokojących dolegliwości, zazwyczaj o charakterze bólowym. Nie wymaga zazwyczaj żadnego szczególnego postępowania leczniczego i/lub hospitalizacji. Zaleca się oszczędzający tryb życia, powstrzymanie się od ćwiczeń fizycznych czy aktywności seksualnej. Niekiedy lekarz może zaproponować ciężarnej leki o działaniu rozkurczowym lub preparaty oparte na progesteronie lub jego pochodnych. W przypadku braku poprawy i utrzymywaniu się objawów przez więcej niż kilka dni konieczne jest poszerzenie diagnostyki o ocenę hormonalną dobrostanu ciąży (seryjne oceny gonadotropiny kosmówkowej i progesteronu) oraz badania obrazowe (USG).

7 Organiczne schorzenia genitalne i pozagenitalne, działania jatrogenne, przyczyny urazowe lub związane ze stylem życia, nawykami czy specyfiką pracy zawodowej pacjentek to kolejne czynniki etiopatogenetyczne odpowiadające za zaburzenia rytmu krwawień miesiączkowych lub wystąpienia nieprawidłowego krwawienia z dróg rodnych w każdym okresie życia kobiety. Najczęściej obserwowane są u kobiet w okresie rozrodczym. W tej grupie mieszczą się tzw. krwawienia przełomowe pojawiające się jako następstwo przyjmowania złożonej antykoncepcji hormonalnej i stanowiące główną przyczynę rezygnacji pacjentek z tej formy leczenia. Dopiero po wykluczeniu wszystkich innych przyczyn krwawienia z dróg rodnych można postawić rozpoznanie czynnościowych krwawień z macicy. Definicja czynnościowych krwawień z macicy obejmuje nie tylko przypadki krwotocznych miesiączek ale dotyczy również przedłużających się lub zbyt częstych krwawień na tle cykli owulacyjnych jak i bezowulacyjnych. Krwawienia czynnościowe są przyczyną 50% wszystkich nieprawidłowych krwawień w terminie miesiączki i w 80% przypadków dotyczą kobiet z cyklami owulacyjnymi. Nieprawidłowe krwawienia w terminie miesiączki u owulujących kobiet charakteryzują się cyklicznością oraz znaczną utratą krwi i/lub przedłużającą się miesiączką. Zwykle spowodowane są niewydolnością ciałka żółtego bez istotnych zaburzeń funkcji osi podwzgórze przysadka jajnik. Krwawienia czynnościowe u kobiet z cyklami bezowulacyjnymi są nieregularne, o różnym nasileniu i są manifestacją zaburzeń hormonalnych osi podwzgórze przysadka jajnik. Najczęstszą przyczyną krwawień bezowulacyjnych jest zespół policystycznych jajników lub czynnościowe zaburzenia mechanizmów regulujących funkcję gonady żeńskiej w okresie menarche lub tranzycji do menopauzy. Należy podkreślić, że u kobiet które urodziły dziecko i akceptują profil krwawienia z dróg rodnych o charakterze poly, oligo, hypo i hypermenorrhoea, obligatoryjne leczenie tych stanów nie jest wymagane. Nieprawidłowe krwawienia z macicy to jedna z najczęstszych przyczyn hospitalizacji kobiet po menopauzie. Ocenia się, że z tego powodu po poradę do ginekologa zgłosi się aż 5% kobiet. Za nieprawidłowe należy uznać każde krwawienie, które występuje u kobiety w okresie perimenopauzy po 6 miesięcznej przerwie lub będącej w menopauzie. Taki objaw w każdym przypadku wymaga bezwzględnego wyjaśnienia przyczyny krwawienia. (Tabela/Schemat V) Konrad Futyma Czynnikiem predysponującym zarówno do rozwoju zmian organicznych, jak i krwawień czynnościowych w tym okresie życia kobiet są zaburzenia hormonalne, mające miejsce już w okresie premenopauzy, zazwyczaj na tle względnego hiperestrogenizmu. U kobiet po menopauzie krwawienia są najczęściej związane z niskim stężeniem estrogenów, zmianami zanikowymi endometrium lub stosowaniem hormonalnej terapii substytucyjnej. Krwawienie z dróg rodnych u kobiety w okresie menopauzy może być pierwszym objawem wskazującym na obecność patologii w

8 postaci raka lub stanów przednowotworowych błony śluzowej macicy a szybka diagnoza zwiększa szansę na całkowite wyleczenie. Czynnikiem etiologicznym większości krwawień po menopauzie jest atrofia endometrium (40 75%), polipy ( 32%), endometrium z cechami proliferacji (22%), mięśniaki (8%) rzadziej przyczyną jest hiperplazja (4% ) oraz rak trzonu macicy ( 5%). Nadmierna proliferacja cew gruczołowych błony śluzowej macicy w stosunku do komórek podścieliska jest przyczyną gruczołowego rozrostu błony śluzowej macicy. Do wystąpienia tego schorzenia usposabia stan względnego/bezwzględnego hiperestrogenizmu nie zrównoważony przez działanie progesteronu. Rozrosty (proste lub złożone) mogą występować z lub bez wykładników atypii komórkowej. Atypia jako stan zwiększonej aktywności mitotycznej komórek hyperplastycznie zmienionej błony śluzowej macicy odpowiada za jej transformację w kierunku endometrioidalnego raka gruczołowego. Rozrosty endometrium bez cech atypii nie są uważane za stany przednowotworowe. Przemianie w kierunku raka ulega tylko mniej niż 2% przypadków rozrostu bez atypii (odpowiednio 1% dla rozrostu prostego oraz 3% dla rozrostu złożonego). W przypadku rozrostu atypowego do rozwoju gruczolakoraka dochodzi w 23% przypadków (odpowiednio 8% dla rozrostu prostego atypowego oraz 29% dla rozrostu złożonego atypowego). Rozrosty obserwuje się najczęściej u kobiet w okresie okołomenopauzalnym z cyklami bezowulacyjnymi. Niekiedy występują u kobiet młodszych z cyklami bezjajeczkowymi na tle zespołu policystycznych jajników lub na skutek nadprodukcji estrogenów przez hormonalnie czynne guzy jajnika. Zwiększona systemowa koncentracja estrogenów może mieć tło w endogennej konwersji androstendionu do estronu/estradiolu do której dochodzi w komórkach tkanki tłuszczowej u otyłych kobiet. Rzadszą przyczyną hiperplazji endometrium jest obwodowa konwersja androgenów do estrogenów w przypadku pacjentek z produkującymi androgeny guzami nadnerczy. U kobiet po menopauzie przerost endometrium może wystąpić jako następstwo nieprawidłowo zaordynowanej monoterapii estrogenowej, niezrównoważonej przez podawanie wstawki gestagenowej. Do rozwoju atypowej hiperplazji endometrium może doprowadzić wieloletnie leczenie tamoksyfenem, stosowanym w terapii uzupełniającej raka sutka. Często też obserwuje się torbiele, polipy a niekiedy raka błony śluzowej macicy. (Tabela VI) Tabela VI. Czynniki ryzyka wystąpienia rozrostu lub raka endometrium Czynniki ryzyka wystąpienia rozrostu lub raka endometrium Otyłość Cukrzyca Wczesna miesiączka Późna menopauza Zaburzenia miesiączkowania Mała aktywność fizyczna Tamoksifen Niezrównoważona terapia estrogenami Rodzinny wywiad w kierunku raka jelita/gruczołu piersiowego/raka

9 (oligomenorrhoea/polymenorrhoea) Nierodność Dieta wysokotłuszczowa oraz uboga w węglowodany złożone endometrium Wiek > 40 lat Wprawdzie krwawienia z dróg rodnych zdarzają się u pacjentek stosujących HTZ relatywnie często to patologię w obrębie błony śluzowej macicy można wykazać jedynie u co trzeciej krwawiącej kobiety. Krwawienia w trakcie leczenia substytucyjnego mogą wynikać z samego działania hormonów, braku zdyscyplinowania w przyjmowaniu tabletek, zaburzeń wchłaniania oraz interakcji z innymi lekami. Paradoksalnie, polipy i mięśniaki podśluzówkowe obserwowane są rzadziej u kobiet stosujących terapię zastępczą (polipy endometrium 23,7%, mięśniaki 6,8%) w porównaniu do kobiet nieprzyjmujących hormonów (polipy 30,8%, mięśniaki 11%). Podczas ciągłej HTZ aż 40% kobiet ma krwawienia utrzymujące się przez 4 6 cykli od rozpoczęcia leczenia, które obserwuje się rzadziej, jeżeli terapię rozpoczyna się po roku od ostatniego krwawienia. Z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, krwawienie z dróg rodnych w okresie stosowania ciągłej HTZ pojawiające się okresowo w przebiegu 6 9 cykli terapeutycznych w przeciągu roku lub mające charakter ciągły ( > 21 dni) zawsze wymaga bezwzględnej weryfikacji histopatologicznej. W sytuacji, gdy wynik takiej oceny histopatologicznej jest niejednoznaczny albo nie wskazuje na zagrożenie jakąś istotną patologią, a krwawienie powtarza, pojawia się problem decyzyjny odnośnie dalszego postępowania lekarskiego. Nieprawidłowe krwawienia u kobiet po menopauzie rzadko związane są z chorobami pierwotnie zlokalizowanymi poza narządem płciowym (np. amyloidoza, koagulopatie, zmiany naczyniowe, choroby układowe, choroby wątroby i nerek, hormonalnie czynne nowotwory płuc: kosmówczak rak olbrzymiokomórkowy, przerzuty raka sutka lub nowotworów pozagenitalnych do macicy). Warto zwrócić uwagę na problem dotyczący komunikacji interpersonalnej, werbalnej oraz dokładnej lokalizacji narządowej objawów choroby z jakim mamy zazwyczaj do czynienia zbierając wywiad od osób starszych. Ze względu na anatomiczne sąsiedztwo pęcherza moczowego, cewki moczowej, jelita i odbytu zdarza się, że kobiety interpretują krwawienie z tych narządów jako krwawienie z macicy. W takich przypadkach ani rutynowe badanie ginekologiczne, USG, pipella, diagnostyczne wyłyżeczkowanie macicy czy histeroskopia nie są w stanie ustalić właściwej przyczyny krwawienia. Największą wartość w wątpliwych co do źródła krwawienia przypadkach ma badanie ultrasonograficzne, podczas którego możliwa jest ocena nie tylko narządu płciowego, ale również innych narządów miednicy mniejszej. U kobiet w wieku menopauzalnym niezwykle rzadko krwawienia mają związek z obecnością ciąży poronieniem, ciążą ektopową, ciążową chorobą trofoblastyczną lub przeciwnie, ze stosowaniem antykoncepcji, chociaż autor spotkał się z przypadkiem ciąży u pacjentki nie miesiączkującej przez okres 2 lat, z poziomem

10 FSH > 30 miu/ml, która zaszła w ciąże w wieku 52 lat. Opisano przypadek krwawienia z macicy u starszej kobiety, którego powodem było wrastanie w ścianę macicy wkładki antykoncepcyjnej założonej 33 lata wcześniej. Jatrogenne przyczyny krwawień u kobiet z okresie senium związane są najczęściej ze stosowaniem leków, głównie antykoagulantów, niesterydowych leków p/zapalnych, leków o działaniu hormonalnym, w tym tamoksifenu oraz suplementów diety zawierających fitoestrogeny, kortykosteroidów, selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny, leków o działaniu psychotropowym oraz po chemioterapii onkologicznej. Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz heparyny frakcjonowane stosowane w standardowych dawkach jako profilaktyka schorzeń układu sercowo naczyniowego u kobiet starszych nie powodują krwawień czynnościowych, pod warunkiem, że nie zostanie znacznie przekroczona dawka terapeutyczna. Przedawkowanie antykoagulantów, podawanie niektórych leków zwiększających aktywność przeciwzakrzepową oraz współistnienie niektórych chorób układowych może być przyczyną pojawienia się krwawień zarówno czynnościowych jak i występujących na podłożu zmian organicznych, zwłaszcza u kobiet z chorobami wątroby, trombocytopenią i nadczynnością tarczycy. Powikłaniem chemioterapii jest trombocytopenia, która może stanowić bezpośrednią przyczynę krwawienia z macicy. Diagnostyka nieprawidłowego krwawienia z macicy. Ponieważ krwawienia z macicy, niezależnie od ich przyczyny nie różnią się między sobą jako objaw, lekarz staje przed problemem diagnostycznym, który nie zawsze zostanie rozwiązany za pomocą danych uzyskanych z wywiadu czy rutynowego badania ginekologicznego. Postępowanie diagnostyczne rozpoczyna się od zebrania dokładnego wywiadu chorobowego co pozwala wstępnie ocenić charakter zaburzenia oraz stopień nasilenia krwawienia. Ocena ilości wypływającej z dróg rodnych krwi może napotkać trudności interpretacyjne, ze względu na niejednoznaczne i subiektywne odczucie pacjentek (zaniżanie lub zawyżanie) dotyczące objętości traconej krwi. Wywiad chorobowy powinien być tak przeprowadzony, by lekarz mógł przeanalizować wszystkie możliwe przyczyny, ginekologiczne jak i zlokalizowane poza narządem płciowym, które mogą manifestować się nieprawidłowym krwawieniem z dróg rodnych. Należy ocenić indeks masy ciała, obecność podbiegnięć krwawych, zażółcenie powłok ciała, powiększenie wątroby, itp. Powiększenie tarczycy, z obrzękami w przypadku ciężkich krwawień miesiączkowych, może wskazywać na konieczność przeprowadzenia oceny hormonalnej funkcji, mającej na celu wykluczenie jej niedoczynności. Wpływ nadczynności tarczycy na występowanie nieprawidłowych krwawień macicznych jest niejednoznaczny. Podbiegnięcia krwawe na powłokach ciała wskazują na konieczność oceny układu krzepnięcia, wykonania testów w kierunku koagulopatii oraz wykluczenie schorzeń wątroby. Mlekotok, nawracające bóle głowy oraz zaburzenia pola widzenia ukierunkowują działania diagnostyczne w kierunku obecności gruczolaka przysadki mózgowej. Badanie fizykalne

11 przez powłoki jamy brzusznej pozwala jedynie na wykrycie dużych guzów macicy i przydatków. Standardowe badanie ginekologiczne pozwala stwierdzić lub wykluczyć inne niż jama macicy źródło krwawienia z dróg rodnych. Dokładna inspekcja sromu i pochwy umożliwia wykluczenie patologii w zakresie tych narządów. Badaniem we wziernikach możemy stwierdzić obecność polipa lub mięśniaka rodzącego się, które zazwyczaj uwidaczniają się poza ujście zewnętrznym kanału szyjki macicy, niekiedy znacznie poszerzając szyjkę. Z tarczy części pochwowej należy pobrać rozmaz cytoonkologiczny a w przypadkach budzących niepokój onkologiczny zlecić wykonanie kolposkopii. Na tym etapie należy rozważyć pobranie materiału biologicznego do oceny bakteriologicznej pochwy oraz uzyskać wymaz z kanału szyjki macicy lub cewki moczowej (test w kierunku chlamydiozy). Palpacyjnie ocenia się wielkość macicy, jej ruchomość, obecność guza w rzucie przydatków, bolesność przy poruszaniu narządem rodnym, tkliwość sklepienia pochwy. Należy pamiętać, że w przypadku macicy mięśniakowatej często obserwuje się współistniejące rozrosty endometrium. Dokładna ocena narządu płciowego pozwala ukierunkować dalszą diagnostykę poprzez wykonanie stosownych testów laboratoryjnych (np. HCG, markery nowotworowe guzów jajnika, CRP, testy na obecność Chlamydia trachomatis), badań obrazowych lub zakwalifikować chorą do zabiegowego postępowania diagnostycznego). Powiększona macica u pacjentek w okresie reprodukcyjnym, zwłaszcza przed planowanym zabiegowym działaniem diagnostycznym, obliguje do wykluczenia obecności ciąży. W sytuacjach wątpliwych trzeba pamiętać o ektopowej lokalizacji jaja płodowego (seryjne oznaczenia β HCG, ocena stężenia progesteronu). Krwawienie współistniejące z ograniczeniem ruchomości oraz bolesnością przy poruszaniu narządem płciowym może wskazywać na obecność ciąży pozamacicznej, stanu zapalnego miednicy mniejszej, adenomiozy, endometriozy, guza przydatków lub raka jelita grubego. Oznaczenie stężenia hormonów steroidowych oraz wybranych biochemicznych markerów onkogenezy pozwala wykluczyć obecność hormonalnie czynnego guza jajnika, szczególnie w przypadku obecności nieprawidłowości anatomicznych w obrębie przydatków u młodych kobiet. U kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka błony śluzowej macicy oraz pacjentek z krwawieniami macicy bez istotnej patologii narządowej/histopatologicznej u których wstępna próba terapii nie powiodła się należy przeprowadzić specjalistyczne badania obrazowe (USG, sonohisterografia, niekiedy CT/MRI), uzyskać materiał tkankowy do oceny histopatologicznej oraz w kolejnych etapach rozważyć kolejno wykonanie histeroskopii, cystoskopii oraz rektoskopii. Ultrasonografia dopochwowa jest od lat powszechnie dostępnym i czułym narzędziem diagnostycznym służącym do oceny błony śluzowej macicy u kobiet z nieprawidłowymi krwawieniami z macicy. Dopochwowe głowice wysokiej częstotliwości pozwalają na uzyskanie obrazów o znakomitej rozdzielczości. W różnicowaniu nieprawidłowych krwawień z macicy kluczową rolę

12 odgrywa dokładna analiza obrazu błony śluzowej jamy macicy. Wysokość i echostruktura endometrium oceniane badaniem USG zmieniają się w zależności od okresu życia (pokwitanie, okres rozrodczy, menopauza) oraz fazy cyklu miesiączkowego kobiety. Dodatkowo analizuje się charakter granicy endometrium, obecność i symetryczność echa środkowego, zarys jamy oraz obecność płynu w macicy. U pacjentek w okresie rozrodczym optymalny czas przeprowadzenia badania USG to pierwsze 2 3 dni po ustąpieniu prawidłowego krwawienia miesiączkowego. Prawidłowy obraz endometrium w fazie wzrostowej ma charakterystyczną trójlinijną strukturę echa. Obecność echa środkowego wyklucza przerost błony śluzowej macicy. W fazie okołoowulacyjnej oraz wydzielniczej cyklu wysokość endometrium dochodzi do mm, a jego echogeniczność jest wyższa. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym zaleca się rozszerzenie diagnostyki endometrium w przypadku, gdy wysokość błony śluzowej macicy przekracza mm. Niektórzy autorzy rekomendują histologiczną weryfikację tkanki błony śluzowej macicy dopiero w sytuacji, gdy wysokość endometrium przekracza mm. Podstawowym parametrem w badaniu USG u kobiet po menopauzie jest jednorodność oraz wysokość obu warstw endometrium, którego grubość nie powinna przekraczać 4 5 mm, jeśli nie stosują HTZ, lub 8 mm jeśli przyjmują terapię substytucyjną. Przekroczenie tych wartości jest wskazaniem do abrazji diagnostycznej. U pacjentek w okresie menopauzy rzadko stwierdza się obecność patologii w zakresie błony śluzowej macicy jeżeli wysokość endometrium w ocenie USG jest 4 mm. Krwawienie z macicy przy grubości endometrium poniżej 4 5 mm zwykle jest spowodowane atrofią błony śluzowej. Na hiperplazję lub raka wskazuje wzmożona lub niejednorodna echogenność śluzówki macicy, brak lub deformacja echa środkowego, stwierdzenie płynu w jamie macicy. Cennym uzupełnieniem klasycznego badania ultrasonograficznego jest USG wykorzystujące energię dopplerowską. Cechy charakterystyczne dla patologicznego endometrium w USG dopplerowskim to niskooporowe przepływy w tętnicy macicznej oraz obecność nieprawidłowych naczyń w endometrium. Czułość badania USG jako narzędzia wykrywającego strukturalne zmiany błony śluzowej macicy o charakterze rozrostu lub raka endometrium u kobiet w okresie perimenopauzy jest niezadawalająca. Diagnostyka obrazowa jest obarczona sporym odsetkiem wyników fałszywych, zarówno pozytywnych, jak i negatywnych. Z tego powodu zaleca się arbitralne przyjęcie zasady, że u pacjentek w okresie perimenopauzalnym z nieprawidłowymi krwawieniami z macicy wysokość błony śluzowej przekraczająca mm powinna być wskazaniem do diagnostyki histopatologicznej (abrazja, pipella, histeroskopia diagnostyczna). Polipy jamy macicy, mięśniaki podśluzówkowe, proliferacyjne lub wydzielnicze zmiany endometrium powstałe jako efekt stosowania HTZ to najczęstsze przyczyny przekwalifikowania

13 rozpoznania w kierunku hiperplazji/raka błony śluzowej macicy. Wyraźne poszerzenia endometrium obserwuje się także w przypadku torbielowatego zaniku endometrium. Rozpoznania fałszywie negatywne stawiane są najczęściej w przypadkach minimalnych ognisk rozrostowych, zazwyczaj przy wysokości błony śluzowej macicy nie przekraczającej 4 mm. Ultrasonografia trójwymiarowa pozwala uwidocznić całą błonę śluzowej macicy i zidentyfikować ogniska chorobowe podejrzane o patologiczny rozrost. Metoda ta umożliwia ocenę całkowitą objętość błony śluzowej macicy, który to parametr jest wykorzystywany w specjalistycznej diagnostyce raka endometrium. Badanie ultrasonograficzne z podaniem soli fizjologicznej do jamy macicy w celu rozdzielenia jej ścian jest przydatną metodą diagnostyczną pozwalającą na wykrycie ogniskowej patologii błony śluzowej macicy o charakterze polipów endometrialnych, mięśniaków uszypułowanych i podśluzówkowych. W rozpoznawaniu rozrostu i raka endometrium sonohisterografia ma jednak ograniczoną wartość. Badanie cytoonkologiczne szyjki macicy nie jest narzędziem do diagnostyki rozrostów endometrium. Jednak wykazanie obecności atypowych komórek gruczołowych (AGC wg systemu Bethesda 2001) powinno być sygnałem do przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki. Wynika to z obserwacji, że stosunkowo często u pacjentek z takim rozpoznaniem cytoonkologicznym wykrywano o zarówno rozrost, jak i gruczolakoraka błony śluzowej macicy. Histopatologiczna ocena fragmentów błony śluzowej macicy jest badaniem, które definitywnie rozstrzyga wątpliwości na tle niepokoju onkologicznego związanego z nieprawidłowym krwawieniem z macicy. Tkankę błony śluzowej macicy można uzyskać drogą biopsji rysowej, aspiracyjnej, szczoteczkowej lub badając komórki wypłukane z jamy macicy. Metody te są wprawdzie mało inwazyjne i mogą być wykonywane ambulatoryjnie, ale ok. 18% zmian ogniskowych nie może być wykrytych z powodu zbyt małej ilości materiału uzyskanego do badania. Dlatego też największą wartość zarówno diagnostyczną, jak i terapeutyczną, ma frakcjonowane wyrysowanie kanału szyjki i macicy. Ta inwazyjna metoda diagnostyki związana jest z dyskomfortem bólowym, wymaga zazwyczaj hospitalizacji, znieczulenia oraz rozszerzenia kanału szyjki macicy. Alternatywą metodą szybkiego uzyskania skrawków endometrium jest biopsja aspiracyjna wykonana za pomocą instrumentu zwanego pipellą. Pipella jest cienką, elastyczną kaniulą jednorazowego użytku, którą wprowadza się do jamy macicy bez rozszerzenia kanału szyjki, a próbkę pobiera się przez wytworzenie podciśnienia. Koszty przeprowadzenia takiej diagnostyki są niskie, można ją wykonać w warunkach ambulatoryjnych, zazwyczaj bez znieczulenia. Specyficzność biopsji aspiracyjnej w rozpoznawaniu hiperplazji/raka endometrium jest wysoka (99 100%), jednak czułość tej metody u pacjentek z hiperplazją jest niższa i wynosi W 12 13% przypadków ilość materiału tkankowego do wiarygodnej oceny histopatologicznej jest niewystarczająca. Dla porównania, u pacjentek poddanych frakcjonowanej abrazji niejednoznaczne wyniki histopatologiczne odnotowano

14 dwukrotnie rzadziej. W przypadkach bardzo niskiego endometrium ( w USG <5 mm) tylko u co czwartej pacjentki można uzyskać wystarczającą ilość materiału do badania histopatologicznego. Połączenie biopsji aspiracyjnej z badaniem sonohisterograficznym jest bardziej użyteczne w rozpoznawaniu przyczyny nieprawidłowego krwawienia z macicy niż każda z tych metod stosowane z osobna (czułość metody: 94 97%). Biopsja szczoteczkowa (Uterobrush) jest kolejną małoinwazyjną, prawie bezbolesną metodą diagnostyki błony śluzowej macicy. Czułość biopsji szczoteczkowej oceniono na 95,5%, a specyficzność tej metody na 100%. W przypadku wątpliwości diagnostycznych wyrysowanie czy biopsja macicy może okazać się niewystarczająca. Metody te są obarczone ryzkiem niedostatecznej wiarygodności diagnostycznej jeżeli ognisko patologicznie zmienionego endometrium zlokalizowane jest w obrębie ujść macicznych jajowodów lub dna macicy. Uzyskanie materiału tkankowego z tych okolic macicy jest technicznie trudne. Z tego powodu pobranie wycinków, pod kontrolą wzroku jest najdoskonalszą metodą uzyskania materiału tkankowego do badania histologicznego. Histeroskopia umożliwia wizualizację kanału szyjki i błony śluzowej macicy oraz jednoznaczną identyfikację chorobowo zmienionych miejsc. W fazie proliferacyjnej cyklu miesiączkowego prawidłowa błona śluzowa macicy jest cienka, zabarwiona na kolor różowy z widoczna delikatną siatką powierzchownych naczyń o linijnych przebiegu. W przypadku rozrostu prostego błona śluzowa macicy ma kolor biały, żółty lub różowoczerwony, często o polipowatej budowie. Widoczne są poszerzone, często popękane naczynia z których wynaczynia się krew. W rozrostach złożonych błona śluzowa macicy ma budowę polipowatą, a w powiększeniu stwierdza się nieregularny przebieg szerokich naczyń krwionośnych. Histeroskopowy obraz atypowej hyperpalzji i wczesnych postaci raka endometrium jest prawie identyczny, a rozpoznanie rozrostu endometrium na podstawie samej oceny makroskopowej obarczone jest dużym błędem. Dlatego zawsze należy dążyć do uzyskania materiału do badania histopatologicznego z podejrzanych zmian. Minihisteroskopia pozwala na wykonanie zabiegu w warunkach ambulatoryjnych, bez rozszerzenia kanału szyjki macicy i konieczności znieczulenia. Czułość i wartość predykcyjna histeroskopii jako metody wykrywającej nieprawidłowe endometrium jest wysoka. Wykonanie histeroskopii wiąże się jednak z możliwością przemieszczenia przez płyn perfuzyjny nowotworowo zmienionych komórek błony śluzowej macicy przez ujścia jajowodów i ryzykiem ich jatrogennego rozsiewu do jamy otrzewnowej. Leczenie nieprawidłowych krwawień z macicy.

15 Wybór odpowiedniej metody leczenia nieprawidłowych krwawień z macicy zależy od ich przyczyny, intensywności, stanu zdrowia pacjentki, wieku, planów prokreacyjnych oraz życzenia pacjentki. Wyróżnia się 3 główne sposoby postępowania leczniczego w przypadku krwawień z macicy : farmakologiczne leczenie zachowawcze leczenie operacyjne zachowawcze leczenie operacyjne radykalne W przypadku znacznie nasilonego lub trwającego > 21 dni krwawienia z macicy postępowaniem pierwszego rzutu jest jej oczyszczenie kiuretą. Wyłyżeczkowanie macicy jest zabiegiem terapeutyczno diagnostycznym pozwalającym dodatkowo na uzyskanie tkanki do oceny histopatologicznej. Wysokie dawki estrogenów podawane doustnie lub domięśniowo przez kilka dni są alternatywną metodą szybkiego farmakologicznego zatrzymania średnio lub miernie nasilonych krwawień macicznych o ile mają one charakter epizodyczny i nie trwają > 21 dni. To postępowanie pozwala na czasową poprawę dobrostanu pacjentki i przygotowanie jej do dalszej diagnostyki. Wśród innych klas leków najczęściej stosowanych obok estrogenów w zachowawczym leczeniu nieprawidłowych krwawień z macicy wymienić można: < gestageny < złożoną doustną antykoncepcję hormonalną < hormonalną terapię zastępczą < niesteroidowe leki przeciwzapalne < leki antyfibrynolityczne < agonistów GnRH < leki antygonadotropowe (danazol) W przypadkach rozrostów bez oznak atypii i w przypadkach rozrostu atypowego u kobiet w okresie rozrodczym, pragnących zachować płodność oraz u kobiet starszych z przeciwwskazaniami do zabiegu operacyjnego leczeniem z wyboru jest gestagenoterapia. Prosty rozrost endometrium bez atypii może być leczony złożoną antykoncepcją hormonalną. W przypadku rozrostu atypowego zaleca się zastosowania silnych gestagenów, stosowanych w dłuższym schemacie terapeutycznym opartym na dużych dawkach dobowych (np. octan megestrolu). W przypadkach, gdy gestageny są przeciwwskazane, można zastosować leki antygonadotropowe np. danazol. Przeprowadzono też próby udanego leczenia hiperplazji za pomocą analogów GnRH. Nowoczesną metodą miejscowego leczenia hormonalnego jest wewnątrzmaciczny insert długotrwale uwalniający lewonorgestrel. Alternatywnym postępowaniem leczenia prostej hiperplazji bez atypii u kobiet w okresie rozrodczym jest próba farmakologicznego odtworzenia cyklicznego jajeczkowania i funkcji ciałka żółtego

16 cytrynianem klomifenu. Bezpieczeństwo terapii zachowawczej powinno być monitorowane histopatologiczną oceną endometrium wykonywaną w odstępach 3 6 miesięcznych. Przy braku poprawy zaleca się zwiększenie dawki gestagenu lub zachowawcze/radykalne postępowanie operacyjne. W leczeniu operacyjnym, poza wyłyżeczkowaniem macicy, ablacją mięśniaków/ polipów, wyłuszczeniem mięśniaków/guzów jajnika, technik leczenia radykalnego (hysterektomia) coraz częściej stosuje się techniki endoskopowe laparoskopię i histeroskopię. Zabiegi endoskopowe znacząco obniżyły chorobowość okołooperacyjną oraz czas i koszty hospitalizacji. Histeroskopowa destrukcja błony śluzowej macicy (elektroresekcja/termoablacja/krioterapia/laseroterapia/destrukcja energią mikrofalową lub bipolarną) zredukowały czas hospitalizacji do jednego dnia a okres rehabilitacji po zabiegowej do kilku dni. Do tego sposobu postępowania kwalifikuje się pacjentki po nieskutecznym farmakologicznym leczeniu zachowawczym lub z nawracającymi krwawieniami z jamy macicy, u których w badaniu histopatologicznym endometrium wykluczono raka lub atypię. Ze wszystkich wymienionych metod zachowawczego leczenie endoskopowego tylko elektroresekcja błony śluzowej macicy pozwala na ocenę histopatologiczną materiału pobranego w czasie zabiegu. Gestageny, danazol, złożona antykoncepcja hormonalna, analogi GnRH podawane na 4 8 tygodni przed planowanym zabiegiem histeroskopowym pozwalają na zwiększenie efektywności terapeutycznej, skrócenie czasu zabiegu oraz zmniejszenie ryzyka związanego z wykonaniem destrukcji endometrium. Kobiety po menopauzie z patologią endometrium u których nie stwierdza się przeciwwskazań do operacji powinny być kwalifikowane do wycięcia macicy drogą pochwową, brzuszną lub przy zastosowaniu technik laparoskopowych. U pacjentek w wieku rozrodczym z atypowym rozrostem błony śluzowej macicy po nieefektywnym leczeniu hormonalnym postępowaniem z wyboru jest leczenie radykalne.