Hiperprolaktynemia. Klinika Endokrynologii Ginekologicznej WUM

Transkrypt

1 Hiperprolaktynemia Klinika Endokrynologii Ginekologicznej WUM

2 Prolaktyna PRL hormon peptydowy (227 aminokwasów) masa cząsteczkowa 23 kd produkcja - komórki laktotropowe gen odpowiedzialny za produkcję prolaktyny - chromosom 6 regulacja transkrypcji przy udziale czynnika Pit 1 (mutacja punktowa genu Pit 1- niedoczynność wielohormonalna przysadki)

3 Heterogeniczność prolaktyny Izoformy little PRL 23 kd (60-90 %) największa bio- i immunoaktywność najlepsze wiązanie z receptorem dla PRL big PRL kd (15 30 %) big-big PRL kd (0 10 %) Makroprolaktyna - kompleksy immunologiczne PRL z przeciwciałami IgG przeciwko endogennej prolaktynie lub zewnątrzkomórkowej domenie rec. PRL

4 Prolaktyna - miejsca wytwarzania komórki laktotropowe części gruczołowej przedniego płata przysadki mózgowej myometrium, endometrium, ciałko żółte doczesna układ limfatyczny wydzielanie ektopowe w nowotworach: rak oskrzeli nadnerczak

5 Receptor dla prolaktyny pojedynczy polipeptyd śródbłonowy kodowany przez gen zlokalizowany w 5 chromosomie występowanie: podwzgórze, przysadka mózgowa nerki, nadnercza wątroba, trzustka, płuca jajniki, macica, gruczoł sutkowy, łożysko jądra, prostata tkanka limfatyczna skóra tkanka tłuszczowa

6 Prolaktyna farmakodynamika wydzielanie ciągłe i pulsacyjne (noc) faza folikularna: wyższa amplituda pulsów faza lutealna: wyższe stężenie wzrost wydzielania 1-2 godziny po zaśnięciu najwyższe wartości godz najniższe wartości rano do godz

7 Czynniki hamujące uwalnianie PRL Dopamina PIF (R D2 ) GABA Histamina

8 Czynniki stymulujące produkcję PRL TRH VIP oksytocyna serotonina estrogeny, GnRH peptydy opioidowe substancja P wazopresyna angiotensyna II galanina cholecystokinina

9 Prolaktyna - znaczenie biologiczne mammogeneza, laktogeneza, galaktopoeza regulacja procesu steroidogenezy jajnikowej i nadnerczowej funkcja troficzna ciałko żółte stymulacja wydzielania P indukcja transkrypcji ER w endometrium rola w procesie implantacji (PRL endometrialna) regulacja składu płynu owodniowego

10 Prolaktyna a ciąża i laktacja wzrost liczby i wielkości laktotropów zwiększona waskularyzacja przysadki (VEGF) zwiększona produkcja prolaktyny (7-10x ) przygotowanie sutków do laktacji ssanie brodawek - wzrost stężenia PRL

11 Hiperprolaktynemia - definicja stężenie PRL powyżej normy laboratoryjnej z wykluczeniem ciąży i lakatacji

12 Kliniczne objawy hiperprolaktynemii Kobiety zaburzenia miesiączkowania (40-50%) cykle bezowulacyjne niedomoga lutealna krwawienia międzymiesiączkowe niepłodność (17%), poronienia mastopatia mastalgia, mastodynia, mlekotok (30%) libido

13 Kliniczne objawy hiperprolaktynemii Mężczyźni hypogonadyzm niepłodność astenozoospermia impotencja ginekomastia mlekotok

14 Kliniczne objawy hiperprolaktynemii bóle głowy, zaburzenia widzenia labilność emocjonalna depresja spadek libido przyrost masy ciała trądzik nadmierne owłosienie osteopenia / osteoporoza

15 Przyczyny hiperprolaktynemii fizjologiczne patologiczne farmakologiczne idiopatyczne

16 Fizjologiczne przyczyny hiperprolaktynemii ciąża, połóg, laktacja wysiłek fizyczny stymulacja sutków i/lub szyjki macicy stres sen seks wkładka wewnątrzmaciczna pokarm bogatobiałkowy hipoglikemia

17 Patologiczne przyczyny hiperprolaktynemii guzy przysadki mózgowej (prolactinoma) uszkodzenia ośrodków dopaminergicznych podwzgórza i okolicy lejka przysadki mózgowej (urazy, zmiany pozapalne, rozrosty: białaczkowe, sarkoidowe, gruźlicze) pierwotna niedoczynność tarczycy i/lub przytarczyc przewlekła niewydolność nerek i wątroby urazy i/lub operacje śródpiersia i rdzenia kręgowego (torakotomia, mastektomia, półpasiec)

18 Endokrynne przyczyny wzrostu sekrecji PRL pierwotna niedoczynność tarczycy i/ lub przytarczyc wtórna nadczynność tarczycy choroba Addisona zespół Nelsona choroba Cushinga akromegalia

19 Farmakologiczne przyczyny hiperprolaktynemii blokery receptorów dopaminowych (antagoniści dopaminy) neuroleptyki, trójcykliczne leki antydepresyjne, inhibitory MAO metoklopramid SSRI TRH estrogeny (OC, HT) blokery receptora H2 (cimetydyna, ranitydyna) blokery kanałów wapniowych (werapamil) metylodopa (Dopegyt), reserpina opioidy

20 Przyczyny hiperprolaktynemii idiopatyczne % makroprolaktynemia %

21 Guzy przysadki mózgowej Microadenoma (średnica < 1 cm) Macroadenoma (średnica > 1 cm) Częstość gruczolaków przysadki jawnych klinicznie 6-10 do 50 na 100 tys. stwierdzane u 12 % kobiet podczas autopsji

22 Rozpoznawanie hiperprolaktynemii oznaczenie stężenia PRL we krwi testy farmakologiczne (TRH, MCT) 24 godzinne monitorowanie stężenia PRL profil nocny prolaktyny badania obrazowe przysadki mózgowej (CT, NMR) Makroprolaktynemia chromatografia żelowa immunoprecypitacja z PEG (glikolem polietylenowym)

23 Rozpoznawanie hiperprolaktynemii - test z metoklopramidem (MCT) ocena stężenia PRL w 0, 60 i 120 min. po doustnym podaniu metoklopramidu 1 tab. a 10 mg Hiperprolaktynemia czynnościowa: ponad 6 - krotny stęż. PRL po 60 min. utrzymujący się przez ok. 1 godz. Brak odpowiedzi na MCT gruczolak przysadki, nadczynność tarczycy

24 Leczenie hiperprolaktynemii Przyczynowe niedoczynności tarczycy przewlekłej niewydolności nerek (przeszczep nerki) chorób wątroby

25 Leczenie hiperprolaktynemii Operacyjne resekcja transfenoidalna Makrogruczolaki oporne na leczenie farmakologiczne (18 % macroprolactinoma) objawy neurologiczne (zaburzenia widzenia) u kobiet z gruczolakiem planujących ciążę (?) Radioterapia (gamma knife) złośliwe guzy przysadki

26 Leczenie chirurgiczne prolactinoma Powikłania pooperacyjne (ok.40%): niedoczynność wielohormonalna przysadki moczówka prosta porażenie nerwów okoruchowych uraz tętnic szyjnych płynotok zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych przewlekłe zapalenie zatok Nawrót resekowanego chirurgicznie prolactinoma (7-50% guzów)

27 Leczenie hiperprolaktynemii Leki obniżające stężenie PRL dopamina agoniści dopaminy noradrenalina witamina B 6 glikokortykoidy apomorfina

28 Leczenie hiperprolaktynemii Farmakologiczne Bromokryptyna (Bromergon tabl. 2,5 i 10 mg) alkaloid sporyszu, półsyntetyczna pochodna ergotaminy agonista receptora D2 antagonista receptora D1 hamuje wydzielanie prolaktyny z komórek laktotropowych

29 Leczenie hiperprolaktynemii Farmakologiczne Kabergolina (Dostinex tabl. 0,5 mg) pochodna sporyszu najskuteczniejszy i najlepiej tolerowany agonista receptora D2 niskie powinowactwo do receptora D1 T 0, h, czas działania 7-14 dni

30 Leczenie hiperprolaktynemii Farmakologiczne chinagolid (Norprolac tabl. 25, 50, 75 i 150 g) nie jest pochodną sporyszu specyficzny agonista receptora D2 nie wpływa na hormony tropowe przysadki

31 Objawy niepożądane agonistów dopaminy nudności, wymioty zawroty i bóle głowy hipotonia ortostatyczna trudności w koncentracji bóle mięśniowe uderzenia gorąca suchość w ustach ostra psychoza (chinagolid) zwłóknienie zastawek w sercu (kabergolina)

32 Hiperprolaktynemia - kontrola leczenia oznaczanie PRL po 4-6 tygodniach leczenia czas leczenia ok. 2-3 lata w przypadku gruczolaków kontrolne MRI po 12 m-cach leczenia prawidłowy poziom PRL nie oznacza regresji guza możliwość zaniku gruczolaka przysadki podczas leczenia

33 Łagodne choroby sutka Benign breast disease BBT

34 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Niezłośliwe zmiany w sutku, zaburzające jego strukturę i funkcję Synonimy: dysplazja łagodna sutka mastopatia zmiany włóknisto-torbielowate choroba Reclusa

35 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Etiopatogeneza: estrogeny niedobór progesteronu prolaktyna hormony tarczycy metyloksantyny

36 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Etiopatogeneza estrogeny rozplem i rozrost komórek nabłonkowych i zrazików nasilenie podziałów komórkowych nabłonka wyściełającego przewody mleczne hiperplazja tkanki łącznej, procesy włóknienia, szkliwienia, wapnienia obrzęk warstwy podścieliskowej

37 Estrogeny a dysplazja gruczołów sutkowych

38 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Etiopatogeneza niedobór progesteronu zmniejszona aktywność enzymów dezaktywujących estrogeny Aromatazy, sulfatazy 17 Beta-dehydrogenazy hydroksysteroidowj sulfotransferazy brak blokowania transkrypcji DNA i resyntezy R E w tkance docelowej obrzęk tkanki łącznej hiperestrogenizm względny

39 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Etiopatogeneza prolaktyna mammogeneza laktogeneza galaktopoeza

40 Częstość występowania zmian w sutkach w zależności od wieku

41 Objawy kliniczne BBD mastodynia 30 60% zmiany o charakterze guzowatym 25 36% torbielowatym 11 15% mastalgia 11 14% objawy zapalenia sutka 6 10% mlekotok 5 10% inne < 1% zmiany skórne przetoki mleczne wciągnięcie brodawki sutkowej

42 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Mastalgia okresowy lub stały ból zlokalizowany w gruczołach sutkowych

43 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) mastalgia cykliczna niecykliczna przyczyny zaburzenia hormonalne leki urazy stany zapalne półpasiec charakterystyka bólu obustronny, tępy, uczucie ciężaru, KGZ występuje w II fazie najczęściej u nieródek jednostronny, ostry bez związku z fazą cyklu leczenie hormonalne objawowe przyczynowe

44 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Przyczyny niecyklicznej mastalgii: rozciąganie więzadeł Cooper a pourazowa martwica tkanki tłuszczowej gruczołu sutkowego zapalenie sutka choroba Mondora zespół Tietze a ch.n.s. niedopasowany biustonosz

45 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Mlekotok każda wydzielina z brodawki sutkowej, uzyskana w drodze samoistnego wycieku lub ucisku, poza okresem ciąży i laktacji

46 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Mlekotok - rodzaje: jedno- lub obustronny samoistny lub uciskowy kolor wydzieliny: surowiczy biało-mleczny zielonkawy lub krwisty

47 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Mlekotok skala Friesen -Tolis I stopień: kilka kropli przy ucisku II stopień: ok. 1 ml przy ucisku III stopień: okresowo występujący mlekotok samoistny IV stopień: masywny, stały wyciek z sutka

48 Podział histopatologiczny BBD zmiany o charakterze dysplazji włóknisto-torbielowatej torbiel prosta gruczolakowłókniak (fibroadenoma) wielkokomórkowy młodzieńczy stwardnienie włókniste (fibrosclerosis) ropień hamartoma (odpryskowiak) gruczolak cewkowy polip nabłonkowy brodawczak wewnątrzprzewodowy

49 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Fibroadenoma (FA) zmiana łagodna pojedynczy, dobrze odgraniczony guzek średnica do 2-3 cm makrozwapnienia wewnątrz guza najczęściej występuje w rż. do 1995 roku opisano ponad 100 przypadków konwersji FA w ca mammae (Bland 1995)

50 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Fibroadenoma (FA) - leczenie biopsja cienkoigłowa sutka leczenie chirurgiczne z oceną histopatologiczną guza monitorowanie ultrasonograficzne i hormonalne

51 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Ropień (abscess) występuje podczas laktacji podbrodawkowe poszerzenie lub zaczopowanie przewodów mlecznych nadkażenie bakteryjne St. aureus E. coli beztlenowce

52 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Ropień (abscess) objawy kliniczne: twardy, bolesny, ucieplony guz piersi zaczerwienienie skóry nad guzem czasem przetoka ropna leczenie antybiotykoterapia drenaż ropnia leczenie miejscowe

53 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Polip nabłonkowy (epithelial papilloma) Brodawczak wewnątrzprzewodowy (intraductal papilloma) guz z komórek tkanki nabłonkowej wzrost egzofityczny do światła przewodów mlecznych objawy: lokalizacja zabrodawkowa krwisty wyciek z brodawki sutkowej postępowanie leczenie chirurgiczne z badaniem śródoperacyjnym

54 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Ginekomastia obecność rozwiniętego gruczołu sutkowego u mężczyzn często rozwija się w rż. może występować w różnym wieku zmiany hormonalne: T LH SHBG obwodowej konwersji androgenów

55 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Ginekomastia - przyczyny hiperprolaktynemia prawdziwy hermafrodytyzm guzy gonadalne thecoma, leydigioma, sertolioma guzy germinalne chorioncarcinoma, seminoma, theratoma, ca embrionale rak płuc

56 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Ginekomastia - przyczyny marskość wątroby przerost nadnerczy zespół Klinefeltera - XXY zespół Kalmanna uszkodzenia i urazy jąder polekowa

57 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Rzadkie zespoły kliniczne zespół Poland niedorozwój mięśni klatki piersiowej brak jednego gruczołu sutkowego często dodatkowa brodawka sutkowa

58 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Rzadkie zespoły kliniczne zespół Mondora zakrzepica żył powierzchownych (ż. piersiowo-nabrzusznej) ściany klatki piersiowej spotykany w przebiegu chorób nowotworowych

59 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Diagnostyka test potrójny badanie palpacyjne badanie wizualizacyjne Mammografia USG badanie histopatologiczne materiału pobranego w wyniku biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej

60 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Leczenie leki antygonadotropinowe analogi GnRH danazol antyestrogeny octan medroksyprogesteronu antagoniści receptorów estrogenowych tamoksifen raloksifen aminoglutetymid agoniści receptora D2

61 Łagodne choroby sutka benign breast disease (BBD) Leczenie wspomagające progestageny stosowane miejscowo witamina A, E Spironolakton wyciąg z oleju wiesiołka dieta ograniczenie spożycia: kawy herbaty kakao czekolady ostrych przypraw