Inne fizykalne metody leczenia w psychiatrii oparte o stymulację elektromagnetyczną

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Tomasz ZYSS 1,5 Wojciech RACHEL 1,2 Wojciech DATKA 1,2 Robert T. HESE 3 Piotr GORCZYCA 3 Andrzej ZIĘBA 1,2 Wojciech PIEKOSZEWSKI 4 Inne fizykalne metody leczenia w psychiatrii oparte o stymulację elektromagnetyczną Others physical methods in psychiatric treatment based on electromagnetic stimulation 1 Klinika Psychiatrii Dorosłych, Dzieci i Młodzieży, Szpital Uniwersytecki, Kraków Dr hab. med. Maciej Pilecki 2 Klinika Psychiatrii Dorosłych, Collegium Medicum UJ, Kraków Prof. dr hab. med. Andrzej Zięba 3 Katedra i Oddział Kliniczny Psychiatrii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Tarnowskie Góry prof. dr hab. med. Piotr Gorczyca 4 Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Masowej, Zakład Chemii Analitycznej, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Prof. dr hab. med. Wojciech Piekoszowski 5 Zakład Neurolingwistyki, Instytut Filologii Polskiej, Uniwersytet Pedagogiczny, Kraków Prof. dr hab. Mirosław Michalik Dodatkowe słowa kluczowe: psychiatria terapia fizykalna elektryczna i magnetyczna Additional key words: psychiatry physical treatment electric and magentic stimulation Adres do korespondencji: Dr n. med. Tomasz Zyss Klinika Psychiatrii Dorosłych, Dzieci i Młodzieży, Szpital Uniwersytecki ul. Kopernika 21a, Kraków mzzyss@cyf-kr.edu.pl W okresie ostatnich dekad badaniom klinicznym poddano kilka nowych fizykalnych metod, które polegają na stymulacji elektromagnetycznej okolicy głowy, a do których należy: - nerwu błędnego (VNS = vagus nerve stimulation), - terapia magnetowstrząsowa (MST/ MCT = magnetic seizure therapy / magnetoconvulsive therapy), - głęboka stymulację mózgu (DBS = deep brain stimulation) oraz - stałoprądowa (tdcs = transcranial direct current stimulation). W pracy przedstawiono opis wymienionych technik (natura, zalety, wady, ograniczenia) wraz z ich porównaniem do stosowanych zabiegów elektrowstrząsowych, opisanej wcześniej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej TMS oraz stanowiącej podstawę leczenia psychiatrycznego farmakoterapii. In the last decades a few new physical methods based on the electromagnetic head stimulation were subjected to the clinical research. To them belong: - vagus nerve stimulation (VNS), - magnetic seizure therapy / magnetoconvulsive therapy (MST/MCT), - deep stimulation of the brain (DBS) and - transcranial direct current stimulation (tdcs. The paper presents a description of mentioned techniques (nature, advantages, defects, restrictions), which were compared to the applied electroconvulsive treatment ECT, earlier described transcranial magnetic stimulation TMS and the pharmacotherapy (the basis of the psychiatric treatment). Wstęp W trzech wcześniejszych pracach zaprezentowaliśmy aktualny stan wiedzy i panującą praktykę kliniczną dotyczącą dwóch fizykalnych metod leczenia psychiatrycznego: zabiegów elektrowstrząsowych EW [1,2] oraz przezczaszkowej stymulacji magnetycznej TMS [3]. We wstępie pracy o TMS zasygnalizowaliśmy, iż była to pierwsza z nowych metod wykorzystujących stymulację elektro-magnetyczną, które w ostatnich trzech dekadach podano badaniom pod kątem ich skuteczności w terapii różnych zaburzeń psychicznych - głównie (a więc schorzenia będącego jednym z głównych wskazań do zastosowania dawnych, lecz do nadal z dużą skutecznością stosowanych elektrowstrząsów). Do technik tych zalicza się [33-45]: - elektryczną stymulację nerwu błędnego (VNS = vagus nerve stimulation), - terapię magnetowstrząsową (MST/ MCT = magnetic seizure therapy / magnetoconvulsive therapy), - głęboką stymulację mózgu (DBS = deep brain stimulation) oraz - przezczaszkową stymulację stałoprądową (tdcs = transcranial direct current stimulation). Dokładny opis każdej z tych technik przekracza możliwości niniejszej pracy - informacje o nich znaleźć można w opracowaniach własnych [4,5]. Niniejsza praca została poświęcona omówieniu wymienionych pozostałych technik, które wartość kliniczna jest różna. Zaprezentowane zostaną ich wady i zalety - w porównaniu do uznanych zabiegów elektrowstrząsowych i farmakoterapii. Wstępna prezentacja Część z technik (DBS, TMS, VSN) zostało początkowo opracowane i wprowadzone do praktyki klinicznej przez neurologów, a dopiero wtórnie zainteresowali się nimi psychiatrzy. Metoda MST/MCT - podobnie do TMS - posiłkuje się silnym zmiennym, impulsowym polem magnetycznym; pozostałe - są technikami, które wykorzystują prąd elektryczny do wywołania pożądanych zmian terapeutycznych [6-11]. Wymienione metody określane są terminem technik neuromodulacyjnych [12,13], neurostymulacyjnych [14,15], czy ogniskowych stymulacji mózgu [56]. Wydaje się, iż pierwsze z wymienionych określeń jest najbardziej właściwe. Każda z opisywanych technik - wykorzystując odmienny sposób działania - wpływa na mózg i moduluje jego pracę. Stosując określenie ogniskowe należy pamiętać, iż wielkość ogniska w technice TMS jest znacząco większa (kilka centymetrów) niż w metodzie DBS (kilka milimetrów) [62]. Ponadto w technice VNS nie dokonuje się bezpośredniej stymulacji mózgu: impulsy stymulujące docierają bowiem do mózgu przez stymulację obwodową nerwu czasz- Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 2 97

2 kowego - nerwu błędnego. Inne techniki działają już jednak bezpośrednio na struktury mózgowia - głównie powierzchowne (TMS, tdcs, MST/MCT) lub głębokie (BDS). Techniki BNS i DBS wymagają przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego - wszczepienia specjalnego stymulatora (w okolicę podobojczykową - na podobieństwo stymulatorów kardiologicznych). W przypadku VNS elektrody stymulujące umieszczane są na lewym nerwie błędnym na wysokości szyi; z kolei w przypadku DBS elektrody (do dwustronnej stymulacji) prowadzone są pod skórą karku i z tyłu głowy do otworów trepanacyjnych, przed które wprowadzane są do wnętrza czaszki, by penetrując tkankę mózgową zostać umiejscowione w określonych głębokich strukturach mózgu - przy wykorzystaniu technik stereotaksji. Tym samym DBS jest techniką terapeutyczną o największej inwazyjności wśród innych technik terapeutycznych - stosowanych obecnie w psychiatrii (za rzadko stosowanymi technikami strukturalnej ablacji - np. w leczeniu ciężkich postaci zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych) [17]. Technika MST/MCT (podobnie jak zabiegi elektrowstrząsowe) ma prowadzić do efektu przeciwdepresyjnego na drodze wywołania czynności napadowej, choć w sposób lepiej kontrolowany i miejscowo ograniczony. Drgawkorodny potencjał techniki TMS zależał od częstotliwości stymulacji, tj. generowania impulsów pola magnetycznego. Pojedyncze impulsy lub też z niewielką częstotliwością (technika stymulacji TMS pojedynczymi impulsami; sptms = single pulse TMS) są zasadniczo bezpieczne i nie prowadzą do wywołania czynności napadowej. Wzrastająca do kilkudziesięciu herców częstotliwość stymulacji TMS (technika powtarzalnej szybko-częstotliwej TMS; rtms = repetitive rapid-rate TMS) zwiększa ryzyko wyzwolenia czynności napadowej. Pozostałe nowe metody mają natomiast charakter niedrgawkowy [18]. Oprócz stymulacji nerwu błędnego VNS - pozostałe techniki mają nadal charakter eksperymentalny. Badania nad DBS, MST/MCT czy tdcs zostały wykonane na względnie małych populacjach pacjentów. Natomiast wykorzystywane w technice tdcs parametry bodźca stymulującego (kilka do kilkunastu woltów) pozwalają wątpić w to czy technika ta jest w stanie wywołać jakiekolwiek działanie biologiczne [19]. Porównanie metod Ponieważ we wcześniejszych pracach omówione zostały w szczegółach techniki EW i TMS - w niniejszym opracowaniu nie będą one poruszane, chyba tylko jako tło dla prezentacji pozostałych metod. Mimo, iż w zasadzie od dawna wiedziano, iż czynność napadowa jest kluczowym czynnikiem o działaniu terapeutycznym (z mechanistycznego punktu widzenia pozwala na wzmocnienie osłabionego przejściem przez powierzchniowe struktury głowy bodźca fizykalnego/elektrycznego oraz jego propagację z powierzchownych do głębokich struktur mózgowia) - pojawienie się techniki TMS w 1985 r. [20] stanowiło punkt wyjścia do podjęcia prób określenia skuteczności klinicznej tej a priori niedrgawkowej metody stymulacji mózgu. W przypadku TMS wyzwolenie czynności napadowej uznawane było za powikłanie (o tyle poważne, że występujące u przytomnej osoby, a nie pacjenta zabezpieczonego krótkotrwałym znieczuleniem ogólnymi zwiotczeniem, i dodatkowo osoby zapewnianej o daleko idącym bezpieczeństwie TMS). Metodami terapeutycznymi, które miały obejść niedogodności związane zarówno z terapią EW były wspomniane metody: TMS, VNS, DBS, MCT/MST i tdcs. Umożliwiają one mniej lub bardziej bezpośrednią stymulację zaburzonych struktur mózgowia i w przeciwieństwie do leków nie pływają na funkcjonowanie innych narządów i organów - poza mózgiem. Wszystkie z wymienionych metod są zwykle w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa oraz innych kryteriów porównywane do wzorca jakim są elektrowstrząsy - fizykalna metoda o ustalonej renomie i znanym profilu działania. Mała skuteczność niedrgawkowej stymulacji magnetycznej TMS skłoniła do podjęcia prób nad magnetycznie wyzwalanymi wstrząsami (MST/MCT) [21]. W tym jednak przypadku występują duże problemy techniczne związane z uzyskaniem takich parametrów bodźca (konieczna wysoka indukcja i częstotliwość; problemy z cewkami stymulacyjnymi wymagającymi chłodzenia, potężny stymulator - ciężarem i ceną wielokrotnie przekraczający parametry typowych stymulatorów elektrycznych do EW), które byłyby w stanie w sposób celowy i powtarzalny wyzwolić czynność napadową na drodze stymulacji magnetycznej. Większość dotychczasowych badań koncentrowało się na potwierdzaniu bezpieczeństwa metody MST/MCT, w niewielkim zakresie dostarczając dane o realnej klinicznej skuteczności (działaniu przeciwdepresyjnemu) tej techniki. Pewne specyficzne właściwości MST/ MCT (niewielki powierzchniowo obszar stymulacji - zwykle pojedynczy, choć pojawiają się już systemu do bifokalnej stymulacji) powodują, iż przy jej wykorzystaniu możliwe jest uzyskanie napadowości ogniskowej, a nie uogólnionej, a z badań nad elektrowstrząsami EW wiadomo, iż silniejsze działanie kliniczne mają uogólnione wyładowania sieci neuronalnej mózgu (lepsza penetracja do wszelkich, w tym również biochemicznie/ metabolicznie zaburzonych struktur mózgowia). W przypadku MST/MCT natrafia się więc ponownie ograniczenie opisane dla techniki TMS. Ogniskowe wyładowanie najlepiej byłoby wywoływać bezpośrednio okolicy metabolicznie/biochemiczne zaburzonej struktury mózgu pacjenta z depresją, a to z kolei czyni stosowanie MST/MCT na ślepo (jak zabiegów EW) mało celowe czy efektywne. Tak jak TMS - MST/ MCT wydaje się wymagać przynajmniej przedstymulacyjnej czynnościowej diagnostyki neuroobrazowej, którego celem jest identyfikacja zaburzonej okolicy mającej być następczo poddana stymulacji. Konieczność przeprowadzania dokładnej czynnościowej neurodiagnostyki identyfikującej, która okolica mózgu danego pacjenta ulega zaburzeniu w trakcie aktualnego epizodu jest również konieczna w przypadku techniki DBS. Sukces terapeutyczny ma zapewnić implantowanie elektrody właśnie w obrębie tej struktury - jak to w pierwszym eksperymencie Mayberg (najpierw została wyselekcjonowana grupa pacjentów z depresją, u której zidentyfikowano zaburzenie pracy okolicy podkolanowej zakrętu obręczy, i dopiero o niej zostały zaimplantowane elektrody stymulujące) [22]. Topograficzna diagnostyka przedstymulacyjna wydaje się być ważna o tyle, że okolice zawiadujące kontrolą nad nastrojem/afektem jawią się być gorzej zidentyfikowane i bardziej niestałe niż struktury zawiadujące motoryką - wykorzystywane w wykorzystaniu DBS w terapii choroby Parkinsona, dyskinez czy innych zaburzeń ruchowych (typowe wskazania do zastosowania DBS w neurologii). Istnieją jednak inne badania, które wykazują możliwość implantowania elektrod stymulujących na ślepo do w miarę dowolnej głębokiej struktury mózgowia. Poprawę kliniczną ma się uzyskiwać przez modyfikujący wpływ stymulacji na cały zaburzony układ połączeń neuronalnych - tym bardziej, że DBS nie prowadzi tylko do miejscowej zmiany metabolizmu mózgowego, lecz do topograficznie rozległych efektów o niekiedy przeciwstawnych skutkach funkcjonalnych (pobudzenie lub zahamowanie). Dalszych badań i obserwacji wymaga problem: czy kolejne epizody depresyjne u danego pacjenta wywodzą się lub też są warunkowane zaburzeniami metabolicznymi określonej okolicy, czy też rozkład zaburzonych metabolicznie struktur mózgu jest za każdym razem (nieco) inny? Gdyby tak było - to implantowanie elektrod na stałe w jedną okolicę mózgowia mijało by się z celem. Okresowe przemieszczanie ułożenia elektrod przy kolejnym epizodzie nie jest możliwe do zrealizowania. Badania potwierdzają, iż zarówno VNS, jak i DBS, potrafią dzięki rozlicznym połączeniom i drogom projekcyjnym oraz asocjacyjnym wpływać i modyfikować funkcję również struktur korowych. Tym samym potencjalnie byłyby to metody bardziej skuteczne od powierzchniowo działających stymulacji TMS i tdcs - i to na drodze niedrgawkowej. W przypadku technik VNS i DBS istnieją dwa zagrożenia. W przypadku obu technik automatyka wewnętrzna urządzenia włącza pracę stymulatora na dziesiątki minut stymulacji w ciągu całej doby. Tym samym, w przeciwieństwie do zabiegów EW i TMS z ograniczoną ilością stymulacji - ilość stymulacji VNS i DBS jest bardzo duża. Wielokrotne poddrgawkowe drażnienie mózgowia może prowadzić do lokalnych modyfikacji i zmian adaptacyjnych, które mogą skutkować wytworzeniem się ogniska padaczkowego (procedura rozniecania, ang. kindling). Ujawnienie u chorego z depresją jatrogennie wywołanej padaczki nie zostało jak dotąd opisane w przypadku pacjentów otrzymujących stymulacje VNS czy DBS, ale jest potencjalnie bardziej prawdopodobne niż w przypadku technik wykorzystujących nieliczne stymulacje (EW, TMS, MST/ MCT), a w szczególności w ch z wyzwalaniem czynności napadowej (EW, MST/MCT). 98 T. Zyss i wsp.

3 Tabela I Porównanie różnych technik i metod o uznanym i potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym (na podstawie rozlicznych prac). Comparing different techniques and methods with acknowledged and potential antidepressant activity (based on numerous papers). metoda właściwości metoda sposób działania skuteczność przeciw-depresyjna farmakoterapia zabiegi elektro- -wstrząsowe EW (ECT = electroconvulsive treatment) magnetyczna (TMS = transcranial magnetic stimulation) nerwu błędnego (VNS = vagus nerve stimulation) wstrząsy magnetyczne (MST = magnetic seizure therapy; MCT = magnetoconvulsive therapy) głęboka mózgu (DBS = deep brain stimulation) stałoprądowa (tdcs = transcranial direct current stimulation) elektryczna tak tak tak tak magnetyczna tak tak ośrodkowego ukł. nerw. obwodowego ukł. nerw. drgawkowa tak tak tak tak tak tak (tak - technika rtms) niedrgawkowa tak tak tak tak substancje chemiczne podawane doustnie, rzadziej dożylnie; wywoływanie funkcjonalnych i strukturalnych zmian adaptacyjnych na drodze chemicznej bardzo dobrze potwierdzona skuteczność - bardziej długoterminowa niż ostra; 55-70% wielokrotna (6-12 zabiegów) umiarkowanie silnym zmiennym prądem elektrycznym (natężenie do 1 A, napięcie do ok. 400 V); elektrody skórne umieszczane na powierzchni głowy; z wyzwoleniem uogólnionej czynności napadowej; terapeutycznie skuteczna jest czynność napadowa trwająca przynajmniej s, niewywołanie jej wymaga powtórzenia zabiegu przy zwiększeniu parametrów stymulacji bardzo dobrze potwierdzona skuteczność ostra, słabiej długo-terminowa (zabiegi podtrzymujące); 65-90%; w większości przypadków terapia dodana do w ciężkich przypadkach - metoda pierwszego wyboru silnym zmiennym/impulsowym polem magnetycznym (do > 3 T); cewka stymulująca dotyka głowy (przez cewkę przepływa prąd o napięciu do 3000 V i natężeniu do > 7000 A); indukcja prądów wirowych w tkance mózgowej - zasadniczo bez wyzwalania czynności napadowej - głównie w technice sptms; nieco większe ryzyko wyzwolenia napadu w rtms potwierdzona w licznych badaniach - u ok. kilku tysięcy osób; większość badań u pacjentów opornych na leczenie; 30-40%; efekt krótkotrwały; metoda zalecana na podstawie uzusu i pewnej klinicznej skuteczności, prawdopodobny istotny efekt placebo tak słabym zmiennym prądem elektrycznym (do kilku miliamperów); elektrody podskórne; nerwu obwodowego; bez wyzwalania czynności napadowej; bodźce są przenoszone do głębokich okolic mózgowia, które kontrolują nastrój i emocje; bezpośrednia (DBS) czy pośrednia (VNS) ogniskowa głębokich struktur mózgu lepiej penetruje do odległych okolic niż. kory mózgowej potwierdzona w badaniach u ponad 2 tysięcy pacjentów; większość badań u pacjentów opornych na leczenie; 20-50%; działanie krótko- i długoterminowe; dopuszczona przez FDA do stosowania w tak silnym zmiennym/impulsowym polem magnetycznym (indukcja pola magnetycznego nieco większa od TMS; wykorzystuje się dużą częstotliwość generowania impulsów - do kilkudziesięciu Hz); cewka stymulująca dotyka głowy; indukcja prądów wirowych w tkance mózgowej z wyzwoleniem ogniskowej czynności napadowej efekt przeciwdepresyjny wykazany u ok. 3 pacjentów; badania u pacjentów bardzo opornych na leczenie;? metoda eksperymentalna słabym zmiennym prądem elektrycznym (do ok. 10 V); elektrody biegnące podskórnie i docierające przez otwory trepanacyjne do głębokich struktur mózgowia; konieczność zastosowania technik stereotaktycznych do prawidłowego umiejscowienia elektrod; w przeciwieństwie do stosowania DBS w terapii zaburzeń ruchowych, np. drżenia, efektu terapeutycznego nie widać bezpośrednio w trakcie operacji efekt przeciwdepresyjny wykazany u kilkunastu pacjentów w badaniach celowych oraz w licznych obserwacjach kazuistycznych; badania u pacjentów b. opornych na leczenie;?; metoda eksperymentalna bardzo słabym stałym prądem elektrycznym; elektrody skórne umieszczane na powierzchni głowy efekt przeciwdepresyjny wykazany u ok pacjentów;?; metoda eksperymentalna Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 2 99

4 cd. farmakoterapia zabiegi elektro- -wstrząsowe EW magnetyczna nerwu błędnego wstrząsy magnetyczne głęboka mózgu stałoprądowa zalety podstawowa metoda terapii ; powszechnie dostępna; może być stosowana tak w warunkach ambulatoryjnych, jak i szpitalnych (tu nawet na drodze i.v.); działa bardziej selektywnie niż EW - na układy neuroprzekaźników zgodnie z profilem farmakologicznym metoda bardzo skuteczna - skuteczniejsza nawet od, działa na całe mózgowie - na wszystkie układy neuroprzekaźników; możliwe stosowanie na ślepo ; w sumie bardzo bezpieczna i niekiedy ratująca życie; zaburzenia pamięci w większości przypadków ustępują ogniskowa; nieinwazyjna w porównaniu z EW; bez złych konotacji; dobre narzędzie do nieinwazyjnej miejscowej stymulacji mózgu - w badaniach podstawowych; łatwo odwracalna efekty biologiczne/ kliniczne, jak i objawy uboczne - występują w trakcie stymulacji i niedługo po jej zakończeniu; możliwa do stosowania tak szpitalnych, jak i ambulatoryjnych; przez stymulację nerwu obwodowego możliwe jest pobudzenie głębokich struktur mózgowia, a nawet - wtórnie - powierzchownych struktur korowych; możliwe stosowanie na ślepo nie wymaga diagnostyki lokalizacyjnej; możliwość do stosowana w warunkach ambulatoryjnych; pacjent nie musi pamiętać o włączaniu i wyłączaniu urządzenia; zmniejsza konieczność zwiększania dawki leków i/lub zmiany leków na inne?; wywołanie miejscowej czynności napadowej bezpieczniejsza od EW w zakresie zaburzeń funkcji ogniskowa głębokiej struktury mózgowia pozwala na aktywację bardziej odległych struktur głębokich, jak również powierzchownych struktur korowych; ostatnia deska ratunku?; odwracalne działanie ablacyjne (efekt obecny w trakcie stymulacji) metoda bezpieczniejsza niż nieodwracalna ablacja neurochirurgiczna; mała kraniotomia ; pacjent nie musi pamiętać o włączaniu i wyłączaniu urządzenia;? bez istotnych objawów ubocznych; rzadko podrażnienie skóry w miejscu wady średnie prawdopodobieństwo trafienia z lekiem za pierwszym razem wymaga zmiany leku, lub stosowania ich kombinacji; działa na układy i narządy poza mózgiem objawy uboczne; może działać na niezaburzone elementy układu neuroprzekaźnikowego ośrodkowe objawy uboczne; możliwość niekontrolowanego stosowania aż do zatrucia samobójczego; konieczność pamiętania o regularnym zażywaniu działa na niezaburzone układy neuroprzekaźnikowe i okolice objawy uboczne; wymaga zastosowania technik anestezjologicznych możliwa do wykonania tylko szpitalnych; ma (bardzo) zły odbiór społeczny; u niewielkiego odsetka chorych zaburzenia funkcji mają trwały charakter (czasem trudne do rozróżnia od objawów choroby podstawowej) słaba skuteczność; efektywna tylko niewielkiej okolicy pod cewką ograniczona jedynie do zaburzeń powierzchownych okolic kory mózgowej wymaga diagnostyki lokalizacyjnej; niekiedy przykre doznania sensoryczne w miejscu stymulacji - głównie przy wyższych częstotliwościach ryzyko napadu padaczkowego przy dużych częstotliwościach stymulacji (technika rtms) średnia skuteczność; średnia dostępność - warunkowana ceną, oraz nastawieniem pacjenta; średnio inwazyjna wymaga zabiegu operacyjnego - na obwodowym układzie nerwowym; mało odwracalna wymaga ponownego zabiegu celem eksplantacji stymulatora; podwyższone ryzyko w przypadku dekompensacji psychotycznej; możliwość uszkodzenia nerwu błędnego w wyniku ekscesywnej stymulacji - w badaniach eksperymentalnych czynność napadowa bardzo trudna do wywołania - nawet dla odpowiednich stymulatorów; zbyt mało badań do realnej oceny skuteczności; ograniczona zasadniczo do zaburzeń powierzchownych okolic kory mózgowej; wymaga zastosowania technik anestezjologicznych możliwa do wykonania tylko szpitalnych; obecne zaburzenia funkcji - choć mniejsze niż w przypadku zabiegów EW; poprawy skuteczności można upatrywać w wywoływaniu czynności napadowej blisko metabolicznie zaburzonej okolicy mózgu zbyt mało badań do realnej oceny skuteczności; nierozwiązany problem: czy może być stosowana na ślepo czy też nie? (czy elektroda koniecznie musi być implantowana do struktury ze zdiagnozowaną wcześniej metaboliczną dysfunkcją?); nie wiadomo czy każdy kolejny epizod wywodzi się z tej samej okolicy czy wędruje między różnymi strukturami mózgowia; ryzyko pogorszenia w przypadku implantowania elektrody do nieodpowiedniej okolicy?; bardzo inwazyjna wymaga trepanacji i implantowania elektrody do mózgu; mało odwracalna wymaga ponownego zabiegu celem eksplantacji stymulatora; podwyższone ryzyko w przypadku dekompensacji psychotycznej w związku ze stosowanymi parametrami stymulacji - bardzo wątpliwa realna skuteczność metody 100 T. Zyss i wsp.

5 cd. farmakoterapia zabiegi elektro- -wstrząsowe EW magnetyczna nerwu błędnego wstrząsy magnetyczne głęboka mózgu stałoprądowa efekt rozniecania (kindling) brak bardzo niewielkie ryzyko brak do bardzo niewielkiego ryzyka potencjalnie pewne/spore ryzyko - dotychczas jednak nieopisane brak do bardzo niewielkiego ryzyka - dotychczas jednak nieopisane potencjalnie duże ryzyko - dotychczas jednak nieopisane brak do bardzo niewielkiego ryzyka problemy badawcze doskonale przebadana podwójnie ślepej próby (zarówno w kontroli do placebo, jak i innych leków); doskonale przebadana w zwierzęcych przebadana podwójnie ślepej próby (w kontroli do zabiegów rzekomych, jak i innych leków); doskonale przebadana w zwierzęcych istnieją prace mówiące o przeprowadzeniu badań kontrolowanych; w rzeczywistości nie jest możliwe zapewnienie warunków choćby pojedynczo ślepej próby; umiarkowanie dobrze przebadana w zwierzęcych istnieją prace mówiące o przeprowadzeniu badań kontrolowanych; w rzeczywistości nie jest możliwe zapewnienie warunków choćby pojedynczo ślepej próby; mało poznane optymalne parametry wewnętrzna sprzeczność między zalecanym stosowaniem metody VNS w niezbyt nasilonych depresjach a inwazyjnym charakterem metody sugerującym jej stosowanie dopiero po wyczerpaniu możliwości innych nie- lub mniej inwazyjnych metod; bardzo słabo przebadana w zwierzęcych słabo przebadana; możliwe zapewnienie warunków ślepej próby - do tej pory brak takich badań; dostępne stymulatory magnetyczne z trudem osiągają parametry konieczne do wywołania czynności napadowej duże problemy z wygenerowaniem odpowiednich impulsów (bezpieczeństwo związane ze stosowaniem impulsów o natężeniu ka, grzanie się cewki); problem w przypadku zwiększania się progu drgawkowego w trakcie kolejnych zabiegów brak zapasu mocy w stymulatorach magnetycznych; brak badań w zwierzęcych słabo przebadana; możliwe zapewnienie warunków ślepej próby - do tej pory brak takich badań; mało poznane optymalne parametry brak badań w zwierzęcych słabo przebadana; możliwe zapewnienie warunków ślepej próby; istnieją prace mówiące o przeprowadzeniu badań kontrolowanych - badania jednak mało wiarygodne; brak badań w zwierzęcych problemy etyczne brak większych problemów etycznych; u niektórych pacjentów obawy przed długotrwałym zażywaniem psychotropów najgorsza konotacja ze wszystkich metod jedyna z dawnych metod szokowych-drgawkowych stosowana obecnie; wymaga osobnej pisemnej zgody pacjenta procedura informed consent brak większych problemów etycznych; konsekwencje związane z wywołaniem napadu u przytomnego pacjenta metoda średnio inwazyjna - zabieg na obwodowym układzie nerwowym; problem z wycofaniem się pacjenta z dalszego udziału w badaniu; mało etyczne przeprowadzanie długoterminowej obserwacji przy wyłączonym stymulatorze brak złej konotacji jak w przypadku EW; problem etyczny z proponowaniem pacjentowi tej metody, która ma te same ograniczenia jak EW (znieczulenie ogólne) i znacznie słabsze działanie od EW; mniejsze ryzyko objawów ubocznych - wątpliwą zaletą metody metoda bardzo inwazyjna - zabieg na ośrodkowym układzie nerwowym obecnie najbardziej inwazyjna i obciążająca ze znanych metod (może poza neurochirurgicznymi zabiegami ablacyjnymi w leczeniu OCD); realne uszkodzenie tkanki mózgowej na drodze elektrody; problem z wycofaniem się pacjenta z dalszego udziału w badaniu; nieetyczne przeprowadzanie długoterminowej obserwacji przy wyłączonym stymulatorze mało etyczne proponowanie pacjentowi metody o potencjalnie niewielkiej/ zerowej skuteczności? koszty metoda najtańsza niewielkie do średnich kosztów drogi stymulator magnetyczny i jeszcze droższy zestaw do neuronawigacji (całość dostępna w niewielu ośrodkach badawczych na świecie0 umiarkowane koszty (zabieg operacyjne + wymieniany co kilka lat stymulator) bardzo drogi stymulator magnetyczny metoda ograniczona do kilku ośrodków badawczych na świecie bardzo droga metoda ograniczona do kilku ośrodków badawczych na świecie niewielkie koszty stymulatora najtańsza ze wszystkich metod fizykalnych Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 2 101

6 Ograniczeniami technik VNS i DNS jest dodatkowo ich inwazyjność (konieczność zabiegu neurochirurgicznego). W razie konieczności dla usunięcia zaimplantowanego stymulatora również konieczny jest kolejny zabieg operacyjny. Oznacza to, iż pacjent nie chcący kontynuować dalszego udziału w badaniu klinicznym czy też leczeniu ma znaczny problem w zakresie prostego wycofania się z tego badania/leczenia (jak np. odstawienie przyjmowania leku w przypadku typowych badań farmakologicznych). Pozostawienie implantowanego, lecz wyłączonego stymulatora jest niewskazane. W zakresie stosowania metod wykorzystujących implantowane stymulatory do drażnienia - czy to obwodowych (VNS), czy też ośrodkowych struktur układu nerwowego (BDS) - za nieetyczne należy uznać utrzymywanie wszczepionego urządzenia przez długi okres czasu w stanie wyłączonym, tak aby pacjent znajdował się w grupie otrzymującej stymulację rzekomą. Dwie techniki fizykalne: TMS i VNS - w przeciwieństwie do farmakoterapii, a zwłaszcza do zabiegów EW (jak również MCT/MST, DBS i tdcs) - nie mogą być stosowane ślepej próby. Ze względu na pewne okoliczności towarzyszące procedurze stymulacji pacjent łatwo może się zorientować w tym czy otrzymuje stymulację prawdziwą czy jedynie rzekomą. Tym samym obie techniki stymulacyjne nie są w stanie spełnić ostrych wymogów badawczych (tu: zaślepienie warunków badania), jakie obowiązują w badaniach lekowych. Olbrzymie koszty związane z badaniami nad TMS (szczególnie w połączeniu z czynnościową diagnostyką neuroobrazową i neuronawigacją), MST/MCT oraz DBS powodują, iż realnie badania nad nimi mogą prowadzić nieliczne ośrodki badawcze na świecie. Pewnym ograniczeniem w zakresie stosowania inwazyjnych metod VNS i DBS jest natura zaburzeń psychicznych. Wprawdzie są to techniki oferowane głównie z pacjentom z zaburzeniami depresyjnymi, ale nigdy nie można być pewnym czy w przebiegu zaburzeń afektywnych nie dojdzie do wystąpienia dekompensacji psychotycznej. Trudne do oceny jest zachowanie pacjenta w czynnej psychozie, u którego przeprowadzana jest mózgu. Najwięcej wątpliwości budzi technika stymulacji stałoprądowej tdcs. Stosowane w tej metodzie wartości amplitudy bodźca stymulującego (aplikowanego przy pomocy dużych powierzchniowych elektrod umiejscawianych w określonych punktach na powierzchni głowy) nie dają pewności - czy przynajmniej w warstwach kory mózgowej udało się wytworzyć wystarczająco silny przepływ prądu pozwalający na efektywną stymulację struktur neuronalnych. Z wymienionych wyżej powodów nie wydaje się, aby którakolwiek z omawianych metod (może poza VNS) znalazła szerokie praktyczne zastosowanie. Są i będą one stosowane w niewielkich grupach pacjentów, a obserwacje będą miały charakter bardziej poznawczy niż terapeutyczny - pozwalając lepiej zrozumieć neurobiologiczne podstawy i mechanizmy leczenia przeciwdepresyjnego. Dokładne porównanie między zabiegami EW (oraz farmakoterapią - jako najbardziej rozpowszechnioną formą terapii przeciwdepresyjnej) i pięcioma nowymi metodami fizykalnego leczenia zaburzeń depresyjnych znajduje się w poniżej zamieszczonej tabeli I [23-28]. Piśmiennictwo 1. Zyss T, Datka W, Rachel W, Hese RT, Gorczyca P. et al: Obecne miejsce terapii elektrowstrząsowej 1 - kontekst historyczny i podstawy biologiczne. Przegl Lek. 2014; 12: Zyss T, Rachel W, Datka W, Hese RT, Gorczyca P. et al: Obecne miejsce terapii elektrowstrząsowej 2 - aspekt kliniczny. Przeg Lek. 2015; 1: Zyss T, Rachel W, Datka W, Dudek D, Zięba A. et al: Przezczaszkowa magnetyczna w terapii psychiatrycznej. Przegl Lek. 2015; 7: Zyss T, Zięba A, Dudek D. (red.): Najnowsze techniki neuromodulacyjne w terapii zaburzeń depresyjnych. Biblioteka Psychiatrii Polskiej. Kraków, Hese RT, Zyss T: Leczenie elektrowstrząsowe oraz inne pokrewne metody stymulacji elektrycznej i magnetycznej. W: Wciórka J, Pużyński S, Rybakowski J. (red.): Psychiatria. T. III. Metody leczenia. Zagadnienia etyczne, prawne, publiczne, społeczne. Wyd. II. Elsevier Urban & Partner. Wrocław, 2012: /brak autorów/: Depression - five new treatments. Harv Health Lett. 2000; 25: Carpenter LL, Friehs GM, Tyrka AR, Rasmussen S, Price LH. et al: Vagus nerve stimulation and deep brain stimulation for treatment resistant depression. Med Health R.I. 2006; 89: 137 i Eitan R, Lerer B: Nonpharmacological, somatic treatments of depression: electroconvulsive therapy and novel brain stimulation modalities. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: Fitzgerald P: Brain stimulation techniques for the treatment of depression and other psychiatric disorders. Australas Psychiatry 2008; 16: Lisanby SH: Brain stimulation in psychiatric treatment. Review of psychiatry. Vol. 23. Washington, London, American Psychiatric Press Inc.; Marangell LB, Martinez M, Jurdi RA, Zboyan H: Neurostimulation therapies in depression: a review of new modalities. Acta Psychiatr Scand. 2007; 116: Gildenberg PL: Evolution of neuromodulation. Stereotact Funct Neurosurg. 2005; 83: Tye SJ, Frye MA, Lee KH: Disrupting disordered neurocircuitry: treating refractory psychiatric illness with neuromodulation. Mayo Clin Proc. 2009; 84: Carpenter LL: Neurostimulation in resistant depression. J Psychopharmacol. 2006; 20 (Suppl. 3): George MS, Nahas Z, Borckardt JJ, Anderson B, Foust MJ. et al: Brain stimulation for the treatment of psychiatric disorders. Curr Opin Psychiatry 2007; 20: Holtzheimer III PE, Avery DH: Focal brain stimulation for treatment-resistant depression: transcranial magnetic stimulation, vagus-nerve stimulation, and deep-brain stimulation. Clinical Focus Primary Psychiatry 2005; 12: Asaad WF, Eskandar EN: Deep brain stimulation for obsessive compulsive disorder. W: DiLorenzo DJ, Bronzino JD. (red.): Neuroengineering. CRC Press. Taylor & Francis Group. Boca Raton, London, New York, 2008, Carpenter LL, Wyche MC, Friehs GM, O Reardon JP: Electroconvulsive therapy, Transcranial Magnetic Stimulation, and Vagus Nerve stimulation for depression. W: Krames ES, Packham PH, Rezai AR. red. Neuromodulation. London, Burlington, San Diego: Academic Press; 2009: Poreisz C, Boros K, Antal A, Paulus W: Safety aspects of transcranial direct current stimulation concerning healthy subjects and patients. Brain Res Bull. 2007, 72: Barker AT, Jalinous R, Freeston IL: Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985; 1: Lisanby SH, Luber B, Schroeder C, Osman M, Schroeder C, Sackeim HA: Magnetic stimulation therapy: a novel convulsive technique. Biol Psychiatr. 1999, 45: Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D. et al: Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005; 45: Zyss T, Zięba A, Hese RT, Dudek D, Grabski B. et al: Magnetic Seizure Therapy (MST) - a safer method for evoking seizure activity than current therapy with a confirmed antidepressant efficacy. Neuroendocrinol Letters 2010, 31: Zyss T: Stymulacja nerwu błędnego w terapii - opis metody i kilka krytycznych uwag. Psych Pol. 2010; 1: Zyss T, Zięba A, Hese RT, Dudek D, Grabski B: Głęboka mózgu - najnowszą fizykalną metoda leczenia. Psych Pol. 2010; 3: Zyss T: Przezczaszkowa stałoprądowa tdcs i inne pokrewne techniki w terapii zaburzeń psychicznych. Psych Pol. 2010; 4: Zyss T: Elektrowstrząsy oraz inne nowe techniki stymulacji elektrycznej i magnetycznej w terapii - zagadnienia placebo i zapewnienie warunków ślepej próby, oraz inne problemy metodologiczne. Psych Pol. 2011; 1: Zyss T: Przezczaszkowa magnetyczna TMS w terapii - zagadnienia placebo i zapewnienie warunków ślepej próby, oraz inne problemy metodologiczne. Psych Pol. 2011; 1: T. Zyss i wsp.