Niedokrwistość u chorych leczonych nerkozastępczo nowe perspektywy terapii

Transkrypt

1 Niedokrwistość u chorych leczonych nerkozastępczo nowe perspektywy terapii Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek

2 Nowe leki w nefrologii (USA) w latach

3 Współczesne możliwości leczenia niedokrwistości nerkowej = niedoboru erytropoetyny Przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych obecnie stosowane tylko przy nagłych krwawieniach w razie braku odpowiedzi na leczenie czynnikami erytropoetycznymi (oporność) Czynniki pobudzające erytropoezę ESA (epoetyny i zmodyfikowane cząsteczki)

4 Czynniki pobudzające erytropoezę obecnie dostępne i w trakcie badań Wielkocząsteczkowe (białkowe) Epoetyny (alfa, beta, delta, omega,.) Darbepoetyna alfa Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta Syntetyczne Powstałe w wyniku fuzji (Epo-Epo, GM-CSF-Epo, Fc-Epo, CTNO 52) Małocząsteczkowe Peptydowe (peginesatide) Niepeptydowe Niebiałkowe Inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF (stabilizatory HIF) Inhibitory GATA Inhibitory fosfatazy komórek hemopoetycznych (HCP) Terapia genowa (EPODURE obecnie TARGTepo)

5 Aktywacja receptora erytropoetynowego jest wspólnym mechanizmem, za pomocą którego czynniki pobudzające erytropoezę regulują powstawanie krwinek czerwonych Większość w badaniach klinicznych EPO, rhuepo darbepoetyna alfa Pegylowane ESA Glikol mpe-epo beta, PEG-darbepoetyna alfa EPO-dimery Peptydy EPOmimetyczne Błona komórkowa P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P P P P P P P P P P przenoszenie sygnałów aktywacja genów Kontrola erytropoezy (apoptozy, różnicowania, proliferacji, i dojrzewania komórek) Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10: Elliott S, et al. Nat Biotechnol. 2003;21: Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32: Hasselbeck A, et al. Proc ASCO. 2003;22: Abstr Tillmann HC et al. Kidney Int 2006;69: Agoram B, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21 Suppl 4, MP013. Qui H, et al. J Biol Chem. 1998;273: Livnah O, et al. Science. 1996;273: Wrighton NC, et al. Nat Biotechnol. 1997;15:

6 Wszystkie czynniki pobudzające erytropoezę działają poprzez aktywację receptora erytropoetynowego Pomiędzy czynnikami pobudzającymi erytropoezę występują różnice w zakresie: Charakterystyki biofizycznej cząsteczki (np. różna masa cząsteczkowa) Powinowactwa do receptora erytropoetynowego Właściwości farmakokinetycznych (np. czas półtrwania w krążeniu, klirens metaboliczny i nerkowy) Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10: Elliott S, et al. Nature Biotech. 2003;21: Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:

7 Czas działanie czynników erytropoetycznych Rodzaj preparatu Czas półtrwania w surowicy Sposób podania i.v. s.c. Epoetyna alfa 6,8 19,4 Epoetyna beta 8,8 24,2 Darbepoetyna alfa 25,3 48,8 Glikol metoksy-pe epoetyny beta Wg Sułowicz W, BANTAO J 2006; 4: 77-80

8 Częstość i droga podawania czynników erytropoetycznych zgodna z charakterystyką produktu Wyrównywanie niedokrwistości epoetyna alfa 3 x tyg. - epoetyna beta 3 x tyg. darbepoetyna alfa 1 x tyg. glikol mpe-epoetyny beta 1 x 2 tyg. Leczenie podtrzymujące epoetyna alfa 1-3 x tyg. - epoetyna beta 1-3 x tyg, 1 x 2 tyg. darbepoetyna alfa 1 x tyg, 1 x 2 tyg, 1 x 4 tyg. (w okresie przeddializacyjnym.) glikol mpe-epoetyny beta 1 x 4 tyg. (lub wg dotychczasowego schematu)

9 Nowe możliwości leczenia niedokrwistości nerkopochodnej małocząsteczkowe peptydowe czynniki erytropoetyczne inhibitory czynnika indukowanego hipoksją (HIF) biopompy dostarczające erytropoetynę

10 Science, lipiec 1996 Seria agonistów receptora erytropoetynowego złożonych z minimum 14 aminokwasów (YXCXXGPXTWXCXP)

11 Historia peginesatydu (nazwa handlowa Hematide potem Omontys) Syntetyczny pegylowany peptyd złożony z dwóch łańcuchów po 21 aminokwasów Wytworzony przez Affymax, rozwój i marketing Takeda W marcu 2012 roku zarejestrowany w USA w niedokrwistości w PChN 1 x w miesiącu

12

13

14 Peginesatyd skuteczność w leczeniu niedokrwistości w PChN badania fazy 2, Macdougall IC et al. WCN 2007

15 Peginesatyd jako terapia ratunkowa w aplazji czystoczerwonokrwinkowej po ESA

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25 Źródło:

26

27 Badania nad innymi pochodnymi Epo o strukturze białkowej (1) AMG114 analog darbepoetyny alfa o jeszcze większym stopniu glikozylacji badania przerwano Całkowicie syntetyczna (syntetyzowana chemicznie) erytropoetyna, masa 51 KD Białka powstałe drogą fuzji Epo z dodatkowymi peptydami N-terminalnymi Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200

28 Badania nad innymi pochodnymi Epo o strukturze białkowej (2) Białko dimeryczne powstałe drogą fuzji Epo i GM-CSF bardzo immunogenne badań zaprzestano CTNO Epo-mimetyk zawierający fragmenty przeciwciał dołączone do polipeptydowego łańcucha Epo jedynie 1. faza badań klinicznych Podobne białko powstałe drogą fuzji Fc-Epo podawano drogą wziewną w badaniu klinicznym I fazy Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200

29

30 Leki działające poprzez czynniki indukowane niedotlenieniem (hypoxiainducible factors - HIF) rodzina czynników transkrypcyjnych, których ekspresja zwiększa się w odpowiedzi na niedotlenienie HIF-1 ważny sygnał biologiczny hipoksja hamuje różnicowanie komórek ale też pobudza tworzenie naczyń (ważne np. w rozwoju embrionalnym ale też w rozwoju nowotworów), uczestniczy w naprawie ran inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF (FG-2216, FG-4592) są obecnie w trakcie badań klinicznych różnych faz w niedokrwistości nerkopochodnej, onkologii i neurologii)

31 Roksadustat FG-4592; ASP1517 producent FibroGen Inc, rozwój i komercjalizacja produktu dokonywane przez AstraZeneca i Astellas wzór chemiczny: C19H16N2O5 lek małocząsteczkowy, podawany doustnie inhibitor hydroksylazy prolilowej HIF (HIF-PH) obecnie w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy w niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek

32 Pozostałe inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF w badaniach klinicznych w leczeniu niedokrwistości w PChN GSK (Glaxo) badania również w miażdżycowej chorobie tętnic kończyn dolnych Vasc Med : badań klinicznych fazy 1. do 2b, z czego zakończonych 15 AKB-6548 (Akebia część farmaceutyczna Procter & Gamble) badania fazy 2.

33 FG-2216/YM311

34 FG-2216/YM311

35 Badanie fazy II z FG-4592 w niedokrwistości w PChN pierwsze wyniku ogłoszone w listopadzie 2012 r.

36

37 FG-4592

38

39

40 Roksadustat badania kliniczne (8 obecnie prowadzonych, 3 zakończone) ( )

41 Inne metody pobudzania erytropoezy Inhibitory GATA tj. czynników transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji genu Epo Podawane doustnie (K-11706) Planowane badania kliniczne I fazy Hamowanie fosfatazy komórek hemopoetycznych (HCP, SHP-1) Oczekują na badania kliniczne Terapia genowa Dożylne wlewy nagiego DNA Transfekcja za pomocą adenowirusa Wprowadzenie sztucznych ludzkich chromosomów Przeszczepianie genetycznie zmodyfikowanych komórek Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200

42 Biopompy erytropoetynowe (EPODURE obecnie TARGTepo - Medgenics) Pompa biologiczna implantowana, w której znajdują się własne komórki skóry pacjenta, do których transfekowano za pomocą adenowirusa (wektor) gen ludzkiej erytropoetyny

43 Biopompy Medgenics i ich możliwe zastosowanie

44 Oct 07, Medgenics to Present Initial Clinical Data From MDGN-201 Study at European Society of Gene and Cell Therapy Congress Jul 15, Medgenics (NYSE: MDGN) announced that the first patient has been enrolled in its U.S.-based Phase 2 clinical trial of MDGN-201

45

46 Medgenics

47 Podsumowanie Czynniki erytropoetyczne i preparaty żelaza pozostają wciąż podstawową metodą leczenia niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek, stają się one coraz szerzej dostępne i przystępne cenowo W następnych kilku latach można spodziewać się pojawienia się doustnych czynników hamujących czynniki indukowane hipoksją (HIF) U nielicznych chorych znajdą też zastosowanie biopompy podające erytropoetynę