Wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc czy są powody do obaw?

Transkrypt

1 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc czy są powody do obaw? Przegląd danych z badań klinicznych Anees Sindi, Andrew McIvor Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph s Healthcare and Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada Słowa kluczowe ipratropium, leki przeciwcholinergiczne, POChP, przewlekła obturacyjna choroba płuc, sercowonaczyniowy, tiotropium, udar mózgu, zawał serca Adres do korespondencji: Andrew McIvor, MD, MSc, FRCP, Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph s Healthcare, 50 Charlton Avenue East, Hamilton ON, L8N 4A6, Canada, tel.: , fax: , e mail: amcivor@stjosham.on.ca Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Zgłoszono sprzeczność interesów: Andrew McIvor otrzymuje honoraria za wygłaszanie wykładów i zaangażowanie w kanadyjskich ciałach doradczych firm Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline oraz Pfizer. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (1 2): Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Streszczenie Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest częstą chorobą dotyczącą w równym stopniu mężczyzn i kobiet, która pogarsza jakość życia chorych i zwiększa umieralność. Obciążenia ekonomiczne związane z POChP szybko rosną i są obecnie uznawane ogólnoświatowy problem zdrowotny. Wytyczne rozpoznawania i leczenia POChP zostały opracowane przez Światową Inicjatywę Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD). W wytycznych GOLD ciężkość choroby zależy od stopnia ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe, a rodzaj farmakoterapii ustala się w sposób stopniowany. Podstawę leczenia chorych na POChP stanowią wziewne leki rozszerzające oskrzela β 2 -mimetyki i leki przeciwcholinergiczne. Aktualne wytyczne zalecają, aby wszystkim chorym na objawową POChP przepisywać krótko działające leki rozszerzające oskrzela do stosowania w razie potrzeby. Jeśli objawy nie są wystarczająco kontrolowane, należy dodać długo działający wziewny lek rozszerzający oskrzela do regularnego stosowania. Ponadto GOLD i wiele innych zespołów redagujących wytyczne zaleca wziewne leki przeciwcholinergiczne jako leki pierwszego wyboru do długoterminowego leczenia chorych na POChP. Jednak niedawno powstały kontrowersje dotyczące bezpieczeństwa leków przeciwcholinergicznych dla układu sercowo-naczyniowego; stało się tak po opublikowaniu 3 badań retrospektywnych sugerujących ich szkodliwość i 1 dużego badania prospektywnego potwierdzającego bezpieczeństwo. W niniejszym przeglądzie przedstawiono fakty będące przedmiotem tej debaty i wyciągnięto wniosek potwierdzający bezpieczeństwo stosowania leków przeciwcholinergicznych. Wprowadzenie Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest postępującą, choć poddającą się leczeniu chorobą, która znacząco wpływa na jakość życia oraz stanowi na całym świecie ważną przyczynę zgonów i niepełnosprawności. Eksperci skupieni w Światowej Inicjatywie Zwalczania POChP (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD) opracowali klasyfikację ciężkości POChP opartą na stopniu ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe. 1 Klasyfikacja ta jest szeroko wykorzystywana do ustalania sposobu leczenia chorych na stabilną POChP. Myślą przewodnią wytycznych GOLD jest zachęcanie we wszystkich stadiach choroby do interwencji niefarmakologicznych, takich jak edukacja, zaprzestanie palenia tytoniu i aktywność fizyczna, łącznie ze stopniowanym leczeniem farmakologicznym. Cele leczenia to: kontrola objawów, zmniejszanie częstości zaostrzeń oraz poprawa funkcjonowania i jakości życia chorych. Ponadto zaleca się zaprzestanie palenia tytoniu, a u chorych z hipoksją tlenoterapię, ponieważ wykazano, że obie te interwencje przedłużają życie chorych. Istnieje zgoda wśród ekspertów, że wziewne leki rozkurczające oskrzela stanowią podstawę leczenia POChP. Zalicza się do nich zarówno krótko, jak i długo działające leki przeciwcholinergiczne ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu przewlekłej 1

2 i β2 mimetyki. Wykazano w wielu badaniach, że leki rozkurczające oskrzela zmniejszają dolegliwości i obturację oskrzeli oraz zwiększają wydolność wysiłkową. Aktualne wytyczne stoją na stanowisku, że wszystkim chorym na objawową POChP należy przepisywać krótko działający lek rozkurczający oskrzela do stosowania w razie potrzeby. Ponadto jeśli objawy nie są wystarczająco kontrolowane przez sam krótko działający lek rozkurczający oskrzela, należy dodatkowo stosować regularnie długo działający wziewny lek rozkurczający oskrzela. Długo działające β2 mimetyki wziewne (long acting β2 agonists LABA) są również szeroko stosowane w POChP i też nie ominęły ich kontrowersje. Obawy o śmiertelność związaną ze stosowaniem LABA w POChP wyrażono w metaanalizach przeprowadzonych przez Salpeter i wsp., którzy donieśli o ponad 2 krotnym zwiększeniu ryzyka zgonu z przyczyn oddechowych w POChP związanym ze stosowaniem LABA, w porównaniu z placebo, oraz o prawie podwojeniu ryzyka dla LABA w porównaniu z lekami przeciwcholinergicznymi; stwierdzili natomiast, że leki przeciwcholinergiczne zmniejszyły częstość hospitalizacji o 30% i umieralność o 70%.2 Późniejsza metaanaliza Rodrigo i wsp. nasiliła kontrowersje, ponieważ wykazała, że LABA w porównaniu z placebo nie mają niekorzystnego wpływu na umieralność w POChP. 3 W kilku badaniach wykazano korzyści ze stosowania LABA u chorych na POChP, równocześnie potwierdzając pogląd, że glikokortykosteroidy wziewne (GKSw) należy stosować tylko w bardziej zaawansowanej chorobie. Na przykład w trwającym 3 lata badaniu TORCH (Toward a Revolution in COPD Health) oceniano leczenie długo działającym β2 mimetykiem salmeterolem i GKSw flutikazonem w monoterapii i w skojarzeniu. 4 Badacze przydzielili losowo 6112 chorych na PO ChP do grup, w których stosowano sam salmeterol (50 µg 2 dz.), sam flutikazon (500 µg 2 dz.), leczenie skojarzone (salmeterol z flutikazonem) albo placebo. Salmeterol, w porównaniu z placebo, znamiennie zmniejszył częstość zaostrzeń, poprawił czynność płuc i jakość życia związaną ze zdrowiem. Wskaźniki umieralności ogólnej wyniosły 12,6% w grupie leczenia skojarzonego, 15,2% w grupie placebo, 13,5% w grupie salmeterolu i 16,0% w grupie flutikazonu (p = 0,052 dla leczenia skojarzonego vs placebo). Zapalenie płuc występowało znamiennie częściej w obu grupach otrzymujących flutikazon (p <0,001). Ponadto w ostatnio opublikowanym przeglądzie z metaanalizą wykazano, że roczne leczenie GKSw nie poprawia przeżywalności i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia płuc. 5 Wytyczne GOLD1 i nasze wytyczne kanadyjskie6 wymieniają wziewne leki przeciwcholinergiczne wśród leków pierwszego wyboru do długoterminowego leczenia chorych na POChP. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz w uznaniu ich korzystnego profilu skutków ubocznych, ipratropium i tiotropium stały się często przepisywanymi lekami w przewlekłym leczeniu POChP. Ipratropium jest krótko działającym lekiem przeciwcholinergicznym o udowodnionym w badaniach z randomizacją korzystnym wpływie na czynność płuc, tolerancję wysiłku, wymianę gazową i objawy podmiotowe. Ostatnio wprowadzony długo działający lek przeciwcholinergiczny tiotropium daje dodatkowe korzyści, co zostanie omówione dalej w tym artykule. Leczenie ogólnoustrojowe w POChP Coraz częściej się uznaje, że POChP cechuje się nie tylko zapaleniem tkanki płucnej, ale i epizodami zapalenia ogólnoustrojowego, które znacząco się przyczyniają do całkowitego obciążenia chorych na POChP. Uznanie, że POChP może być jedną z manifestacji ogólnoustrojowego procesu zapalnego, prawdopodobnie zwróci uwagę na leki tłumiące reakcję zapalną zarówno w płucach, jak i w innych narządach. Steroidy doustne, chociaż korzystne w zaostrzeniach, stosowane przewlekle zwiększają umieralność i dlatego najlepiej ich unikać. Leczenie doustne teofiliną wciąż się szeroko stosuje na świecie, na co wskazuje fakt, że 28% chorych w badaniu UPLIFT (Understanding the Potential Long term Impacts on Function with Tiotropium) przyjmowało ten lek 7 ; nie jest on jednak często przepisywany w leczeniu stabilnej POChP lub jej zaostrzeń w Ameryce Północnej. Dzieje się tak dlatego, że teofilina ma mały wskaźnik terapeutyczny, a ponadto wchodzi w istotne interakcje z innymi lekami i w dawkach ponadterapeutycznych cechuje się toksycznością zagrażającą życiu. Szczególnie użytecznymi lekami w kontekście reakcji zapalnej w POChP mogą być nowe inhibitory fosfodiesterazy typu 4. Na przykład wyniki 2 dotychczas opublikowanych dużych badań z grupą kontrolną wskazują, że roflumilast zmniejszył częstość zaostrzeń i poprawił jakość życia związaną ze zdrowiem. 8,9 Ten nowy inhibitor fosfodiesterazy typu 4 jest też dobrze tolerowany przez chorych na POChP, cechując się m.in. małą częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zmniejszającą się jeszcze w trakcie stosowania tego leku. Statyny inhibitory reduktazy 3 hydroksy 3- metyloglutarylokoenzymu A także mają właściwości przeciwzapalne. W badaniu kliniczno kontrolnym obejmującym 418 aktualnych i byłych palaczy tytoniu, u osób przyjmujących statynę szybkość zmniejszania się natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (forced expiratory volume in one second FEV1) była mniejsza niż w grupie kontrolnej ( 0,005 l/rok vs + 0,085 l/rok). 10 Do potwierdzenia tej obserwacji konieczne są badania prospektywne. Ostatnie obawy dotyczące leków przeciwcholinergicznych W badaniu Lung Health Study, przeprowadzonym ponad 10 lat temu, stwierdzono, że stosowanie ipratropium, w porównaniu z placebo, wiązało się z nawet ponad 2 krotnie większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

3 u chorych na POChP. 11 Niedawno problemem tym zajął się amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration), który na podstawie łącznej analizy 29 badań obejmujących chorych na POChP ustalił, że częstość udaru mózgu u przyjmujących wziewnie tiotropium wyniosła 8/1000 osób na rok, w porównaniu z 6/1000 osób na rok u przyjmujących placebo. 12 Pozostaje to w sprzeczności z wynikami opublikowanej w 2006 metaanalizy 19 krótkoterminowych badań, w której nie stwierdzono znamiennego zwiększenia ryzyka niepożądanych incydentów sercowo naczyniowych u chorych przyjmujących wziewnie tiotropium w porównaniu z placebo. 13 Także w 3 innych metaanalizach nie wykazano jakiegokolwiek wpływu leków przeciwcholinergicznych na umieralność ogólną Kontrowersje dotyczące zwiększonej częstości incydentów sercowych i stosowania leków przeciwcholinergicznych Singh i wsp. wykonali niedawno przegląd systematyczny z metaanalizą badań z użyciem ipratropium i tiotropium, skupiając się na bezpieczeństwie sercowo naczyniowym tych leków. 17 Do analizy włączyli 17 badań z randomizacją obejmujących chorych i trwających od 6 tygodni do 5 lat. Niektóre badania były opublikowane, a inne nie; uzyskano je ze źródeł rządowych i od firm farmaceutycznych. Nie stwierdzono statystycznej niejednorodności zakwalifikowanych badań (I2 = 0%). Przeprowadzona przez ten zespół analiza wszystkich 17 badań wykazała, że stosowanie wziewnych leków przeciwcholinergicznych wiązało się z ryzykiem wystąpienia głównego, złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu) wynoszącym 1,8%, natomiast leczenie stosowane w grupach kontrolnych wiązało się z ryzykiem 1,2% (ogółem 221 zdarzeń; ryzyko względne [relative risk RR]: 1,58, 95% CI: 1,21 2,06, p <0,001). Dodatkowe analizy ujawniły, że ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego było zwiększone tylko w 5 badaniach trwających dłużej niż 6 miesięcy oraz że wiązało się zarówno z ipratropium (RR: 1,57, 95% CI: 1,08 2,28, p = 0,02), jak i z tiotropium (RR: 2,12, 95% CI: 1,22 3,67, p = 0,008). Badacze przeprowadzili też serię metaanaliz oceniających wystąpienie poszczególnych składowych głównego punktu końcowego. Metaanaliza 11 badań obejmujących chorych wykazała, że wziewne leki przeciwcholinergiczne znamiennie zwiększają ryzyko zawału serca (ogółem 111 zdarzeń; RR: 1,53, 95% CI: 1,05 2,23, p = 0,03), a metaanaliza 12 badań obejmujących chorych że leki te znamiennie zwiększają ryzyko zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych (ogółem 88 zdarzeń; RR: 1,80, 95% CI: 1,17 2,77, p = 0,008). W innej metaanalizie wszystkich 17 badań zespół ten nie stwierdził zwiększenia ryzyka wystąpienia dodatkowego punktu końcowego umieralności ogólnej w związku ze stosowaniem leków przeciwcholinergicznych (ogółem 264 zgony; RR: 1,26, 95% CI: 0,99 1,61, p = 0,06). Badacze wyciągnęli wniosek, że leki przeciwcholinergiczne znamiennie zwiększają ryzyko zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych, ale nie zwiększają znamiennie ryzyka udaru mózgu i umieralności ogólnej. Chociaż ta publikacja sygnalizuje możliwość zwiększenia ryzyka sercowo naczyniowego przez wziewne leki przeciwcholinergiczne u chorych na POChP, to istotne ograniczenia tego badania powodują, że nie można jego wniosków uznać za ostateczne. Niektóre z tych ograniczeń widzą sami jego autorzy. Żadne z badań włączonych do metaanalizy nie było zaplanowane do oceny sercowo naczyniowych punktów końcowych, a więc między badaniami mogą być znaczące różnice w rejestrowaniu tych zdarzeń. Ponadto w grupach kontrolnych stosowano różne metody leczenia, a badacze nie mogli przeprowadzić analiz w podgrupach wyodrębnionych według takich czynników, jak cukrzyca, wywiad dotyczący palenia tytoniu oraz stosowanie statyn i innych leków. Ponadto liczba zdarzeń była mała, w związku z czym przedziały ufności były szerokie, więc dokładne oszacowanie zaobserwowanego ryzyka jest dosyć niepewne. Inne czynniki ograniczające implikacje tej pracy są następujące: 1 niewielkie prawdopodobieństwo błędu systematycznego związanego z doborem badań, tzn. możliwość nieuwzględnienia ważnych informacji pomimo rzetelnej strategii wyszukiwania 2 w większości badań wycofało się więcej chorych przyjmujących placebo niż badany lek, ale badacze nie wzięli tego pod uwagę, chociaż największa część zwiększonego ryzyka pochodzi z badań, w których ipratropium i tiotropium stosowano co najmniej przez 6 miesięcy 3 liczba zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych była mała, co sugeruje, że ewentualne zwiększone ryzyko może nie być tak istotne klinicznie, pomimo istotności statystycznej. Ryzyko zgonu związane z lekami przeciwcholinergicznymi u chorych na POChP wyniki badania kliniczno kontrolnego zagnieżdżonego Badanie kliniczno kontrolne zagnieżdżone opublikowane przez Lee i wsp. dało podobne wyniki. 18 Badaniem tym objęto chorych ze świeżo rozpoznaną POChP i chorych stanowiących grupę kontrolną pacjentów systemu opieki zdrowotnej US Veterans Affairs. Iloraz szans (odds ratio OR) zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wyniósł 0,80 (95% CI: 0,78 0,83) dla GKSw, 1,11 (95% CI: 1,08 1,15) dla ipratropium, 0,92 (95% CI: 0,88 0,96) dla LABA i 1,05 (95% CI: 0,99 1,10) dla teofiliny. Stosowanie ipratropium wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych (OR: 1,34, 95% CI: 1,22 1,47). Wyniki nie zmieniły się po przeprowadzeniu analiz wrażliwości. Badanie to ma jednak, co przyznają autorzy, pewne istotne ograniczenia, między innymi to, że analizę ograniczono do chorych w wieku 65 lat, ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu przewlekłej 3

4 badacze nie brali pod uwagę aktualnego palenia tytoniu i czynności płuc oraz nie weryfikowali przyczyny zgonu podanej w świadectwie zgonu. Badanie UPLIFT Badanie UPLIFT z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z użyciem placebo w grupie kontrolnej, prowadzone w układzie równoległym trwało 4 lata i uczestniczyło w nim 490 ośrodków z 37 krajów. 7 Zakwalifikowano do niego 5993 chorych na POChP, a sponsorami były firmy Boehringer Ingelheim i Pfizer. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do przyjmowania raz dziennie 18 µg tiotropium albo placebo. W obu grupach chorzy mogli przyjmować wszystkie inne przepisywane leki działające na układ oddechowy, z wyjątkiem wziewnych leków przeciwcholinergicznych. Głównym punktem końcowym badania był złożony parametr określający, czy pod wpływem stosowania tiotropium zmniejszyła się szybkość utraty czynności płuc. Dodatkowymi punktami końcowymi były parametry bezpieczeństwa i zgon. Wśród chorych biorących udział w badaniu UPLIFT 46% miało POChP w stadium II według GOLD, a 44% w stadium III. Wyniki wskazują, że w grupie tiotropium, w porównaniu z grupą placebo, przez cały czas trwania badania utrzymywała się znamienna bezwzględna poprawa FEV1, wynosząca ml przed inhalacją leku rozkurczającego oskrzela i ml po inhalacji (p <0,001), aczkolwiek po 30 dniach różnice między grupami pod względem szybkości dalszej utraty czynności płuc nie były znamienne. Ponadto w grupie tiotropium uzyskano opóźnienie pierwszego zaostrzenia choroby mediana czasu do jego wystąpienia wyniosła 16,7 miesiąca (95% CI: 14,9 17,9), a w grupie placebo 12,5 miesiąca (95% CI: 11,5 13,8) oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń w przeliczeniu na osobolata leczenia (p <0,001). Co więcej stosowanie tiotropium wiązało się w każdym punkcie czasowym z poprawą jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzonej kwestionariuszem St George s Respiratory Ques tionnaire, średnio o 2,7 punktu w pełnej skali (95% CI: 2,0 3,3, p <0,001). Spośród chorych, których stan był znany, w 4 letnim okresie obserwacji (do dnia) zmarło ,4% w grupie tiotropium i 16,3% w grupie placebo (hazard ratio HR: 0,87, 95% CI: 0,76 0,99). Badacze ocenili też umieralność w okresie 4 lat plus 30 dni (1470 dni), w analizie przeprowadzonej w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention to treat analysis). W tym okresie zmarło 941 chorych: 14,9% w grupie tiotropium i 16,5% w grupie placebo (HR: 0,89, 95% CI: 0,79 1,02). Zawał serca wystąpił u 67 chorych w grupie tiotropium i 85 chorych w grupie placebo (RR: 0,73, 95% CI: 0,53 1,00), a udar mózgu odpowiednio u 82 i 80 chorych (RR: 0,73, 95% CI: 0,70 1,29). Ograniczenie tego badania stanowi między innymi to, że nie było ono specjalnie zaplanowane do oceny ryzyka sercowo naczyniowych zdarzeń niepożądanych. Ponadto, jak w wielu innych długotrwałych badaniach dotyczących POChP, mimo wszelkich starań badaczy około 40% uczestników wycofało się z badania przed jego ukończeniem. Donald Tashkin, główny autor badania, przedstawił dodatkowe dane na dorocznym zjeździe American College of Chest Physicians, który się odbył w Filadelfii w 2008 roku w kilka tygodni po opublikowaniu wyników. Te dane wskazują, że stosowanie tiotropium, w porównaniu z placebo, nie wiązało się ze zwiększoną częstością zgonów sercowych, zawału serca ani udaru mózgu. Nie zwiększyła się też częstość występowania złożonego sercowo naczyniowego punktu końcowego, obejmującego zawał serca niezakończony zgodnem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, w tym nagły zgon. Odpowiedź sponsorów kolejna metaanaliza Firmy Boehringer Ingelheim i Pfizer odpowiedziały publicznie na artykuł Singha i wsp. opublikowany w Journal of the American Medical Association,17 ale nie zamieściły tej odpowiedzi w naukowej prasie recenzowanej. Dokonały one nowej analizy 30 rygorystycznie kontrolowanych badań klinicznych, z uwzględnieniem badania UPLIFT. Wyniki tej analizy, która objęła chorych na POChP, pokazały, że stosowanie tiotropium nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (RR: 0,88, 95% CI: 0,77 0,999) ani ze zwiększonym ryzykiem zgonu spowodowanego incydentem sercowym (RR: 0,77, 95% CI: 0,55 1,03) albo z incydentem naczyniowym (RR: 0,44, 95% CI 0,19 1,02). W grupie tiotropium nie zwiększyło się też ryzyko udaru mózgu (RR: 1,03, 95% CI: 0,79 1,35) ani zawału serca (RR: 0,78, 95% CI: 0,59 1,02). Ta metaanaliza nie została jednak opublikowana nawet w bazie badań klinicznych Food and Drug Administration ani w rejestrach badań prowadzonych przez sponsorów. Oczekujemy na jej ukazanie się w piśmiennictwie, łącznie z pełnym opisem metodologii i wyników. Podsumowanie W tym artykule przedstawiliśmy niedawno opublikowane ważne dane oraz obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków przeciwcholinergicznych w POChP. Dobrze więc się stało, że mamy duże badanie z randomizacją, które wskazując na doskonały profil bezpieczeństwa, rozwiewa większość obaw o śmiertelność związaną ze stosowaniem tiotropium. Nawet najbardziej zachowawcze interpretacje danych z badania UPLIFT ujętych przez badaczy w analizach nie wykazały zwiększonego ryzyka zgonu w 4 letniej obserwacji. Naszym zdaniem pozwala to wyciągnąć wniosek, że leki przeciwcholinergiczne są bezpieczne, dobrze tolerowane i skuteczne. Stanowi to również uzasadnienie dla uznania tej grupy leków za jeden z głównych składników leczenia POChP w krajowych i międzynarodowych wytycznych. 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

5 Spodziewamy się, że będą się pojawiać nowe dane na temat ryzyka i korzyści związanych ze stosowaniem wszystkich leków zalecanych w POChP i że dalej będzie się toczyć wokół tego dyskusja. Na razie, naszym zdaniem, powinniśmy mieć zaufanie do aktualnych wytycznych i je popierać, gdy dyskutujemy je zarówno z kolegami pracującymi w podstawowej opiece zdrowotnej, jak i z pacjentami. 1,6,19 Zdajemy sobie też sprawę, że można interpretować dostępne dane w sposób bardziej zachowawczy i zalecać branie pod uwagę zarówno udowodnionych korzyści, jak i potencjalnych zagrożeń związanych z regularnym przyjmowaniem jakichkolwiek leków rozkurczających oskrzela, zwłaszcza u chorych obciążonych większym ryzykiem sercowo naczyniowym. Piśmiennictwo 1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Available at: 2 Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta analysis: antocholinergics, but not β agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21: Rodrigo GJ, Nannini LJ, Rodriguez Roisin R. Safety of long acting β agonists in stable COPD: a systematic review. Chest. 2008; 133: Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356: Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, et al. Inhaled Corticosteroids in Patients With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta analysis. JAMA. 2008; 300: McIvor A, Little P. Chronic obstructive pulmonary disease. BMJ. 2007; 334: Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4 Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2008; 359: Rabe KF, Bateman ED, O Donnell D, et al. Roflumilast an oral anti inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet. 2005; 366: Calverley PM, Sanchez Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1 year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, et al. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest. 2007; 132: Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV 1. The Lung Health Study. JAMA. 1994; 272: US Food and Drug Administration. Early communication about an ongoing safety review of tiotropium (marketed as Spiriva Handihaler). Available at: 13 Kesten S, Jara M, Wentworth C, et al. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest. 2006; 130: Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Inhaled tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev April 18;(2). 15 Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta analysis. Thorax. 2006; 61: Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, et al. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2007; 147: Singh S, Loke YK, Furberg CD, et al. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta analysis. JAMA. 2008; 300: Lee TA, Pickard AS, Au DH, et al. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 2008; 149: O Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, et al., Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease 2008 update highlights for primary care. Can Respir J. 2008; 15 Suppl A: 1A 8A. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu przewlekłej 5