Farmakoterapia (I) leki wziewne

Transkrypt

1 ROZDZIAŁ 7 Farmakoterapia (I) leki wziewne Graeme P. Currie 1, Brian J. Lipworth 2 1 Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, Wielka Brytania 2 Asthma and Allergy Research Group, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Wielka Brytania NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE Wszyscy chorzy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) powinni w celu zmniejszenia nasilenia objawów stosować krótko działające leki rozszerzające (krótko działające lub krótko działające leki antycholinergiczne). Terapię długo działającymi lekami rozszerzającymi (długo działającymi lekami antycholinergicznymi lub długo działającymi agonistami β 2 ) należy rozpocząć u tych chorych z utrzymującymi się objawami i zaostrzeniami, u których FEV 1 wynosi 5% wartości należnej. Kortykosteroidy wziewnie nie powinny być stosowane w monoterapii POChP. U chorych z utrzymującymi się objawami i zaostrzeniami, u których FEV 1 wynosi <5% wartości należnej, trzeba rozważyć zastosowanie długo działających agonistów β 2 wraz z wziewnymi kortykosteroidami lub długo działającymi lekami antycholinergicznymi. Długo działające leki antycholinergiczne, długo działające i kortykosteroidy podawane wziewnie powinny być stosowane u chorych z zaawansowaną postacią choroby, u których utrzymują się objawy i zaostrzenia. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest schorzeniem niejednorodnym i przypadek każdego pacjenta należy rozpatrywać indywidualnie. Dotyczy to nie tylko postaci, przebiegu naturalnego, objawów, niepełnosprawności czy częstotliwości zaostrzeń, ale również odpowiedzi na leczenie. Stopniowe ustalanie leczenia farmakologicznego POChP opiera się zwykle na: zaawansowaniu ograniczenia przepływu powietrza; ciężkości objawów (zwykle duszności); ograniczeniach czynnościowych; występowaniu i częstotliwości zaostrzeń. Wpływ fizjologiczny leków rozszerzających stosowanych wziewnie Wydaje się coraz bardziej oczywiste, że wziewne leki rozszerzające zapewniają istotne korzyści kliniczne wynikające nie tylko ze zwiększenia natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ). Oparcie się jedynie na samych pomiarach czynnościowych płuc w celu Całkowita pojemność płuc Wentylacja objętością oddechową Zdrowe płuco W spoczynku Podczas wysiłku bez Pacjenci z POChP Podczas wysiłku z lekiem rozszerzającym Rycina 7.1 Chorzy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) wykazują rozdęcie płuc ze zwiększeniem czynnościowej pojemności zalegającej (kolor fioletowy) i zmniejszoną pojemność wdechową (kolor biały). Prowadzi to do zwiększenia objętości, przy której następuje wentylacja (linia falująca), co wpływa niekorzystnie na mechanikę mięśni oddechowych. Rozdęcie płuc nasila się przy wysiłku, zmniejsza więc tolerancję wysiłku (rozdęcie dynamiczne płuc). Podawane wziewnie leki rozszerzające zmniejszają rozdęcie płuc w spoczynku, a także dynamiczne rozdęcie płuc, co zmniejsza pracę oddechową i zwiększa tolerancję wysiłku monitorowania wpływu leków rozszerzających może być podejściem dość uproszczonym i niesie ze sobą ryzyko przeoczenia istotnych korzyści fizjologicznych i klinicznych. U pacjentów z zaawansowaną postacią POChP często stwierdza się obecność pułapki powietrznej, co manifestuje się klinicznie rozdęciem płuc i wpływa niekorzystnie na mechanikę mięśni oddechowych. Zjawisko pułapki powietrznej nasila się podczas wysiłku, co prowadzi do mechanizmu błędnego koła w pogarszaniu się mechaniki mięśni w spoczynku (rycina 7.1). Podawane wziewnie leki rozszerzające zmniejszają nasilenie zjawiska pułapki powietrznej w spoczynku i podczas wysiłku (hiperinflację płuc statyczną i dynamiczną), co może wystąpić bez znaczących zmian FEV 1. Co więcej, POChP jest w dużym stopniu stanem nieodwracalnym, 34

2 Farmakoterapia (I) leki wziewne 35 a opieranie się jedynie na wynikach pomiarów czynności płuc może prowadzić do pominięcia istotnego korzystnego wpływu na takie parametry jak statyczne objętości płuc, jakość życia oraz częstotliwość zaostrzeń. Krótko działające leki rozszerzające Krótko działające agonisty receptorów β 2, jak na przykład salbutamol i terbutalina, działają bezpośrednio na mięśniówkę gładką oskrzeli, powodując rozszerzenie światła dróg oddechowych (tabela 7.1). Ta grupa leków zmniejsza duszność, poprawia czynność płuc i jest skuteczna przy stosowaniu na żądanie. Krótko działające leki antycholinergiczne, takie jak ipratropium, równoważą wzmożone, zależne od nerwu błędnego, napięcie mięśniówki oskrzeli i również rozszerzają. W niektórych badaniach wykazano, że leki te zmniejszają duszność, poprawiają czynność płuc i jakość życia pacjentów oraz redukują konieczność stosowania leków w trybie nagłym. Wszystkim chorym na POChP należy więc przepisywać krótko działające leki rozszerzające ( lub leki antycholinergiczne) podawane wziewnie w razie wystąpienia dolegliwości. Pacjentom przyjmującym tiotropium długo działający lek antycholinergiczny nie powinno się przepisywać krótko działających leków antycholinergicznych, należy raczej zalecić stosowanie w razie potrzeby krótko działających agonistów receptorów β 2. Tabela 7.1 Właściwości farmakologiczne podstawowych leków rozszerzających stosowanych w POChP Grupa Lek Czas rozpoczęcia działania (minuty) Krótko działający agonista receptora β 2 Długo działający agonista receptora β 2 Krótko działający lek antycholinergiczny Długo działający lek antycholinergiczny Salbutamol Terbutalina Formoterol Salmeterol Szczyt działania (minuty) Czas działania (godziny) Ipratropium Tiotropium (Spiriva) Długo działające leki rozszerzające W POChP można stosować dwie grupy długo działających leków rozszerzających : długo działające leki antycholinergiczne (tiotropium) oraz długo działające agonisty receptora β 2 (formoterol i salmeterol). Wiele badań oceniało skuteczność tych leków w POChP, a wytyczne zalecają, aby długo działający lek rozszerzający stosować w monoterapii u pacjentów z objawami i FEV 1 5% wartości należnej. Jeśli nadal utrzymują się objawy, można zalecić równoczesną terapię długo działającym lekiem rozszerzającym z drugiej grupy stosowanym poprzez osobne urządzenie do podawania wziewnego. Długo działające leki antycholinergiczne i długo działające agonisty receptora β 2 są zwykle dobrze tolerowane, chociaż u niektórych pacjentów mogą występować działania niepożądane (ramka 7.1). Ramka 7.1 Działania niepożądane długo działających leków rozszerzających Długo działające agonisty receptora β 2 Tachykardia Drżenie drobnofaliste Ból głowy Skurcze mięśniowe Wydłużenie odstępu QT Hipokaliemia Uczucie niepokoju Długo działające leki antycholinergiczne Suchość w jamie ustnej Nudności Zaparcie Ból głowy Tachykardia Jaskra z wąskim kątem przesączania Zaburzenia odpływu moczu Długo działające leki antycholinergiczne Ograniczenie przepływu powietrza w POChP ma etiologię wieloczynnikową i częściowo zależną od potencjalnie odwracalnego dużego napięcia cholinergicznego. Co więcej, mechanizmy, w których uczestniczy nerw błędny, przejawiają się zwiększonym wydzielaniem gruczołów podśluzówkowych u chorych na POChP. Wiedza ta doprowadziła do stworzenia długo działających leków antycholinergicznych podawanych raz dziennie (tiotropium). Istnieją trzy główne podtypy receptorów muskarynowych (M 1, M 2 i M 3 ). Pobudzenie zarówno receptorów M 1, jak i M 3 prowadzi do skurczu oskrzeli, receptor M 2 zaś przeciwdziała temu mechanizmowi. W przeciwieństwie do ipratropium, tiotropium szybko odłącza się od receptora M 2 (minimalizuje więc utratę jakichkolwiek domniemanych korzyści) i wolno odłącza się od receptora M 3. To zaś powoduje zmniejszenie początkowego napięcia mięśniówki oskrzeli, rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie oskrzeli przez dłuższy okres. Jest to jedyny dopuszczony długo działający lek antycholinergiczny; może być podawany przez inhalator suchego proszku aktywowany oddechem (Handihaler) lub inhalator miękkiej mgły (Respimat). Wiele badań u chorych na POChP wykazało, że tiotropium jest skuteczniejsze niż placebo lub ipratropium pod względem wpływu na czynność płuc, objawy, jakość życia i zaostrzenia. W metaanalizie dziewięciu badań tio-

3 36 ABC POChP FVC (l) FEV 1 (l) 1,8 1,6 1,4 1,2 3,5 3,25 3, 2,75 Tiotropium Grupa kontrolna dzień (a) (b) Miesiąc FEV 1 po podaniu FEV 1 przed podaniem FVC po podaniu FVC przed podaniem Rycina 7.2 Wpływ dodania tiotropium na średnią natężoną objętość wydechową pierwszosekundową (FEV 1 ) (a) oraz natężoną pojemność życiową (FVC) (b) przed podaniem i po jego podaniu u pacjentów z mniej zaawansowaną postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Przedruk za zgodą z: Decramer M, Celli B, Kesten S, Lystig T, Mehra S, Tashkin DP. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 29; 374: tropium było związane z redukcją zaostrzeń i częstości przyjęć do szpitala w porównaniu z placebo i ipratropium. W tej samej analizie wykazano, że tiotropium było znacząco lepsze w poprawie czynności płuc w porównaniu z długo działającymi agonistami β 2. W badaniu przeprowadzonym przez Tashkina i wsp. (28) zbadano w okresie 4 lat wpływ dodawania tiotropium do innych leków u prawie 6 pacjentów z FEV 1 <7% wartości należnej. Tiotropium w porównaniu z placebo powodowało poprawę czynności płuc i jakości życia zależnej od zdrowia, zmniejszenie śmiertelności i częstości zaostrzeń, chociaż nie zmniejszało ogólnej szybkości spadku FEV 1. W badaniu podgrup wykazano jednak, że u chorych z mniej zaawansowaną postacią choroby (średnia FEV 1 wynosiła 59% wartości należnej) tiotropium zmniejszało szybkość pogarszania się czynności płuc (rycina 7.2). Mechanizm, dzięki któremu tiotropium zmniejsza częstość zaostrzeń, nie jest jasny, może być jednak związany z utrzymującym się rozszerzeniem oskrzeli, zapobiegającym pogorszeniu się czynności płuc w okresach infekcji. Długo działające Długo działające wpływają bezpośrednio na receptory adrenergiczne β 2, wywołując zmniejszenie napięcia mięśni gładkich i rozszerzenie oskrzeli. Dwa najczęściej stosowane leki formoterol i salmeterol podaje się 2 razy dziennie. W przeciwieństwie do krótko działających agonistów β 2, zarówno salmeterol, jak i formoterol mają względnie lipofilowy charakter (są rozpuszczalne w tłuszczach) i przez dłuższy czas pozostają związane z receptorem. Te czynniki mogą częściowo tłumaczyć dłuższy czas ich działania. Badania in vitro wykazały, że formoterol w większym stopniu niż salmeterol obniża napięcie mięśni gładkich. Systematyczny przegląd piśmiennictwa Cochrane a wykazał na podstawie 23 badań oceniających wpływ długo działających agonistów β 2, że salmeterol prowadzi do niewielkiej poprawy czynności płuc i wyraźnego zmniejszenia częstości zaostrzeń, chociaż obserwowano różny wpływ na inne wyniki końcowe, takie jak zależna od zdrowia jakość życia lub ustępowanie dolegliwości. Połączenia długo działającego antycholinergicznego oraz długo działającego Kilka badań oceniło wpływ łącznego stosowania długo działającego antycholinergicznego oraz długo działającego (formoterolu i salmeterolu). W jednym z nich stosowanie tiotropium wraz z formoterolem prowadziło do większej poprawy czynności płuc niż w przypadku stosowania tych leków pojedynczo. W innym badaniu dodanie tiotropium do salmeterolu nie poprawiało czynności płuc, częstości zaostrzeń i hospitalizacji.

4 Farmakoterapia (I) leki wziewne 37 Kortykosteroidy podawane wziewnie Do powszechnie przepisywanych kortykosteroidów podawanych wziewnie można zaliczyć dipropionian beklometazonu, budezonid oraz propionian flutykazonu. Należy zwrócić uwagę, że w przeszłości u wielu chorych na POChP nawet tych, którzy mieli minimalne objawy oraz łagodne ograniczenie przepływu powietrza stosowano wziewne kortykosteroidy w monoterapii. Działo się tak mimo względnego braku działania kortykosteroidów na neutrofilowe mechanizmy zapalenia oraz szczupłości dowodów wykazujących istotne korzyści krótko- i długoterminowe. W przeszłości lekarze praktycy nieprawidłowo rozciągali korzystne działanie leczenia przeciwzapalnego w astmie na POChP, problemem był także brak alternatywnych strategii leczenia farmakologicznego. Rzeczywiście, dokładna rola kortykosteroidów podawanych wziewnie w leczeniu POChP była kwestią sporną w ostatnich dekadach, a wiele dużych badań wieloośrodkowych oraz metaanaliz próbowało wyjaśnić wątpliwości. Z dość dużą pewnością ustalono, że kortykosteroidy podawane wziewnie w monoterapii nie wywierają istotnego wpływu na zmniejszenie szybkości spadku FEV 1 (rycina 7.3) ani na śmiertelność. W dużym badaniu Burge i wsp. (2) wykazali, że podawanie 1 μg/dobę flutykazonu prowadziło do zmniejszania zaostrzeń o 25%, a największe korzyści obserwowano w grupie pacjentów, u których średnia wartość FEV 1 wynosiła <5% wartości należnej. W innych badaniach nie wykazano jednoznacznego wpływu na wtórne punkty końcowe leczenia, a poprawa jakości życia i zmniejszenie nasilenia objawów były niewielkie lub nie występowały w ogóle. W metaanalizie Cochrane a z 27 r., oceniającej ponad 13 pacjentów, długotrwała terapia kortykosteroidami podawanymi wziewnie nie zmniejszała spadku FEV 1 i nie wywierała żadnego korzystnego wpływu na zmniejszenie śmiertelności. Leczenie tymi środkami było jednak związane ze zmniejszeniem średniej liczby zaostrzeń w roku oraz szybkości pogarszania się jakości życia. Dawkowanie kortykosteroidów wziewnych konieczne do osiągnięcia maksymalnie korzystnego działania przy minimalnych działaniach niepożądanych (optymalny indeks terapeutyczny) nie zostało ustalone w sposób jednoznaczny. Obecnie posiadane dowody sugerują, że kortykosteroidy podawane wziewnie powinny być przepisywane chorym z FEV 1 <5% wartości należnej, u których występują częste (>2 rocznie) zaostrzenia. Działania niepożądane kortykosteroidów podawanych wziewnie Kortykosteroidy podawane wziewnie wywołują działania niepożądane zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe. Typowe miejscowe działania niepożądane to kandydoza jamy ustnej i gardła (rycina 7.4) oraz dysfonia. W poprzednich badaniach wykazano, że u pacjentów stosujących kortykosteroidy wziewnie częściej występują podbiegnięcia krwawe (rycina 7.5), obserwowano także zmniejszenie stopnia zmineralizowania kości oraz hamowanie osi podwzgórze przysadka nadercza. Co więcej, badanie TORCH Średnia zmiana wartości wyjściowej FEV 1 (l),5,1,15,2,25 Budezonid Placebo Czas (miesiące) Rycina 7.3 Nie wykazano, aby kortykosteroidy podawane wziewnie wpływały na szybkość pogarszania się czynności płuc u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). W badaniu tym podczas 36-miesięcznej obserwacji nie wykazano różnic w średniej zmianie wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) w grupie placebo i grupie leczonej budezonidem. Przedruk za zgodą z: Vestbo et al. Lancet 1999; 353: Rycina 7.4 Kandydoza jamy ustnej i gardła u pacjenta z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stosującego duże dawki kortykosteroidów wziewnie Rycina 7.5 Rozległe podbiegnięcia krwawe u pacjenta otrzymującego kortykosteroidy wziewnie prowadzone przez Calverleya i wsp. (27) wykazało, że u pacjentów stosujących kortykosteroidy wziewnie, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z długo działającymi agonistami β 2, występuje zwiększone ryzyko zapalenia płuc.

5 38 ABC POChP Łączne stosowanie kortykosteroidów podawanych wziewnie i długo działających agonistów β 2 Większość badań oceniających długo działające oraz kortykosteroidy podawane wziewnie wykazała wyższość łącznego podawania obu leków w porównaniu ze stosowaniem jednego z nich. Dla przykładu w największym badaniu oceniającym flutykazon i salmeterol (TORCH) ich łączne podawanie okazało się w okresie 3 lat obserwacji lepsze niż stosowanie tych leków w monoterapii w zakresie przeżywalności, FEV 1, częstotliwości zaostrzeń oraz jakości życia. W badaniach oceniających łączne podawanie budezonidu i formoterolu redukcja częstotliwości zaostrzeń (25%) w porównaniu z placebo była podobna jak w badaniu TORCH. W większości badań oceniających łączne stosowanie długo działających agonistów β 2 i kortykosteroidów podawanych wziewnie średnia FEV 1 wynosiła <5% wartości należnej. W badaniu przeprowadzonym przez Wedzichę i wsp. (28) łączne stosowanie flutykazonu i salmeterolu zostało porównane z tiotropium. Częstotliwość występowania zaostrzeń w obu grupach była podobna, jakkolwiek w grupie, w której stosowano dwa leki, częstość zapalenia płuc była większa, a śmiertelność mniejsza. W Wielkiej Brytanii dopuszczone jest łączne podawanie kortykosteroidów oraz długo działających agonistów β 2 przy użyciu inhalatora u chorych z FEV 1 <6% wartości należnej i przy liczbie zaostrzeń >2 rocznie. Terapia potrójna Wielu pacjentom z zaawansowaną POChP przepisywane są łącznie długo działający lek antycholinergiczny, długo działający agonista β 2 oraz kortykosteroid podawane wziewne. Nie dokonano pełnej oceny takiego potrójnego połączenia leków. W badaniach przeprowadzonych przez Tashkina i wsp. (28) oraz Welte i wsp. (29) dodanie tiotropium do flutykazonu i salmeterolu w jednym z badań zmniejszało zaostrzenia, w drugim zaś nie. Jednak w kolejnym badaniu dodanie tiotropium do formoterolu oraz budezonidu w porównaniu ze stosowaniem samego tiotropium zapewniło większą poprawę czynności płuc i stanu ogólnego zdrowia oraz zmniejszenie nasilenia objawów i ciężkości zaostrzeń. Wydaje się uzasadnione, aby te trzy Zaostrzenia/pacjenta,4,3,2,1, P<, Dni od randomizacji Rycina 7.6 Średnia liczba ciężkich zaostrzeń przypadających na jednego pacjenta w zależności od czasu u chorych leczonych tiotropium oraz placebo (liliowe kwadraty) w porównaniu z grupą leczoną tiotropium w połączeniu z budezonidem/formoterolem (niebieskie kółka). Przedruk za zgodą z: Welte T, Miravitlles M, Hernandez P et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in COPD patients. American Journal of Respiratory and Critical Care in Medicine 29; 18: (autorzy dziękują firmie AstraZeneca za pokrycie kosztów praw autorskich umożliwiających reprodukcję tej ryciny) Algorytm stosowania terapii wziewnej Duszność lub ograniczenie wysiłku Zaostrzenia lub utrzymująca się duszność Krótko działający agonista receptorów β lub krótko działający antagonista receptorów muskarynowych, o ile to wskazane Długo działający agonista receptorów β Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV 1 ) 5% Długo działający antagonista receptorów muskarynowych Odstawić SAMA Zaproponować LAMA zamiast regularnego stosowania SAMA 4 razy dziennie Długo działający agonista receptorów β wraz z kortykosteroidem podawane wziewnie przez inhalator Rozważyć LABA wraz z LAMA, jeśli skuteczność ICS zmniejszyła się lub jest źle tolerowany Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV 1 ) <5% Długo działający antagonista receptorów muskarynowych Odstawić SAMA Zaproponować LAMA zamiast regularnego stosowania SAMA 4 razy dziennie Utrzymujące się zaostrzenia lub duszność Długo działający agonista receptorów β oraz kortykosteroid podawane wziewnie w inhalatorze Rozważyć LABA plus LAMA, jeśli skuteczność ICS zmniejszyła się lub lek ten jest źle tolerowany Długo działający antagonista receptorów muskarynowych wraz z długo działającym agonistą receptorów β oraz kortykosteroidem podawane wziewnie przez jeden inhalator Skróty: SAMA = krótko działający antagonista receptorów muskarynowych, LAMA = długo działający antagonista receptorów muskarynowych, LABA = długo działający agonista receptorów β ICS = kortykosteroid podawany wziewnie Zaproponować terapię (silne dowody skuteczności) Rozważyć terapię (dowody skuteczności słabsze) Rycina 7.7 Diagram przedstawiający algorytm farmakoterapii lekami podawanymi wziewnie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). FEV1, natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa. Przedruk za zgodą z: O Reilly J, Jones MM, Parnham J, Lovibond K, Rudolf M. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care: summary of updated NICE guidance. BMJ 21; 34:c3134

6 Farmakoterapia (I) leki wziewne 39 grupy leków stosować u tych pacjentów z zaawansowaną obturacją oskrzeli, u których występują nawracające zaostrzenia i utrzymują się objawy. Może też jednak występować efekt sufitowy w zakresie zaostrzeń, a działanie addytywne poszczególnych leków może być mniejsze niż oczekiwane. Podsumowanie leczenia wziewnego Ponieważ ograniczenie przepływu powietrza jest uniwersalną cechą klinicznie istotnej POChP, leki rozszerzające odgrywają integralną rolę na wszystkich etapach choroby. U wszystkich pacjentów z objawową postacią POChP należy stosować wziewnie krótko działające leki rozszerzające na żądanie. U pacjentów z utrzymującymi się objawami i zaostrzeniami uaktualnione wytyczne NICE sugerują, że należy regularnie podawać leki stosowane wziewnie (same lub w połączeniach), zależnie od odsetka wartości należnej FEV 1 (rycina 7.7). Jeśli FEV 1 wynosi 5% wartości należnej, możliwe jest podawanie raz dziennie długo działającego antycholinergicznego lub 2 razy dziennie długo działającego agonisty β 2. Jeśli objawy i zaostrzenia się utrzymują, możliwe jest stosowanie zarówno długo działającego antycholinergicznego wraz z długo działającym agonistą β 2, jak i długo działającego wraz z kortykosteroidem podawanym wziewnie. Dowody na to drugie podejście są słabe, a przepisanie inhalatorów zawierających oba leki (długo działającego agonistę β 2 i kortykosteroid) musi być zgodne z obowiązującymi zasadami rejestracji. Jeśli FEV 1 wynosi <5% wartości należnej, w leczeniu można stosować lek antycholinergiczny w monoterapii raz dziennie lub długo działającego agonistę β 2 plus kortykosteroid wziewnie (oba leki podawane w jednym inhalatorze). Jeśli objawy i zaostrzenia się utrzymują, należy rozważyć wszystkie trzy grupy leków. Na wszystkich etapach choroby przy stosowaniu kortykosteroidów wziewnie pacjenci powinni mieć świadomość potencjalnego ryzyka rozwoju działań niepożądanych (włącznie z zapaleniem płuc). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 29; 18: Decramer M, Celli B, Kesten S, Lystig T, Mehra S, Tashkin DP. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 29; 374: Sin DD, Tashkin D, Zhang X et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 29; 374: Szafranski W, Cukier A, Ramirez A et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal 23; 21: van Noord JA, Aumann JL, Janssens E et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. European Respiratory Journal 25; 26: Yang IA, Fong KM, Sim EH, Black PN, Lasserson TJ. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 27 April 19; (2): CD2991. Piśmiennictwo Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslem TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2; 32: Calverley PMA, Anderson JA, Celli B et al. and the TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine 27; 356: Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine 28; 359: Wędzicha JW, Calverley PMA, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA for the INSPIRE investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 28; 177: Welte T, Miravitlles M, Hernandez P et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in COPD patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 29; 18: Zalecane piśmiennictwo Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 27; 146: Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM. Long-acting β 2 -agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation. The Cochrane Database of Systematic Reviews 26 July 19; 3: CD114. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 26; 61: Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal 23; 22: Celli B, Decramer M, Kesten S, Liu D, Mehra S, Tashkin DP. Mortality in the 4 year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with COPD.