Gdzie chirurg nie może - - tam wirusy pośle. czyli o przeciwnowotworowych terapiach wirusowych

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Gdzie chirurg nie może - - tam wirusy pośle. czyli o przeciwnowotworowych terapiach wirusowych"

Bożena Marczak
8 lat temu
Przeglądów:

1 Gdzie chirurg nie może - - tam wirusy pośle czyli o przeciwnowotworowych terapiach wirusowych

2 Wirusy zwiększające ryzyko rozwoju nowotworów HBV EBV HCV HTLV HPV HHV-8

3 Zmniejszenie liczby zgonów spowodowanych nowotworem wątroby po wprowadzeniu obowiązkowych szczepień przeciwko HBV w 1984 roku 0,6 na dzieci 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 przed 1984 po 1984 dzieci w wieku 6-9 lat Dane: 1995, Tajwan

HBV w 1984 roku 0,6 na 100 000 dzieci 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

4 Wzrost pięcioletniej przeżywalności pacjentów % pacjentów rok postawienia diagnozy

5 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Naturalne wirusy onkolityczne: Wirus rzekomego pomoru drobiu (Newcastle disease virus,, NDV) - wywołuje śmiertelne infekcje u ptaków: * utrudnione oddychanie, rzężenia i charczenia, * objawy nerwowe (porażenia, czy skręty szyi). - nie ma leków, ale są skuteczne szczepionki: * nieśność spada od 30 do 50% lub więcej i powraca do normy po około 2 tygodniach. * jaja mogą mieć cienką skorupę, typowe jest również składanie jaj bez skorup

6 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Naturalne wirusy onkolityczne: Wirus rzekomego pomoru drobiu (Newcastle diseases virus,, NDV) - skutki infekcji u ludzi: * objawy podobne do grypy, * zapalenie spojówek, * zapalenie krtani Tempo namnażania NDV jest znacznie szybsze (nawet razy!) w komórkach nowotworowych niż zdrowych

* objawy podobne do grypy, * zapalenie spojówek, * zapalenie krtani Tempo namnażania

7 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Naturalne wirusy onkolityczne: Wirus rzekomego pomoru drobiu (Newcastle diseases virus,, NDV) Proponowane zastosowania kliniczne: Niszczenie komórek nowotworowych: * infekcja wirusami litycznymi (iniekcja lokalna do guza, do mięśnia, śnia, do naczyń, do odbytu, inhalacja Szczepionki: * onkolizaty (fragmenty komórek nowotworowych zakażonych NVD) - iniekcje śródskórne lub podskórne * inaktywowane komórki nowotworowe zakażone NVD - iniekcje podskórne

(iniekcja lokalna do guza, do mięśnia, śnia, do naczyń, do odbytu, inhalacja Szczepionki: * onkolizaty (fragmenty komórek

8 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Naturalne wirusy onkolityczne: - Reowirusy Białka Ras

9 Białka Ras w nowotworach Około 60% komórek nowotworów ma zbyt aktywne białka Ras: - Mutacje powodujące powstanie białek aktywnych konstytutywnie (20-30%) - Mutacje w białkach aktywujących Ras, powodujące ich ciągłą aktywację VEGF - Mutacje w genach onkosupresorowych, osłabiające hamowanie aktywności Ras

(20-30%) - Mutacje w białkach aktywujących Ras, powodujące ich ciągłą

10 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Naturalne wirusy onkolityczne: przed infekcją - Reowirusy - namnażają się wyłącznie w komórkach o nadmiernie wysokiej aktywności białek Ras po infekcji komórki raka jajnika

Reowirusy - namnażają się wyłącznie w komórkach o

11 Terapia wirusami onkolitycznymi wirusy wnikają do komórek nowotworowych rozpoczyna się replikacja genomu i synteza białek wirusowych komórka ginie, uwalniane są nowe wirusy, które moga infekować kolejne komórki nowotworowe powstają nowe wiriony, synteza białek komórkowych jest zablokowana

ginie, uwalniane są nowe wirusy, które moga infekować kolejne komórki

12 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów Wirusy zmodyfikowane tak, by niszczyły przede wszystkim komórki nowotworowe, a nie były groźne dla komórek zdrowych Wirusy zmodyfikowane tak, by dostarczać do komórek nowotworowych "zabójcze" geny Wirusy zmodyfikowane tak by dostarczać geny do komórek układu odpornościowego i czynić z nich skuteczniejszych zabójców komórek nowotworowych. genom wirusa genom zmodyfikowanego wirusa

komórek nowotworowych "zabójcze" geny Wirusy zmodyfikowane tak by dostarczać geny do komórek układu

13 Adenowirusy Adenowirusy wywołują przewziębienia,, zapalenia spojówek i biegunki. Potrafią zakazić prawie wszystkie typy komórek. Ich genom zbudowany jest z podwójnej nici DNA. Jednym z genów jest E1A. Białko E1A jest niezbędne do ekspresji pozostałych genów wirusowych. Jest to niezbędne dla skutecznego namnażania się wirusa.

Ich genom zbudowany jest z podwójnej nici DNA. Jednym z genów jest E1A.

14 promotor nieaktywny komórki żyją komórki normalne wirus z genem E1A regulowanymi przez promotor aktywny w nowotworach promotor aktywny komórki nowotworowe komórki giną

15 Adenowirusy Adenowirusy wywołują przewziębienia,, zapalenia spojówek i biegunki. Potrafią zakazić prawie wszystkie typy komórek. Ich genom zbudowany jest z podwójnej nici DNA. Jednym z genów jest E1B. Białko E1B-55 blokuje działanie białka p53.

16 Białko p53 - kontroler jakości Białko p53 jest często nieaktywne w komórkach nowotworowych

17 Zmodyfikowany adenowirus: : ONYX-015 Adenowirusy bez genu E1B nie mogą namnażać się w komórkach z aktywnym białkiem p53 (czyli zdrowych), a jedynie w komórkach z nieczynnym białkiem p53 (czyli i nowotworowych). Dzięki temu mogą selektywnie niszczyć komórki nowotworowe.

zdrowych), a jedynie w komórkach z nieczynnym białkiem p53 (czyli i

18 komórki normalne komórki żyją P53+ wirus bez genu E1B wirusy nie namnażają się P53- komórki nowotworowe wirusy namnażają się komórki giną a wirusy zakażają kolejne

19 Komórki raka prostaty hodowane in vitro i zakażane adenowirusem pozbawionym genu E1b komórki p53+ komórki p53- Madara et al. Mol Cancer 2005.

20 Efekty leczenia pacjentów chorych na nowotwory głowy i szyi wirusem ONYX-015 Frakcja pacjentów bez postępu choroby chorzy leczeni chemioterapią i wirusem chorzy leczeni chemioterapią dzień po infekcji

bez postępu choroby chorzy leczeni chemioterapią

21 Wektory wirusowe w terapii genowej nowotworów wektory wnikają do komórek nowotworowych komórka nowotworowa ginie transgen ulega ekspresji produkty wprowadzonych genów zmieniają metabolizm komórki

22 Samobójcza terapia genowa Kinaza tymidynowa enzym pochodzący z wirusa opryszczki katalizujący fosforylację gancyklowiru.. Powstający trifosforan gancyklowiru jest silnym inhibitorem polimerazy DNA prowadzącym do śmierci komórek. gancyklowir Gancyklowir analog guanozyny cytomegalowirusem (CMV) stosowany w zakażeniach Procedura: Do komórek wprowadza się gen kinazy tymidynowej.. Następnie podaje się gancyklowir. Kinaza tymidynowa przekształca gancyklowir w silną truciznę, co prowadzi do śmierci komórki.

23 Glejaki nowotwory mózgu Glioblastoma multiforme (glejak wielopostaciowy) jest agresywnym i nieuleczalnym nowotworem mózgu, rozwijającym się z komórek glejowych Średni czas przeżycia pacjenta po zdiagnozowaniu to około sześć miesięcy, nawet po zastosowaniu leczenia chirurgicznego, radioterapii i chemioterapii. Nowotwór ten nie tworzy przerzutów, ale prowadzi do śmierci na skutek zwiększania swojej objętości i zwiększonego nacisku na mózg Rozwija się głównie u osób dorosłych (średnia wieku 45 lat)

24 Samobójcza terapia genowa w leczeniu glejaków Etapy terapii: 1. Większość guza usuwana jest chirurgicznie. 2. W miejsce z którego usunięto guz podaje się wektor wirusowy z genem kodującym kinazę tymidynową 3. Wektor wprowadza do komórek nowotworowych gen kinazy tymidynowej 4. Pacjent otrzymuje przez kilka dni gancyklowir,, który w komórkach z kinazą tymidynową przekształcany jest w toksynę zabijającą je.

25 Samobójcza terapia genowa w leczeniu glejaków Przed Po Zwierzęta leczone Zwierzęta nieleczone

26 Terapia genowa czerniaka

27 Retrowirusy Wirusy o sferycznych wirionach,, o genomie złożonym z dwóch identycznych cząsteczek jednoniciowego RNA. Wektory retrowirusowe efektywnie wprowadzają transgen do komórek - transgen wbudowuje się do genomu i ulega długotrwad ugotrwałej ekspresji MLV mysi wirus białaczki LTR (long terminal repeats) konieczne do integracji z genomem Pol odwrotna transkryptaza Ψ - sekwencja pakująca Env białka otoczki Gag białka rdzenia

28 Czerniak

29 Pardoll and Drew, PNAS Tc Tc czerniak Tc Tc Tc - rozpoznał wroga Tc Tc

30 kilka lat temu... Od pacjentów pobrano limfocyty naciekające guz Wyselekcjonowano limfocyty niszczące komórki nowotworowe i namnożono je in vitro Namnożone limfocyty podano tym samym pacjentom U niektórych pacjentów udało się uzyskać prawie całkowite ustąpienie objawów choroby - Limfocyty Tc jednego z pacjentów okazały się wyjątkowo skutecznymi zabójcami komórek czerniaka. - Ich receptory wyjątkowo dobrze rozpoznawały białka MART-1 czerniaka na komórkach Dudley et al. Science 2002

31 następnie Receptor zbudowany jest z dwóch łańcuchów (α( i β), kodowanych przez odrębne geny sklonowano oba geny z limfocytów wyleczonego pacjenta 2. Wprowadzono geny do genomu wektora retrowirusowego α β plazmalemma + TcRα + TcRβ TcRα TcRβ genom wektora retrowirusowego TcR anty MART-1 wektor retrowirusowy TcR anty MART-1

32 Schemat terapii genem TcR antymart-1 wprowadzanym przy pomocy wektora retrowirusowego T T T T

33 dzisiaj (21 miesięcy po terapii) pacjentów nie ma objawów choroby przed leczeniem 1 miesiąc po leczeniu 10 miesięcy po leczeniu Przerzut czerniaka w wątrobie

34 Wirusy używane w terapii wirusowej nowotworów immunoterapia wprowadzanie antyonkogenów onkoliza terapia samobójcza wprowadzanie różnych genów zwiększanie wrażliwości na chemioterapię hamowanie onkogenów

35 Dziękuję :)

Podobne dokumenty

Zawartość. Wstęp 1. Historia wirusologii. 2. Klasyfikacja wirusów

Zawartość. Wstęp 1. Historia wirusologii. 2. Klasyfikacja wirusów Zawartość 139585 Wstęp 1. Historia wirusologii 2. Klasyfikacja wirusów 3. Struktura cząstek wirusowych 3.1. Metody określania struktury cząstek wirusowych 3.2. Budowa cząstek wirusowych o strukturze helikalnej