BADANIA GENETYCZNO-MOLEKULARNE METODĄ ANALIZY SPRZĘŻEŃ DOTYCZĄCE SCHIZOFRENII. PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA. Streszczenie

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2000, 69, 8, SEBASTIAN GODLEWSKI 1, PIOTR CZERSKI 2 BADANIA GENETYCZNO-MOLEKULARNE METODĄ ANALIZY SPRZĘŻEŃ DOTYCZĄCE SCHIZOFRENII. PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA 1 Z Poznańskiego Ośrodka Zdrowia Psychicznego Dyrektor: mgr B. Borowczak 2 Z Kliniki Psychiatrii Dorosłych Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. J. Rybakowski Streszczenie SŁOWA KLUCZOWE: schizofrenia, analiza sprzężeń W ostatnim okresie powstało wiele teorii, podkreślających biologiczną oraz psychologiczną etiologię schizofrenii. Duży wpływ mają na nie badania genetyczno-molekularne, służące określaniu miejsc w ludzkim genomie (loci choroby), których określona postać polimorficzna wiąże się z predyspozycją do wystąpienia schizofrenii. W tym celu wykorzystuje się metody genu kandydującego (ang. Candidate gene) oraz analizę sprzężeń (Linkage studies). Dotychczas uzyskano wiele pozytywnych wyników, ale często badania przeprowadzane przez różne ośrodki nie potwierdzają się, a nawet wykluczają. Wynika to z wielu trudności metodologicznych. W niniejszej pracy zestawiono dotychczasowe wyniki badań nad dziedziczeniem predyspozycji do wystąpienia schizofrenii, wykorzystujących analizę sprzężeń. MOLECULAR GENETIC STUDIES OF SUSCEPTIBILITY TO SCHIZOPHRENIA BY LINKAGE STUDIES. REVIEW OF THE LITERATURE Summary KEY WORDS: schizophrenia, linkage studies Many of the hypotheses regarding schizophrenia which emphasize the psychological and biological aspects have been postulated over the past decade. Genetic research has been significant. A new wave of molecular genetic studies of patients with schizophrenia has yielded evidence for the involvement of multiple putative loci in the etiopathogenesis of schizophrenia. In molecular genetic research there are two methods: the candidate gene method and linkage analysis. So far, many studies have produced positive results, but some of them are unconfirmed and excluded by other reaserch workers. It is caused by problems of methodology. The reference review presented includes the results of linkage studies.

2 706 S. Godlewski, P. Czerski Wstęp W ostatnim okresie powstało wiele teorii podkreślających biologiczną oraz psychologiczną etiologię schizofrenii. Próbą syntezy różnych koncepcji jest teoria podatności i stresu opisana przez Nuechterlein i Dawson w 1984 roku [22, 41]. Zakłada ona, że takie czynniki predestynujące jak: uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, obciążenie rodzinne oraz deficyty w rozwoju neuropsychologicznym mają znaczenie w rozwoju osobowości pacjenta. W sytuacji subiektywnie odczuwanego stresu, zaburzenia rozwoju osobowości mają istotny związek z wystąpieniem objawów schizofrenicznych. W niniejszej pracy przedstawiono badania dotyczące znaczenia czynników genetycznych w patogenezie schizofrenii. Pierwsze próby badań rodzinnych w schizofrenii podjęto już w latach dwudziestych obecnego stulecia (Luxenberger, Rudin) [52]. Analizowano częstość występowania schizofrenii u krewnych pierwszego stopnia, bliźniąt jedno- i dwujajowych oraz u dzieci adoptowanych. Obecnie uznaje się, że częstość występowania schizofrenii u dziecka osoby chorej wynosi 12%. Gdy oboje rodzice chorują na schizofrenię, częstość zachorowań dzieci rośnie do 40%. W przypadku bliźniąt jednojajowych prawdopodobieństwo wystąpienia omawianego schorzenia u obu bliźniąt wynosi 47%, analizując zaś przypadki zachorowania u bliźniąt dwujajowych uzyskano wynik 12% [22]. Częstość występowania schizofrenii u osób pochodzących z rodzin obciążonych chorobą, adoptowanych do rodzin zdrowych wynosi średnio 14,4% (23,5% w przypadku chorego krewnego I stopnia oraz 9,9% w przypadku chorego krewnego II stopnia) [33]. Powyższe wyniki uzasadniają badania genetyczne w określaniu predyspozycji do schizofrenii, ale również podkreślają wpływ czynników środowiskowych na występowanie schizofrenii. Współczesne badania genetyczno-molekularne mają na celu określenie miejsca w ludzkim genomie (loci choroby), którego określona postać polimorficzna wiąże się z predyspozycją do wystąpienia schizofrenii. Lokalizowanie owych loci może odbywać się poprzez przeszukiwanie całego genomu i identyfikowanie zmienionych polimorficznych sekwencji DNA u pacjentów ze schizofrenią. Drugą metodą jest badanie genu kandydującego (ang. candidate gene), a więc szukanie zależności (asocjacji) pomiędzy występowaniem choroby a różnymi allelami genów kodujących białka wskazywane jako istotne w hipotezach dotyczących powstawania schizofrenii.

3 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii METODY BADAŃ GENETYCZNYCH Metoda genu kandydującego (ang. candidate gene) Wyniki badań farmakologicznych i biochemicznych wskazują na istotne znaczenie zaburzeń w zakresie funkcjonowania układów neuroprzekaźnikowych: dopaminergicznego, serotoninowego, noradrenergicznego, a także kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), neuropeptydów u osób chorujących na schizofrenię. Stąd podjęto badania dotyczące związków między występowaniem schizofrenii a polimorfizmami genów kodujących receptory, transportery neuroprzekaźników, enzymy wpływające na ich metabolizm. Badania te dotyczą więc genów kodujących receptory dopaminowe: D 2, D 3, D 4 serotoninowe (szczególnie receptor 5HT 2A ) a także gen kodujący transporter dopaminy, gen kodujący enzym katecholo-o-metylotransferazę [19]. W niniejszej pracy wyniki badań asocjacyjnych zostały pominięte. Analiza sprzężeń (ang. linkage studies) Początkowo w badaniach genetycznych używano klasycznych markerów (czyli określonych cech fenotypowych, których dziedziczenie można łatwo badać), takich jak grupy krwi, antygeny zgodności tkankowej (HLA). W latach osiemdziesiątych, w badaniach genetycznych zaczęto używać markerów DNA. Ostatnie lata, w których coraz dokładniej poznaje się ludzki genom, umożliwiły tworzenie precyzyjniejszych map genetycznych. Opierają się one na równomiernie rozmieszczonych na chromosomach polimorficznych markerach molekularnych różnego rodzaju. Markery DNA służą kojarzeniu występowania określonej choroby z obecnością danego allela markera. Metoda ta polega na określaniu bliskości loci choroby i badanego markera. W określaniu tej odległości wykorzystuje się fakt występowania zjawiska rekombinacji (ang. crossing-over) w każdej mejozie (średnio 1-6 w każdym chromosomie, w zależności od jego wielkości). Jeśli badane miejsca chromosomu: loci choroby i marker są od siebie oddalone, a prawdopodobieństwo ich wspólnego wystąpienia w powielonym na skutek mejozy chromosomie wynosi powyżej 0,5, to dziedziczą się niezależnie, zgodnie z drugim prawem Mendla. Im badane loci są bliżej siebie, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo rekombinacji. Przestają więc dziedziczyć się niezależnie. Dla potrzeb oceny sprzężeń między markerem a loci choroby stworzono wskaźnik lod scores (LOD), czyli logarytm dziesiętny ze stosunku prawdopodobieństwa wystąpienia rekombinacji ( Θ ) do prawdopodobieństwa rekombinacji w dziedziczeniu niezależnym (które wynosi 0,5). Wynik LOD powyżej 3 wskazuje na

4 708 S. Godlewski, P. Czerski związek badanych markerów z wystąpieniem choroby, ze względu na dużą bliskość loci choroby badanego markera. Natomiast wartość poniżej -2 wyklucza możliwość wspólnego dziedziczenia loci choroby oraz badanego markera [33]. PROBLEMY METODOLOGICZNE Opisane powyżej badania genetyczne napotykają wiele trudności metodologicznych (Elston [16], Risch [16], Suarez [16], Cardno i McGuffin [7], Kendler [25], Prescott i Gottesman [36], Rutter [40], Arolt [5], Karayiorgou [24]). Problemy metodologiczne wynikają ze złożoności modelów dziedziczenia predyspozycji do wystąpienia schizofrenii, kryteriów diagnostycznych choroby oraz spektrum zaburzeń schizofrenicznych. Osobnym zagadnieniem są czynniki etniczne, różne metody statystyczne, wykorzystywane w badaniach oraz badania małych ilości rodzin. Modele dziedziczenia predyspozycji do schizofrenii Istnieją różne koncepcje dotyczące modelu dziedziczenia w schizofrenii: poligeniczna, pojedynczego genu dominującego, recesywnego, ze zróżnicowaną penetracją lub zmienną ekspresją. W przypadku predyspozycji do schizofrenii najprawdopodobniej mamy do czynienia ze złożonym, wielogenowym sposobem dziedziczenia, w którym geny mogą odznaczać się różną penetracją. Obecnie, w badaniach genetycznych nad predyspozycjami do wystąpienia schizofrenii najczęściej wykorzystuje się 4 modele dziedziczenia: dominujący (DOM), ze zmienną penetracją genu (PEN), ze zmienną ekspresją (LIA) oraz recesywny (REC). Założenie określonego modelu dziedziczenia może mieć wpływ na wynik LOD (np. Pulver, badając marker D8S136 dla modelu dominującego, uzyskała wynik 2,35; natomiast zakładając model recesywnego dziedziczenia LOD=2,2 [37]). Kryteria diagnostyczne schizofrenii Problem kryteriów diagnostycznych wiąże się z ciągłymi zmianami, pojawiającymi się co kilka lat w unowocześnianych wersjach Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób, Problemów Zdrowotnych (ICD) [53] oraz Podręcznika Diagnostyki i Statystyki Zaburzeń Psychicznych (DSM) [13, 14], jak również różną treścią kryteriów diagnostycznych zawartych w ICD 10 oraz DSM IV. Na podstawie tych kryteriów naukowcy opracowują różne kwestionariusze, których ustrukturalizowany wywiad pozwala na wyodrębnienie cech fenotypowych pacjentów chorujących na schizofrenię, takich jak: początek choroby, precyzyjniej-

5 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii sze określenie objawów, reakcja na podawane leki. Osobnym zagadnieniem są problemy związane z możliwością zmiany diagnozy pacjenta po wykonanych już badaniach (np. z schizofrenii na zaburzenia schizoafektywne lub nowe zachorowania w badaniach rodzinnych). Liczne kontrowersje budzą niewątpliwie koncepcje spektrum zaburzeń schizofrenicznych. Od doniesienia Kendlera [25] i Strauba [48], najczęściej przyjmuje się zaproponowaną przez nich skalę D1-D 9 zawartą w 4 kategoriach (klasyfikacja zaburzeń oparta jest na DSM-III-R [13]). D 1 -D 2 obejmuje najwęższe spektrum, gdzie zalicza się fenotypy schizofrenii oraz zaburzenia schizoafektywne (o podtypie utrzymywania się objawów schizofrenicznych w okresach niewystępowania objawów afektywnych); D 1 -D 5 obejmuje, obok wcześniej wymienionych, osobowość schizotypaln ą, zaburzenia schizotypowe, zaburzenia urojeniowe, psychozy atypowe oraz zaburzenia schizoafektywne (o podtypie współwystępowania objawów schizofrenicznych afektywnych); D 1 -D 8 dotyczy oprócz zaburzeń poprzedniej kategorii także zaburzeń afektywnych, w przebiegu których występują objawy psychotyczne, a także osobowość paranoiczną, unikającą i schizoidalną; wreszcie D 1 -D 9 obejmuje najszersze spektrum, ponieważ dodatkowo zalicza się tutaj zaburzenia afektywne niepsychotyczne, zaburzenia lękowe, alkoholizm, pozostałe zaburzenia osobowości. Straub [48] podaje, że jeżeli można mówić o istnieniu korelacji w przypadku badania chromosomów 6 i 8 pod kątem szerokiego spektrum (chromosom 6: D 1 -D 8, 8: D 1 -D 9 ), to w przypadku chromosomu 5 zależność pojawia się względem wąskiego spektrum schizofrenii (D 1 -D 2 ). Ponadto, biorąc pod uwagę złożony model dziedziczenia, często badane geny są wspólne w sensie patogenetycznym dla zaburzeń z kręgu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych. Badania genów kandydujących nie ograniczają się tylko do schizofrenii, ale także wspomnianych zaburzeń afektywnych, uzależnień, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych [23], zaburzeń nadruchliwości z deficytem uwagi itd. Można więc przypusz- czać, że etiologie różnych chorób psychicznych w pewnych aspektach mogą wiązać się z tymi samymi miejscami w genomie. Czynniki etniczne W badaniach genetycznych poważnym problemem stają się różnice genetyczne uwarunkowane czynnikami etnicznymi. Z zestawionych badań wynika, że Wang [54] i Straub [48, 49, 50, 51] badali Irlandczyków, Schwab [42, 43, 44] pracował w Niemczech i Izraelu, Antonarakis [3, 4] w USA, Gurling [18] w Wielkiej Brytanii. Riley [38, 39] natomiast pracował wśród murzynów południowo-afrykańskich. Zdarza się, że badania dotyczące określonych genów dają korelację w jednej populacji, nato-

6 710 S. Godlewski, P. Czerski miast nie zostają one potwierdzone w badaniach przeprowadzonych w innej populacji. Przykładem mogą być różnice w badaniach regionu p24-22 w chromosomie 6, gdzie znaczące wyniki dla markerów: D6S260, D6S271, D6S285, D6S296 uzyskano, badając Irlandczyków (Straub [50], Wang [54]). Nie zostały one potwierdzone w badaniach populacji Islandczyków [34], Australijczyków, Amerykanów [35], Brytyjczyków [18]. Stąd dąży się do zmniejszania różnic etnicznych, badając bardziej homogenne genetycznie populacje. Czynniki statystyczne W związku ze złożonością mechanizmów dziedziczenia predyspozycji do wystąpienia schizofrenii, duża ilość zmiennych sprawia trudności statystyczne. Powoduje to powstawanie wielu różniących się pakietów programów do oznaczania wyników badań sprzężeń. W cytowanych w niniejszej pracy badaniach wykorzystywano programy: MENDEL, GENE- HUNTER, PEDMANAGER, LINKAGE, ASPEX. Zestawienie wyników badań sprzężeń (linkage studies) Do chromosomów, w których upatruje się genów najbardziej predysponujących do wystąpienia schizofrenii należą: 4, 5, 6, 8, 13, 18, 22 (ta b. 1). CHROMOSOM 4 Straub uzyskał LOD=2,1 dla markera D4S1644 [10]. Sherrington [46] uzyskał LOD=1,5 dla markerów D4S1546 i D4S2456. Asherson [1] i Blackwood [6] badali marker D4S403, uzyskując wynik 1,96 i 1,2. CHROMOSOM 5 Stosunkowo dużo znaczących wyników LOD uzyskano badając ten chromosom, a szczególnie odcinki 5q22-31 oraz 5p14.1-p13.1 [10]. Silverman [47] dla markerów D5S111, D5S651, D5S674, D5S477 uzyskał LOD powyżej 3. Również obiecujący wydaje się obszar w pobliżu markera D5S39, gdzie Sherrington [45] uzyskał LOD=4,33. Podobny wynik zanotowali DeLisi [11] i Sherrington [45] dla markera D5S76. De- Lisi wskazuje również na istotność markerów: D5S406 i D5S433. Straub [48] dla markera D5S804 uzyskał wynik LOD=3,35.

7 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii

8 712 S. Godlewski, P. Czerski

9 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii

10 714 S. Godlewski, P. Czerski Szczególną uwagę badaczy przykuwa marker IL9, dla którego Schwab [44] uzyskał LOD=1,27. Natomiast dla markera D5S393, znajdującego się w odległości 0,5cM od markera IL9, Wildenauer [55] uzyskał LOD=3,04, a Straub 3,13. Ponadto dla markerów: D5S108, D5S395, D5S418, D5S419, D5S430, D5S500 uzyskano LOD w przedziale 1-3. Natomiast dla markerów: D5S111, D5S399, D5S658, D5S666 uzyskano LOD w przedziale 0-1. CHROMOSOM 6 Ostatnie publikacje poświęcone genetyce molekularnej schizofrenii koncentrują się na krótkim ramieniu chromosomu 6, a dokładniej regionach: 6p24-22 (Wang [54], Straub [50], Antonarakis [4], Schwab [42], Moises [34], Mowrly [35], Gurling [18]) oraz 6p21-23 (Arolt). Wang [54] badał marker D6S260, uzyskując wynik LOD=3,2, natomiast LOD=3,9 w badaniach markerów D6S260 i F13A1 przy założeniu heterogeniczności. Straub [49] natomiast osiągnął wynik LOD=3,51 dla markera D6S296. Znaczące wyniki uzyskał również dla markerów: D6S274 i D6S285. Lencer dla markera D6S271 uzyskał LOD=3,70 [28]. Cytowane badania Lencera zostały przeprowadzone w populacji pacjentów, u których stwierdzono wyraźne zakłócenia płynnego ruchu gałek (Eye tracking dysfunction). Z kolei Moises [34] potwierdził bliskość loci choroby względem markerów: D6S274, D6S291. Schwab [42] najwyższy wynik LOD=2,2 osiągnął dla markera D6S274. Wreszcie Antonarakis [4] zaobserwował pewną zależność w przypadku markera D6S296 (P=0,03). Nie bez znaczenia są również badania asocjacyjne genów HLA (obecnych na tym chromosomie) i schizofrenii [10]. Z drugiej strony, istnieje szereg badań, które nie potwierdziły cytowanych powyżej zależności. Badania Rileya [38] dały negatywny wynik dla wielu markerów, w tym D6S260, D6S285, D6S296. Również badania: Moisesa [34] markerów D6S260, D6S271, D6S285; Mowry [35] oraz Gurling [18] markerów D6S285 i D6S296 nie potwierdziły wcześniejszych wyników: Wang (D6S260) [54], Lencer (D6S271) [28], Straub (D6S285, D6S296) [50]. Różne, wykluczające się wyniki, w każdym przypadku dotyczyły różnych etnicznie populacji, co potwierdzałoby omawiane wcześniej problemy metodologiczne. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień o powiązaniu markerów neurofizjologicznych z dziedziczeniem predyspozycji do wystąpienia schizofrenii [20]. Szczególnie istotne wydaje się być współwystępowanie zaburzonego ruchu gałek ocznych (Eye tracking dysfunction) i schizofrenii [9, 30]. Tak więc, stwierdzenie zaburzonego ruchu gałek ocznych w rodzinach osób cierpiących na schizofrenię może być

11 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii znaczące, a próbuje się to tłumaczyć modelem dziedziczenia dominującego genu [17, 21, 32]. Potwierdzają to badania Arolt [5], gdzie uzyskano wynik LOD=3,51 dla markera D6S271 oraz LOD=3 44 dla markera D6S282. CHROMOSOM 8 W badaniach tego chromosomu najwyższy wynik LOD uzyskała Pulver [37], dla markera D81820 wyniósł on 3,73. Loci predyspozycji do schizofrenii wydają się być blisko markerów: LPL36TF, D8S261, D8S1106, o czym świadczą wyniki LOD powyżej 3 [10]. LOD=2,35 uzyskano dla D8S136. Równie wysoki współczynnik (LOD=2,34) otrzymał Kendler [26] dla D8S258. Dombroski [15] stwierdził LOD=2,6 dla markera D8S560, natomiast Byerly [10] uzyskał LOD=2,2 dla markera D8S198. Dla markerów: D8S260, D8S399, D8S530 uzyskano LOD w przedziale 0-2. CHROMOSOM 13 Najwyższy LOD (2,85) uzyskał Shaw, badając marker D13S1293. Ten sam autor dla markera D13S168 stwierdził LOD=1,5 [10]. Antonarakis badając marker D13S128 otrzymał LOD=2,54 [3]. Było to potwierdzeniem wcześniejszych badań Lin [31], gdzie dla tego samego markera otrzymano LOD=2. Ponadto, w badaniach Antonarakis dla markera D13S779 otrzymano LOD=2,53. Dla tego samego markera Straub [51] uzyskał LOD=1,36. Riley [39] badał marker D13S126 uzyskał LOD=0,69. CHROMOSOM 18 De Marchi [12] powołując się na przypadki opisane przez Ayraud [2], Christensen [18] oraz Krag-Oisen [27] sugeruje związek między występowaniem schizofrenii a zmianami w krótkim ramieniu chromosomu 18. Wildenauer [55] wykazał bliskość loci choroby na poziomie LOD=2,2 dla markera D18S53. CHROMOSOM 22 Najwyższy wynik LOD=3,55 uzyskał Levinson [29] dla markera D22S315. Dla markerów: D22S55, D22S84, D22S259, D22S276, D22S280, D22S283, D22S303, D22S422, D22S446, IL2RB uzyskano LOD w przedziale 1-3. Natomiast dla markerów: D22S278, D22S304, D22S420, D22S445, D22S685, D22S689 uzyskano LOD w przedziale 1-3 [10].

12 716 S. Godlewski, P. Czerski Podsumowanie Jak wskazują wyżej przedstawione wyniki badań wiele już uczyniono, aby znaleźć genetyczne uwarunkowania predyspozycji do wystąpienia schizofrenii. Jednak, ze względu na poważne trudności metodologiczne oraz szeroki zakres potencjalnie istotnego materiału genetycznego, konieczne są ciągłe analizy nowych genów, weryfikacje dotychczasowych badań oraz próby ich kojarzenia. Piśmiennictwo 1. Asherson P. i wsp.: A study of chromosome 4p markers and dopamine receptor in schizophrenia and bipolar disorder. Mol. Genet., 1998, 3, Ayraud N. i wsp.: Syndrome 18p-. Une nouvelle observation. Ann. Genet., 1969, 12, Antonarakis S.E. i wsp.: Linkage and sib-pair analysis reveal a potential schizophrenia susceptibility gene on chromosome 13q32. Am. J. Hum. Genet., 1996, 59, A Antonarakis S.E. i wsp.: Schizophrenia suscebility and chromosome 6p24-22 (Ietter). Nature Genet., 1995, 11, Arolt V. i wsp.: Eye tracking dysfunction in families with multiple cases of schizophrenia. Eur. Arch. Psych. Neurosci., 1996, 246, Blackwood D.H. i wsp.: A locus for bipolar affective disorder on chromosome 4p. Nat. Genet., 1996, 12, Cardno A.G., McGuffin: the molecular genetics of schizophrenia. Neuropathol. Appi. Neurobiol., 1994, 20, Christensen K.R. i wsp.: Ring chromosome 18 in mother anddaughter. J. Ment. Defic. Res., 1970, 14, Clementz B.A., Sweeney J.A.: Is eye movement dysfunction a biological marker for schizophrenia? A methodological review. Psych. Bull., 1990, 108, Crow T.J., DeLisi L.E.: The chromosome workshops at the 5th International Congress of Psychiatric Genetics the weight of the evidence from genome scans. Psychiatr. Genet., 1998, 8, DeLisi L.E. i wsp.: Preliminary results of an international genomic scan for schizophrenia. Am. J. Med. Genet., 1997, 74, De Marchi N., Vicari L., D'Agostino F.:A small deletion on the short arm of chromosome 18 in female schizophrenic patient. Eur. Psychiatry, 1995, 10, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R). American Psychiatric Association, Washington, DC, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). American Psychiatric Association, Washington, DC, Dombroski B.A. i wsp.: Narrowing of susceptibility region for schizophrenia on chromosome 8p21-p22 to within 4Mb. Am. J. Hum. Genet., 1996, 59, A Gershon E.S., Cloninger C.R.: Genetic Approaches to Mental Disorders. American Psychiatric Press, Washington DC Grove W.M. i wsp.: Smooth pursuit ocular motor dysfunction in schizophrenia: Evidence for a major gene. Am. J. Psychiatry, 1992, 149, Gurling H. i wsp.: Schizophrenia susceptibility and chromosome 6p Nature Genet., 1995, 11, Hauser J., Czarny M.: Badania genów kodujących w chorobach psychicznych. 1. Schizofrenia. Psychiatr. Pol., 1999, 3, Holzman P.S.: Behavioural markers of schizofrenia useful in genetic studies. J. Psych. Res., 1992, 26, Holzman P.S. i wsp: A single dominant gene can account for eye tracking dysfunctions and schizophrenia in off spring of disconcordant twins. Arch. Genet. Psychiatry, 1988, 45, Kaplan H.I., Sadock B.J.: Synopsis of Psychiatry. Lippincott. Williams & Wilkins, Baltimore Karayiorgou M. i wsp.: Schizophrenia susceptibility associated with interstitial deletions of chromosome 22q11. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 95, Karayiorgou M., Gogos J.A.: Dissecting the genetic complexity of schizophrenia.

13 Badania genetyczno-molekularne metodą analizy sprzężeń dotyczące schizofrenii Mol. Psychiatr., 1997, 2, Kendler K.S. i wsp.: The Roscommon Family Study I- III. Arch. Gen. Psychiatry, 1993, 50, , , Kendler K.S. i wsp.: Evidence for schizophrenia vulnerability locus on chromosome 8p in the lish study of High- Density schizophrenia families. Am. J. Psychiatry, 1996, 153, Krag-Oisen B. i wsp.: Is there an increased risk of psychoses in patients with ring 18 and deletion Iong arm 18? Human Behavior and Genetics. Elsevier, Lencer R. i wsp.: Linkage analyses of eye tracking dysfunction (ETD) in families with multiple cases of schizophrenia to chromosome 6p, 8p and 22q. Am. J. Med. Genet., 1997, 74, Levinson D.F. i wsp.: A genome scan of schizophrenia. Am. J. Psychiatry, Levy D. i wsp.: Eye tracking dysfunction and schizophrenia: A critical perspective. Schizophrenia Bull., 1993, 19, Lin M.W. i wsp.: Suggestive evidence for linkage of schizophrenia markers on chromosome 13q14.1-q32. Psych. Gene, 1995, 5, Matthysse S., Holzman P.S., Lange K.: The genetic transmission of schizophrenia: Application of Mendelian latent structure analysis to eye tracking dysfunction in schizophrenia and affective disorders. J. Psych. Res., 1986, 20, McGuffin P. i wsp.: Seminars in psychiatric genetics. The Royal College of Psychiatrists, London Moises H.W. i wsp.: An international two-stage genome-wide search for schizophrenia susceptibility genes. Nature Genet., 1995, 11, Mowry B.J. i wsp.: Schizophrenia susceptibility and chromosome 6p Nat. Genet., 1995, 11, Prescott Ca., Gottesman I.I.: Genetically mediated susceptibility to schizophrenia. Psychiatr. Clin. North Am., 1993, 16, Pulver A.E. i wsp.: Schizophrenia: a genome scan targets chromosomes 3p and 8p as a potential sites of susceptibility genes. Am. J. Med. Genet., 1995, 60, Riley B.P., Williamson R.: Non-parametric analysis of chromosome 6p24-22 marker data and schizophrenia in southern African Bantu-speaking families. Psychiatr. Genet., 1997, 7, Riley B.P. i wsp.: A linkage study of chromosome 13q14.1-q32. Am. J Med. Genet., 1997, 74, Rutter M.: Psychiatric getetics: Research challenges and pathways forward. Am. J. Med. Genet., 1994, 54, Rybakowski J.: Leki psychotropowe w profilaktyce chorób afektywnych i schizofrenii. IPiN, Warszawa Schwab S.G. i wsp.: Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p. by multipoint affected sib-pair Iinkage analysis. Nature Genet., 1995, 11, Schwab S.G. i wsp.: Evidence suggestive of locus on chromosome 5q31 contributing to susceeptibility for schizophrenia in German and Israeli families by multipoint affected sib-pair linkageanalysis. Mol. Psychiatry, 1997, Schwab S.G. i wsp.: Evidence suggestive of a locus on chromosome 5q31 contribiuting to susceptibility for schizophrenia by genetic linkage analysis. Mol. Psychiatry, 1997, 2, Sherrington R. i wsp.: Localization of a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 5. Nature, 1998, 336, Sherrington R. i wsp.: Cloning of the human dopamine D5 receptor gene and identification of a highly polymorphic microsatellite for the DRD5 locus that shows tight linkage to the chromosome 4p reference marker RAF1P1. Psychiatr. Genet., 1993, 3, Silverman J.M. i wsp.: Evidence of a locus of schizophrenia and related disorders on the short arm of chromosome 5 in a large pedigree. Am. J. Med. Genet., 1996, 67, Straub R.E. i wsp.: Support for posible schizophrenia vulnerability Iocus in region 5q22-31 in lrish families. Mol. Psychiatry, 1997, 2, Straub R.E. i wsp.: A potential susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22: Evidence for genetic heterogenity. Nature Genet., 1995, 11, Straub R.E.: The putative schizophrenia locus on chromosome 6p: a brief overview of linkage studies. Mol. Psychiatry 1996, 1, Straub R.E. i wsp.: Genome scan for schizophrenia genes: a detailed progress report in an lrish cohort. Am. J. Med. Genet., 1997, 74, Stromgen E.: Recent history of

14 718 S. Godlewski, P. Czerski European psychiatry-ideas, developments and personalities: the annual Eliot Slater Lecture. Am. J. Med. Genet., 1994, 54, The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Diagnostic criteria for research. WHO, Geneva, Wang S. i wsp.: Evidence for a schizophrenia on chromosome 6pter-p22. Nature Genet., 1995, 11, Wildenauer D.B. i wsp.: Searching for susceptibility genes in schizophrenia by genetic linkage analysis. Cold Spring Harbor 1996, 61, CSHL;