(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/ EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K4/06 A61K38/ A61K31/6 (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Leczenie lub profilaktyka krwawień nieplanowych u kobiet przyjmujących lek zawierający progestogen () Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 01/09 (73) Uprawniony z patentu: Pantarhei Bioscience B.V., Zeist, NL (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 NOTELOVITZ Morris, Boca Raton, US COELINGH BENNINK Herman Jan Tijmen, Noordwijk, NL BOERRIGTER Petrus Jacobus, Apeldoorn, NL (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Bartnik Urszula Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 - 3 - Opis Dziedzina wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości supresora układu renina-angiotensyna (ang. Renin Angiotensin System - RAS), dobranego z grupy obejmującej inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory reniny i ich połączenia do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki nieplanowych krwawień (krwawień przełomowych lub plamienia) u kobiet, przy czym te nieplanowe krwawienia są wynikiem wielokrotnego podawania kompozycji hormonalnej zawierającej progestogen. Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje i zestawy zawierające ten supresor RAS. Stan techniki 2 Wiadomo, że wielokrotne podawanie progestogenu u kobiet, na przykład w ramach antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej, powoduje pojawienie się krwawień nieplanowych. Krwawienie nieplanowe można zdefiniować jako krwawienie niepożądane, nieprzewidywalne, nieregularne, co odróżnia ten typ krwawienia od planowego, czyli regularnego krwawienia z odstawienia, związanego z normalnym stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jak również sekwencyjnych cykli hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie około- lub postmenopauzalnym. Krwawienia nieplanowe mogą mieć różne nasilenie i należy je różnicować z plamieniem i

3 - 4-2 krwawieniem przełomowym. Plamienie definiuje się jako krwawienie z pochwy o niewielkim nasileniu, wymagające zwykle zastosowania co najwyżej jednej podpaski lub tamponu dziennie, natomiast krwawienie przełomowe definiuje się jako bardziej zaznaczone, nieplanowe krwawienie z pochwy, wymagające zastosowania więcej niż jednej podpaski lub tamponu dziennie. Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne powszechnie skarżą się na występowanie nieplanowych krwawień. Niemożność opanowania cyklu pod postacią występowania epizodów nieplanowych krwawień skłania wiele kobiet do zaprzestania stosowania antykoncepcji i negatywnie wpływa na regularność przyjmowania przez nie środków. Wiadomo również, że objawy niedostatecznego opanowania cyklu wpływają na występowanie niezamierzonych ciąż poprzez to, że skłaniają one kobiety, które nie chcą zajść w ciążę, do odstawienia doustnych środków antykoncepcyjnych. Objawy postmenopauzalne u kobiet często leczy się hormonalną terapią zastępczą (HRT). W HRT, podobnie jak w większości hormonalnych metod antykoncepcyjnych, stosuje się zwykle połączone podawanie estrogenu i progestogenu. Obecnie stosuje się rozmaite schematy terapii. U kobiet, z nienaruszoną macicą, najczęściej stosowanymi schematami HRT są schematy z sekwencyjnym i ciągłym/jednoczesnym stosowaniem estrogenu/progestogenu. W schematach z sekwencyjnym, połączonym podawaniem estrogenu/progestogenu do ciągle podawanego estrogenu sekwencyjnie dołącza się progestogen, na - 14 dni co 28 dni; innymi słowy, jest to cykliczne podawanie wyłącznie estrogenu przez na przemian z

4 - - 2 podawaniem połączenia tego samego estrogenu z dodatkiem progestogenu przez -14 dni. W fazie podawania tylko estrogenu następuje stymulacja wyściółki śluzówki macicy co powoduje zwiększenie grubości śluzówki. Dodanie do estrogenu progestogenu w fazie leczenia łączonego powoduje przerwanie stymulacji i transformację wydzielniczą śluzówki macicy, podobnie jak w naturalnym cyklu miesiączkowym. Po odstawieniu progestogenu, przekształcona śluzówka macicy złuszcza się z jamy macicy i wydala przez pochwę, powodując krwawienie określane mianem krwawienia planowego lub krwawienia z odstawienia. W schematach z ciągłym podawaniem połączenia estrogen/progestogen jednocześnie z ciągłym podawaniem estrogenu podaje się w sposób ciągły progestogen, tzn. leczenie nie wykazuje cykliczności. Wiadomo, że ciągłe podawanie estrogenu i progestogenu powoduje zanik śluzówki macicy, to znaczy nie wywołuje stymulacji wyściółki śluzówkowej macicy. Ponieważ w toku leczenia nie dochodzi do odstawienia progestogenu, w tym schemacie nie występuje krwawienie planowe. Typowy schemat antykoncepcji doustnej jest to cykliczne, 28-dniowe przyjmowanie połączenia estrogenu i progestogenu przez 21 dni na przemian z 7 dniami bez przyjmowania pigułki (tydzień bez przyjmowania środka antykoncepcyjnego). W skład niektórych opakowań doustnych środków antykoncepcyjnych wchodzi 7 tabletek niezawierających środka czynnego (placebo), żeby pacjentka nie przerywała przyjmowania tabletek; a to na celu poprawę stosowania się pacjentki do prawidłowego schematu przyjmowania środka. W istocie w tym schemacie jeden ty-

5 - 6-2 dzień cyklu jest tygodniem bez leczenia. W trakcie przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych dochodzi do nietypowego, w porównaniu z cyklem naturalnym, rozwoju śluzówki macicy, która określana jest wtedy, w piśmiennictwie angielskim, mianem pill endometrium (dosłownie: śluzówka macicy po pigułce, czyli po przyjmowaniu doustnego środka antykoncepcyjnego). W tygodniu bez leczenia ta śluzówka macicy złuszcza się i wydala przez pochwę, powodując planowe krwawienie, które również nazywane jest krwawieniem z odstawienia, ponieważ jest skutkiem przerwania (tzn. odstawienia) środka. Warto zaznaczyć, że wszystkie znane schematy HRT i antykoncepcji doustnej wiążą się (w różnym stopniu) z występowaniem krwawień nieplanowych. Badania w dziedzinie antykoncepcji hormonalnej, jak również hormonalnej terapii zastępczej, są ukierunkowane na opracowanie kompozycji hormonalnych minimalizujących ryzyko powikłań i objawów niepożądanych przy utrzymaniu skuteczności. Wskutek tego, ilość estrogenu i progestogenu w preparatach do antykoncepcji hormonalnej i hormonalnej terapii zastępczej stopniowo zmniejszała się w ciągu kolejnych lat i obecnie stosowane preparaty zawierają bardzo małe dawki estrogenu i progestogenu. Mimo mniejszego ryzyka występowania objawów niepożądanych i powikłań, właśnie doustne preparaty antykoncepcyjne zawierające małe ilości estrogenów i progestogenów cechują się dużą częstością występowania krwawień nieplanowych; dotyczy to zwłaszcza preparatów zawierających małe ilości estrogenu, na przykład preparatów zawierających dawkę równoważną mniej niż około

6 - 7 - µg etynyloestradiolu. W przeszłości proponowano kilka sposobów zmniejszenia częstości występowania krwawień nieplanowych związanych ze stosowaniem preparatów zawierających estrogen i progestogen. Jeden z takich sposobów obejmuje podawanie estrogenu i progestogenu według swoistego schematu (WO 01/93848). Inny sposób obejmuje podawanie preparatów o specjalnym stosunku estrogen/progestogen (US,2,394). Mimo ulepszeń osiągniętych poprzez te sposoby, nie wyeliminowano całkowicie występowania krwawień nieplanowych. Istnieje zatem nadal potrzeba dalszych ulepszeń. Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu zmniejszenia częstości występowania u kobiet krwawień nieplanowych, będących skutkiem wielokrotnego podawania progestogenu, na przykład w ramach protokołu antykoncepcji lub w powiązaniu z hormonalną terapią zastępczą. Krótki opis wynalazku 2 Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że wyżej wymieniony cel można osiągnąć przez podawanie skutecznej ilości supresora układu renina-angiotensyna (Renin Angiotensin System (RAS)), dobranego z grupy obejmującej inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory reniny i ich połączenia. Jakkolwiek autorzy wynalazku nie chcą się wiązać teorią, uważa się, że wyżej wymienione supresory RAS zapobiegają angiogenezie i(lub) tworzeniu nowych naczyń w śluzówce macicy lub hamują te zjawiska, przez co docho-

7 - 8 - dzi do istotnego złagodzenia nieplanowych krwawień. Wyżej wymienione supresory RAS są zdolne do hamowania układu renina-angiotensyna. Układ renina-angiotensyna gruntownie przebadano przez wiele lat i stwierdzono jego związek z ważnymi czynnościami fizjologicznymi. Poniżej przedstawiono schematycznie główne szlaki. Angiotensynogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH Renina 2 Angiotensyna I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Angiotensyna II Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Aminopeptydaza Angiotensyna III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 3 Cząsteczką centralną układu renina-angiotensyna jest angiotensyna II - hormon oktapeptydowy, odpowiedzialny za szerokie spektrum działań, w tym aferentne i eferentne zwężanie naczyń, wytwarzanie i uwalnianie aldosteronu, nasilenie inotropizmu i chronotropizmu, proksymalną readsorpcję sodu w kanalikach nerkowych, pobudzenie zachowania zaspokajania pragnienia i apetytu na sód, hamowanie nerwu błędnego i stymulacja receptora β- adrenergicznego.

8 - 9-2 Mechanizm zapoczątkowujący zwiększenie poziomu angiotensyny II w krążeniu jest zlokalizowany w komórkach przykłębkowych nerek. Komórki te wydzielają do krwi proteazę aspartylową, zwaną reniną, w odpowiedzi na obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ciśnienia perfuzyjnego nerek i poziomu sodu w osoczu lub na zwiększenie aktywności nerwowej współczulnej. Renina wpływa na angiotensynogen, α 2 -globulinę krążącą w osoczu. Angiotensynogen osoczowy jest wytwarzany przede wszystkim w wątrobie pod dodatnią regulacją estrogenów, glukokortykoidów, hormonów tarczycy i angiotensyny II i jest wydzielany w szlaku konstytutywnym. Odcięcie aminokońcowego segmentu angiotensynogenu przez reninę powoduje uwolnienie prohormonu dekapeptydowego angiotensyny I, która następnie ulega przekształceniu w aktywny oktapeptyd angiotensynę II przez karboksypeptydazę dipeptydylową, zwaną enzymem konwertującym angiotensynę (angiotensin-converting enzyme (ACE)). Angiotensyna II ulega dalszemu przekształceniu przez aminopeptydazę i tworzy heptapeptyd angiotensynę III. Znane fizjologiczne i farmakologiczne działania angiotensyny II zachodzą na drodze wiązania angiotensyny II z receptorami angiotensyny II. Receptory te można podzielić na dwa podtypy: receptor angiotensyny II typu 1 i receptor angiotensyny II typu 2. Ten pierwszy podtyp wiąże się z działaniami fizjologicznymi i farmakologicznymi angiotensyny II. Ponieważ większość z tych działań odgrywa rolę w nadciśnieniu, chorobach układu krążenia i niewydolności serca, naukowcy skupiają się na manipulacji i blokowaniu efektów receptora angiotensyny II typu 1.

9 - - Jeżeli chodzi o manipulację farmakologiczną angiotensyny II, można wyróżnić trzy główne kategorie: po pierwsze, zastosowanie inhibitorów reniny, po drugie, zastosowanie inhibitorów ACE i po trzecie zastosowanie antagonistów receptora angiotensyny. Definicje 2 Krwawienie nieplanowe w rozumieniu niniejszego opisu oznacza jakąkolwiek postać nieprzewidywanego krwawienia, w przeciwieństwie do przewidywalnego krwawienia z odstawienia, wywoływanego nagłym obniżeniem poziomu progestogenu w surowicy. Leczenie lub terapia w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje osłabienie lub wyeliminowanie występowania krwawień nieplanowych. Zapobieganie lub profilaktyka w odniesieniu do krwawienia nieplanowego oznacza leczenie profilaktyczne takiego krwawienia, to znaczy postępowanie pozwalające uzyskać osłabienie, opóźnienie lub niewystępowanie krwawień nieplanowych. Termin hormonalna terapia zastępcza w rozumieniu niniejszego opisu oznacza podawanie hormonów żeńskich w celu zastąpienia hormonów, które przestały być wytwarzane naturalnie. Hormonalną terapię zastępczą można stosować między innymi po menopauzie lub po chirurgicznym usunięciu jajników. Termin antagonista w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje jakąkolwiek cząsteczkę częściowo lub całkowicie blokującą, hamującą lub neutralizującą aktywność biologiczną zależną od receptora poprzez uniemożliwienie wiązania agonisty z receptorem (na przykład z receptorem angiotensyny) i przez to blokującą aktywność

10 biologiczną agonisty wywieraną za pośrednictwem tego receptora. Termin inhibitor stosowany w odniesieniu do konkretnego enzymu oznacza komponent zdolny do redukowania lub eliminowania aktywności in vivo takiego enzymu. Termin ilość skuteczna terapeutycznie lub ilość skuteczna oznacza taką ilość leku lub środka czynnego farmaceutycznie lub farmakologicznie, która jest nietoksyczna, lecz zapewnia pożądany efekt. Termin estrogen stosowany w niniejszym dokumencie obejmuje substancje zdolne do wyzwalania odpowiedzi estrogenowej in vivo, jak również prekursory zdolne do uwalniania takiego estrogenu in vivo przy stosowaniu według niniejszego wynalazku. Aby estrogeny były zdolne do wyzwalania takiej odpowiedzi, w normalnych warunkach muszą one związać się z receptorem estrogenowym. Termin progestogen definiuje się jako substancję zdolną do wyzwalania odpowiedzi progestogenowej in vivo lub prekursor zdolny do uwalniania takiej substancji in vivo. Progestogeny są zwykle zdolne do wiązania się z receptorem progestogenowym. Terminy inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, antagonista receptora angiotensyny II, estrogen i progestogen mają znaczenie dobrze znane specjalistom z zakresu farmacji i medycyny. Opisy tych farmaceutycznie czynnych substancji i wykazy przykładowych substancji można znaleźć na przykład w publikacjach: Martindale, The complete drug reference, wydanie 33 (02), Goodman i Gilman, The pharmacologic basis of therapeutics, wydanie (01) i Therapeutic Drugs, wydanie 2 (1999).

11 Farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka jest to materiał nośnikowy lub połączenie materiałów nośnikowych niewykazujących aktywności farmaceutycznej i ogólnie bezpiecznych i nietoksycznych. 2 Szczegółowy opis wynalazku W jednym z aspektów niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania supresora RAS dobranego z grupy obejmującej inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory reniny i ich połączenia do wytwarzania leku do stosowania w sposobie leczenia lub profilaktyki nieplanowych krwawień u kobiet, przy czym to nieplanowe krwawienie jest skutkiem wielokrotnego podawania kompozycji hormonalnej zawierającej progestogen; sposób ten obejmuje podawanie kobiecie supresora RAS w ilości skutecznej w zakresie zredukowania występowania nieplanowych krwawień lub zapobieżenia ich występowaniu. Do inhibitorów ACE, które można zastosować w sposobie według niniejszego wynalazku należą, lecz bez o- graniczenia, alacepryl, benazepryl, kaptopryl, cylazapryl, delapryl, enalapryl, enalaprylat, fozynopryl, imidapryl, lizynopryl, peryndopryl, chinapryl, fornopryl, monopryl, benazepryl, ramipryl, spirapryl, moeksypryl, trandolapryl, pimobedan, zofenopryl, temokapryl, teprotyd, trandalopryl, zofenopryl i N-[8-amino- 1(S)-karboksyoktylo]-L-alanylo-L-prolina. Termin inhibitor ACE obejmuje również tak zwane inhibitory wazopeptydazy, zdolne do jednoczesnego hamowania zarówno endopeptydaz obojętnych, jak i enzymu konwertującego angiotensynę. Przykładami inhibitorów wazopeptydazy są

12 omapatrylat, sampatrylat, gemopatrylat, fazydotryl, MDL-0240 i Z-1372A. Do antagonistów receptora angiotensyny II, których można użyć w sposobie według niniejszego wynalazku, należą, lecz bez ograniczenia, saralazyna, alsartan, irbesartan, kandesartan, eprosartan, telmisartan, tasosartan, losartan, walsartan, olmesartan, pratosartan, PD , CGP 42112A, BIBS 39, BIBS 222, Sar-Ile-Ang II, Sar-Thr-Ang II, Sar-Ala-Ang II, Sar-Val-Ala-Ang II, Sar-O-Me-Tyr-Ang II. Do inhibitorów reniny, których można użyć w sposobie według niniejszego wynalazku należą, lecz bez ograniczenia, aliskiren, remikiren, [N-(pirydylo-3-propionylo)-fenyloalanylohistydylo-(3S,4S) ACHPA-izoleucyloamino]-2-metylo-2-dihydroksy-1,3-propan, Cl-992 i niepeptydowe inhibitory reniny, zawierające zamiast P 2 -P 3 cząstki kwasu 2-(((3-fenylopropylo)fosforylo)oksy)alkanoesowego. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku supresor RAS dobiera się z grupy obejmującej inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i ich połączenia. Korzystniej, supresor RAS stanowi antagonista receptora angiotensyny II. Zastosowanie według niniejszego wynalazku jest szczególnie skuteczne u kobiet cierpiących na krwawienia nieplanowe wskutek wielokrotnego podawania kompozycji hormonalnej zawierającej połączenie progestogenu i estrogenu. Jak wyjaśniono w dalszej części tekstu, połączenia takie często stosuje się jako hormonalne środki antykoncepcyjne i kompozycje farmaceutyczne do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w

13 okresie około- i postmenopauzalnym. Typowo estrogen podaje się w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej wynoszącej 3-0 µg, korzystnie, -40 µg etynyloestradiolu. Progestogen korzystnie podaje się w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej wynoszącej -70 µg lewonorgestrelu, korzystnie µg lewonorgestrelu. W szczególnie korzystnym wykonaniu, zastosowanie według niniejszego wynalazku obejmuje jednoczesne podawanie supresora RAS i kompozycji hormonalnej. Połączone podawanie można osiągnąć poprzez podawanie w krótkich odstępach czasu (na przykład 2 minut) oddzielnych jednostek dawkowych zawierających poszczególne składniki czynne farmaceutycznie lub poprzez podawanie jednej lub więcej niż jednej jednostki dawkowej zawierającej pełne połączenie składników czynnych farmaceutycznie. Zastosowanie według niniejszego wynalazku można korzystnie wykorzystywać do leczenia kobiet cierpiących na krwawienia nieplanowe w wyniku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub kobiet narażonych na ryzyko takich krwawień nieplanowych. Dlatego też jedno z wykonań wynalazku dotyczy sposobu, w którym nieplanowe krwawienie jest skutkiem wielokrotnego podawania kobiecie zdolnej do zajścia w ciążę kompozycji hormonalnej zawierającej progestogen w ilości skutecznej w celu uniemożliwienia jajeczkowania. Alternatywne wykonanie wynalazku jest korzystne do leczenia lub profilaktyki krwawień nieplanowych u kobiet poddawanych hormonalnej terapii zastępczej. W takim wykonaniu krwawienie nieplanowe jest wynikiem

14 - - 2 wielokrotnego podawania kompozycji hormonalnej kobiecie w okresie okołomenopauzalnym, menopauzalnym lub postmenopauzalnym w ilości skutecznie zapobiegającej objawom hipoestrogenizmu lub hamującej objawy hipoestrogenizmu. Hipoestrogenizm może prowadzić do zaburzeń i dolegliwości, takich jak osteoporoza (zmniejszenie masy kostnej), miażdżyca i objawy przekwitania, takie jak uderzenia gorąca, poty, zanik śluzówki okolicy moczowopłciowej, zaburzenia nastroju, bezsenność, kołatania serca. Niniejszy wynalazek można również korzystnie stosować do leczenia lub profilaktyki krwawień nieplanowych u kobiet poddawanych hormonalnemu leczeniu zaburzeń ginekologicznych, szczególnie zaburzenia ginekologicznego dobranego z grupy obejmującej endometriozę, mięśniaki macicy i zespół przedmiesiączkowy. Aby wynalazek był skuteczny, zaleca się kontynuację bez przerw podawania supresora RAS przez co najmniej 1 miesiąc, korzystnie co najmniej 3 miesiące, najkorzystniej co najmniej 6 miesięcy. Korzyści niniejszego wynalazku są szczególnie wyrażone, jeżeli wraz z supresorem RAS podaje się również jednocześnie progestogen, bez przerw, przez co najmniej 1 miesiąc, korzystnie co najmniej 3 miesiące, najkorzystniej co najmniej 6 miesięcy. Termin bez przerw w rozumieniu niniejszego opisu oznacza, że składnik farmaceutycznie czynny podaje się we względnie regularnych odstępach, bez istotnych (terapeutycznie) przerw. Naturalnie może dochodzić do nieznacznych przerw, które nie wpływają na ogólną skuteczność sposobu według niniejszego wynalazku; takie odchylenia są objęte zakresem niniejszego

15 wynalazku. Korzystnie i pod względem arytmetycznym, schemat podawania uznaje się za nieprzerwany, jeżeli najdłuższy odstęp między dwoma kolejnymi podaniami nie jest dłuższy niż 3,-krotność odstępu średniego. Korzystniej, ten najdłuższy odstęp jest nie dłuższy niż 2,-krotność, najkorzystniej nie dłuższy niż 1,- krotność odstępu średniego. Skuteczna ilość supresora RAS będzie zależeć od wielu czynników, takich jak (bez ograniczenia) masa ciała, wiek, protokół podawania kompozycji hormonalnej itp. Ogólnie, zastosowanie według niniejszego wynalazku obejmuje podawanie antagonistów receptora angiotensyny II w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej mg irbesartanu. Korzystnie, podawana dawka jest równoważna dziennej dawce doustnej co najmniej mg irbesartanu, korzystniej co najmniej mg irbesartanu. Zwykle podana ilość antagonistów receptora angiotensyny II nie będzie przekraczała równoważnika dziennej dawki doustnej 0 mg irbesartanu. Korzystnie, podana dawka nie przekracza równoważnika dziennej dawki doustnej 0 mg irbesartanu. Korzystniej, ilość ta nie przekracza równoważnika dziennej dawki doustnej 7 mg irbesartanu, korzystniej dziennej dawki doustnej 0 mg. Podobnie, według niniejszego wynalazku inhibitor ACE zwykle podaje się w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej 1 mg kaptoprylu, korzystnie co najmniej 2 i najkorzystniej co najmniej 3 mg dziennie. Typowo podana ilość inhibitora ACE nie przekracza równoważnika dziennej dawki doustnej mg, korzystnie mg i najkorzystniej mg. Jak to wyjaśniono w powyższej części tekstu, su-

16 presor RAS stosuje się w niniejszym wynalazku do hamowania wpływu angiotensyny II na angiogenezę i(lub) tworzenie nowych naczyń w obrębie śluzówki macicy. Można to osiągać poprzez zahamowanie endogennego wydzielania angiotensyny II przez podawanie odpowiedniej ilości inhibitora ACE i(lub) inhibitora reniny. Zamiast tego zahamowanie takie można korzystnie osiągać poprzez zablokowanie farmakologicznego działania angiotensyny II nie poprzez zahamowanie wytwarzania endogennego, lecz przez kompetycyjne zajęcie swoistego receptora (receptorów) bez pobudzania ich przez antagonistę receptora angiotensyny. Supresor RAS stosowany w niniejszym wynalazku można korzystnie podawać w jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny sposób znany ze stanu techniki. Korzystnie, supresor RAS podaje się doustnie, domacicznie, dopochwowo, przezskórnie lub podskórnie (na przykład w postaci wszczepu). Korzystniej, supresor RAS podaje się doustnie lub domacicznie, najkorzystniej doustnie. Kompozycję hormonalną można podawać dojelitowo lub pozajelitowo. Korzystnie, kompozycję hormonalną podaje się doustnie, przezskórnie, domacicznie, dopochwowo, podskórnie (na przykład w postaci wszczepu) lub donosowo. Najkorzystniej kompozycję hormonalną podaje się doustnie lub przezskórnie, najkorzystniej doustnie. W szczególnie korzystnym wykonaniu supresor RAS i kompozycję hormonalną podaje się tą samą drogą, korzystnie doustnie, domacicznie lub w postaci wszczepu podskórnego, najkorzystniej doustnie. Inny aspekt wynalazku odnosi się do kompozycji farmaceutycznej, zawierającej co najmniej µg supresora

17 RAS, progestogen w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej µg lewonorgestrelu i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Taką kompozycję farmaceutyczną można korzystnie stosować w tak zwanej metodzie antykoncepcji z wykorzystaniem tylko progestogenu, jako że jednoczesne podawanie supresora RAS zmniejszy częstość występowania krwawień nieplanowych w takiej metodzie. Korzystnie, kompozycja zawiera supresor RAS w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej mg irbesartanu. Typowo ilość ta jest równoważna dziennej dawce doustnej nie więcej niż 0 mg irbesartanu, korzystnie nie więcej niż 7 mg irbesartanu i najkorzystniej nie więcej niż 0 mg irbesartanu. W szczególnie korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna dodatkowo zawiera estrogen w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej µg etynyloestradiolu. Jak wyjaśniono powyżej, w metodach antykoncepcyjnych i w HRT powszechnie wykorzystuje się połączenia progestogenów i estrogenów. Dołączenie do kompozycji farmaceutycznej progestogenu i estrogenu supresora RAS zapewnia korzyść pod postacią zmniejszenia częstości występowania krwawień nieplanowych w porównaniu z podobnymi kompozycjami niezawierającymi supresora RAS. Progestogeny, estrogeny i supresory RAS do podawania doustnego są znane ze stanu techniki. Ponieważ podawanie doustne jest szczególnie korzystne, kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się w stałej postaci dawkowej do podawania doustnego. Taka jednostkowa postać dawkowa może mieć korzystnie formę pigułki, tabletki, kołaczyka, pastylki do ssania, rozpraszalnego proszku lub granulek, twardej

18 lub miękkiej kapsułki żelatynowej. Kolejny aspekt wynalazku dotyczy zestawu farmaceutycznego, zawierającego wiele jednostek dawkowych, przy czym jedna jednostka dawkowa zawiera progestogen w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej µg lewonorgestrelu, co najmniej jedna jednostka dawkowa zawiera estrogen w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej µg etynyloestradiolu i co najmniej jedna jednostka dawkowa zawiera co najmniej µg supresora RAS zdefiniowanego w poprzedniej części tekstu. Korzystnie, jednostka dawkowa (lub jednostki dawkowe) zawierająca supresor RAS zawiera ten supresor w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej mg irbesartanu. Do przykładów progestogenów, które można zastosować w zestawie według niniejszego wynalazku i w sposobie opisywanym w niniejszym zgłoszeniu należą progesteron, lewonorgestrel, norgestymat, noretysteron, dydrogesteron, drospirenon, 3-beta-hydroksydezogestrel, 3- ketodesogestrel (=etonogestrel), 17-deacetylonorgestymat, 19-norprogesteron, acetoksypregnenolon, alliloestrenol, anageston, chlormadynon, octan cyproteronu, demegeston, dezogestrel, dienogest, dihydrogesteron, dimetysteron, etysteron, dwuoctan etynodiolu, octan flurogestonu, gastrinon, gestoden, gestrynon, hydroksymetyloprogesteron, hydroksyprogesteron, linestrenol (=linoestrenol), medrogeston, medroksyprogesteron, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretyndron (=noretysteron), noretynodrel, norgestrel (obejmuje d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienon, normetysteron, progesteron, chingestanol, (17-alfa)-17-hydroksy-11-me-

19 - - 2 tyleno-19-norpregna-4,-dienyno--3-on, tibolon, trimegeston, acetofenid algestonu, nestoron, promegeston, estry 17-hydroksyprogesteronu, 19-nor-17-hydroksyprogesteron, 17-alfa-etynylotestosteron, 17-alfa-etynylo-19- nor-testosteron, oksym d-17-beta-acetoksy-13-beta-etylo-17-alfa-etynylo-gon-4-en-3-onu, prekursory tych związków, zdolne do uwalniania tych progestogenów in vivo po zastosowaniu sposobem według niniejszego wynalazku oraz ich połączenia. Korzystnie, progestogen dobiera się z grupy obejmującej progesteron, dezogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, lewonorgestrel, norgestymat, noretysteron, drospirenon, trimegeston, dydrogesteron, prekursory tych progestogenów oraz ich połączenia. Przykłady estrogenów, które można korzystnie stosować według niniejszego wynalazku, obejmują etynyloestradiol, mestranol, chinestranol, estradiol, estron, estran, estriol, estetrol, sprzężone estrogeny końskie, ich prekursory, zdolne do uwalniania takiego estrogenu in vivo po zastosowaniu sposobem według niniejszego wynalazku oraz ich połączenia. Korzystnie, estrogen dobiera się z grupy obejmującej etynyloestradiol, estradiol, estetrol i ich połączenia. Według niniejszego wynalazku można korzystnie stosować estry wyżej wymienionych progestogenów i estrogenów. Estry te są zdolne do uwalniania estrogenu lub progestogenu po zastosowaniu sposobem według niniejszego wynalazku, na przykład w wyniku przekształcenia metabolicznego. Przykłady korzystnych estrów estrogenów i progestogenów obejmują takie substancje, w których atom wodoru co najmniej jednej grupy hydroksylowej zo-

20 stał podstawiony rodnikiem acylowym węglowodorowego kwasu karboksylowego, sulfonowego lub sulfamowego o 1-2 atomach węgla, grupą tetrahydrofuranylową, tetrahydropiranalową lub resztą glikozydową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1- jednostek glikozydowych na resztę. Typowymi przykładami estrów, które można korzystnie stosować według niniejszego wynalazku, są estry, które można wytworzyć poprzez reakcję grup hydroksylowych substancji estrogenowej lub progestogenowej z substancjami zawierającymi jedną lub więcej niż jedną grupę karboksylową (M + -OOC-), przy czym M + oznacza kation wodorowy lub kation metalu (alkalicznego). I tak, w szczególnie korzystnym wykonaniu, estry są pochodnymi jednego z wyżej wymienionych estrogenów lub progestogenów, przy czym atom wodoru co najmniej jednej grupy hydroksylowej został podstawiony przez -CO-R, gdzie R oznacza rodnik węglowodorowy zawierający 1-2 atomów węgla. Korzystnie, R stanowi atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy, zawierający 1- atomów węgla. Ze względu na wygodę i skuteczność korzystne jest łączenie wyżej wymienionych składników czynnych w jedną postać dawkową, tak żeby zestaw zawierał wiele jednostek dawkowych, zawierających progestogen, estrogen i supresor RAS. Należy zauważyć, że niekoniecznie wszystkie jednostki dawkowe w zestawie będą zawierały te trzy składniki. Zarówno w schematach antykoncepcji, jak i HRT, można w ograniczonych okresach podawać progestogen bez estrogenu i vice versa. Ponadto często stosuje się okresy, w czasie których nie jest podawany ani pro-

21 gestogen, ani estrogen. Dlatego też zestaw według niniejszego wynalazku oprócz jednostek dawkowych zawierających progestogen, estrogen i supresor RAS może zawierać jednostki dawkowe, w których nie ma żadnego z tych składników czynnych (na przykład jednostki placebo), jednostki, w których nie ma któregokolwiek z tych składników czynnych lub jednostki, w których nie ma dowolnej możliwej kombinacji dwóch z tych składników czynnych. Korzystnie, zestaw według niniejszego wynalazku zawiera co najmniej jednostek dawkowych, zawierających progestogen, estrogen i supresor RAS. Wynalazek zilustrowano poniżej poprzez następujące przykłady. Przykłady 2 Przykład 1 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. Do badania włączono dwie grupy po kobiet niestosujących antykoncepcji doustnej ( kobiety zaczynające przyjmowanie pigułki ). Wszystkie osoby badane otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny o niskiej dawce, zawierający µg etynyloestradiolu i 0 µg lewonorgestrelu, przez 84 dni. Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 7 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z podawaniem doustnego środka antykoncepcyjnego, przez cały okres badania. Wszystkie osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi.

22 Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko doustny środek antykoncepcyjny. Wzorzec ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i doustnego środka antykoncepcyjnego był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko doustny środek antykoncepcyjny. Przykład 2 2 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. Do badania włączono dwie grupy po kobiet niestosujących antykoncepcji doustnej ( kobiety zaczynające przyjmowanie pigułki ). Wszystkie osoby badane otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny zawierający tylko progestogen - 7 µg dezogestrelu - przez 84 dni. Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 0 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z podawaniem doustnego środka antykoncepcyjnego, przez cały okres badania. Wszystkie osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi,

23 jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko doustny środek antykoncepcyjny. Wzorzec ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i doustnego środka antykoncepcyjnego był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko doustny środek antykoncepcyjny. Przykład 3 2 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. Do badania włączono dwie grupy po kobiet. Wszystkie osoby badane otrzymywały dwa wstrzyknięcia środka antykoncepcyjnego, zawierającego 0 mg octanu medroksyprogesteronu, w odstępie 3 miesięcy (13 tygodni). Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 7 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z podawaniem doustnego środka antykoncepcyjnego, przez cały okres badania, trwającego 6 miesięcy. Wszystkie osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko wstrzyknięcie środka antykoncepcyjnego. Wzorzec ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil

24 - 2 - bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i wstrzyknięcia środka antykoncepcyjnego był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko wstrzyknięcie środka antykoncepcyjnego. Przykład 4 2 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. Do badania włączono dwie grupy po kobiet. Wszystkim osobom badanym wszczepiono wszczep zawierający 68 mg etonogestrelu. Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 7 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z działaniem wszczepu antykoncepcyjnego, przez cały okres badania, trwającego 6 miesięcy. Wszystkie osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko wszczep środka antykoncepcyjnego. Wzorzec ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i wszczepu środka antykoncepcyjnego był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko wszczep środka antykoncepcyjnego.

25 Przykład 2 Przeprowadzono badanie kliniczne u 0 zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. Do badania włączono dwie grupy po 2 kobiet niestosujących antykoncepcji doustnej ( kobiety zaczynające przyjmowanie pigułki ). Wszystkie osoby badane otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny o niskiej dawce, zawierający µg etynyloestradiolu i 0 µg lewonorgestrelu, przez 84 dni. Dwadzieścia pięć (2) osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo mg enalaprylu jako antagonistę ACE, równolegle z podawaniem doustnego środka antykoncepcyjnego, przez cały okres badania. Wszystkie osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie inhibitorem ACE występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko doustny środek antykoncepcyjny. Wzorzec ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie inhibitora ACE i doustnego środka antykoncepcyjnego był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko doustny środek antykoncepcyjny. Przykład 6 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet po menopauzie, przy czym kobietę po menopauzie definiowano jako kobietę, u której ostatnia miesiączka

26 wystąpiła co najmniej 6 miesięcy temu i u której poziom FSH w surowicy jest podwyższony. Do badania włączono dwie grupy po kobiet, niestosujących żadnej HRT. Wszystkie osoby badane otrzymały sekwencyjny, łączony preparat HRT na 3 cykle po 28 dni. Jeden cykl zawierał 14 dni, w których osoba badana przyjmowała tylko 2 mg estradiolu, i następnie 14 dni, w których osoba badana przyjmowała 2 mg estradiolu połączonego z mg dydrogesteronu. Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 7 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z podawaniem preparatu HRT, przez cały okres badania. Osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko preparat HRT. Wzorzec skuteczności i ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i preparatu HRT był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko preparat HRT. Przykład 7 Przeprowadzono badanie kliniczne u 40 zdrowych kobiet po menopauzie, przy czym kobietę po menopauzie definiowano jako kobietę, u której ostatnia miesiączka

27 wystąpiła co najmniej 6 miesięcy temu i u której poziom FSH w surowicy jest podwyższony. Do badania włączono dwie grupy po kobiet, niestosujących żadnej HRT. Wszystkie osoby badane otrzymały ciągły, łączony preparat HRT, zawierający 2 mg estradiolu i 1 mg octanu noretysteronu, na 84 dni. Dwadzieścia () osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo 0 mg irbesartanu jako antagonistę receptora angiotensyny II, równolegle z podawaniem preparatu HRT, przez cały okres badania. Osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie antagonistą receptora angiotensyny II występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko preparat HRT. Wzorzec skuteczności i ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie antagonisty receptora angiotensyny II i preparatu HRT był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko preparat HRT. Przykład 8 2 Przeprowadzono badanie kliniczne u 0 zdrowych kobiet po menopauzie, przy czym kobietę po menopauzie definiowano jako kobietę, u której ostatnia miesiączka wystąpiła co najmniej 6 miesięcy temu i u której poziom FSH w surowicy jest podwyższony. Do badania włączono dwie grupy po 2 kobiet, niestosujących żadnej HRT.

28 Wszystkie osoby badane otrzymały ciągły, łączony preparat HRT, zawierający 1 mg estradiolu i 2 mg drosperynonu, po 28 dni. Dwadzieścia pięć (2) osób badanych na drodze randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej dodatkowo mg kaptoprylu jako inhibitor ACE, równolegle z podawaniem preparatu HRT, przez cały okres badania Osoby badane dokumentowały występowanie wszelkich nieplanowych krwawień z pochwy (plamienie, krwawienie przełomowe) w dzienniczku. Intensywnie monitorowano ciśnienie krwi. Wyniki wykazują, że u kobiet otrzymujących leczenie inhibitorem ACE występowało mniej epizodów krwawień nieplanowych, a utrata krwi, jeżeli miała miejsce, była mniejsza, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko preparat HRT. Wzorzec skuteczności i ciśnienia krwi nie wykazywał znamiennych różnic między obiema grupami. Całkowity profil bezpieczeństwa w grupie otrzymującej połączenie inhibitora ACE i preparatu HRT był porównywalny z profilem w grupie otrzymującej tylko preparat HRT.

29 - - Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie supresora układu renina-angiotensyna, dobranego z grupy obejmującej inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory reniny i ich połączenia do wytwarzania leku do zastosowania w sposobie leczeniu lub profilaktyce nieplanowych krwawień u kobiet, przy czym te nieplanowe krwawienia są skutkiem wielokrotnego podawania kompozycji hormonalnej zawierającej progestogen, przy czym sposób ten obejmuje podawanie kobiecie supresora RAS w ilości skutecznie hamującej występowanie krwawień nieplanowych lub zapobiegającej występowaniu krwawień nieplanowych. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja hormonalna zawiera również estrogen. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że supresor RAS dobiera się z grupy obejmującej inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i ich połączenia. 4. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że sposób obejmuje połączone podawanie supresora RAS i kompozycji hormonalnej.. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że krwawienie nieplanowe jest wynikiem wielokrotnego podawania kobiecie zdolnej do zajścia w ciążę kompozycji hormonalnej w ilości skutecznie zapobiegającej jajeczkowaniu. 6. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 2-4, znamienne tym, że krwawienie nieplanowe jest wynikiem

30 wielokrotnego podawania kobiecie w okresie okołomenopauzalnym, menopauzalnym lub postmenopauzalnym kompozycji hormonalnej w ilości skutecznie zapobiegającej wystąpieniu objawów hipoestrogenizmu lub hamującej objawy hipoestrogenizmu. 7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że sposób obejmuje nieprzerwane podawanie supresora RAS przez okres co najmniej 3 miesięcy. 8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że sposób obejmuje podawanie antagonisty receptora angiotensyny II w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej mg irbesartanu. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że sposób obejmuje podawanie inhibitora ACE w ilości równoważnej dziennej dawce doustnej co najmniej 1 mg kaptoprylu.. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że supresor RAS podaje się doustnie lub domacicznie. 11. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-, znamienne tym, że kompozycję hormonalną podaje się doustnie, domacicznie lub przezskórnie. 12. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej µg supresora RAS, przy czym supresor RAS dobiera się z grupy obejmującej inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitory reniny, progestogen w ilości równoważnej co najmniej µg lewonorgestrelu oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.

31 Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera dodatkowo estrogen w ilości równoważnej co najmniej µg etynyloestradiolu. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12 lub 13, znamienna tym, że wytwarza się ją w postaci stałej dawki jednostkowej do podawania doustnego.. Zestaw farmaceutyczny, zawierający wiele jednostek dawkowych, znamienny tym, że co najmniej jedna jednostka dawkowa zawiera progestogen w ilości równoważnej co najmniej µg lewonorgestrelu, co najmniej jedna jednostka dawkowa zawiera estrogen w ilości równoważnej co najmniej µg etynyloestradiolu i co najmniej jedna jednostka dawkowa zawiera supresor RAS dobrany z grupy obejmującej inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory reniny i ich połączenia. 16. Zestaw według zastrz., znamienny tym, że zawiera wiele jednostek dawkowych, w skład których wchodzi progestogen, estrogen i supresor RAS. Pantarhei Bioscience B.V. Zastępca: