Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

Transkrypt

1 PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela - koordynator Dr Magdalena Markowska - koordynator Dr Paweł Majewski Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

2 Wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną

3 Pojęcie stresu ma już ponad 75 lat Stres Uogólniona biologiczna adaptacyjna reakcja na różnorodne szkodliwe czynniki Selye 1936 Dr. Hans Selye ( )

4 STRES wywoływany przez wszelkie niezwykłe warunki otoczenia, stanowiące zagrożenie realne lub domniemane Definicja: sekwencja zdarzeń, zaczynających się bodźcem (stresor), uruchamiającym reakcję OUN (percepcja stresu), która z kolei uruchamia procesy fizjologiczne (reakcja stresowa) Reakcja stresowa: reakcja adaptacyjna na niezwykłe warunki otoczenia lub niewłaściwa reakcja na warunki zwyczajne Nieodłączny element życia większości organizmów skuteczne jego przezwyciężanie umożliwia przeżycie.

5 McEwen 2008 Tylko nieznane przeraża człowieka. Ale dla tego kto stawia mu czoło, ono już nie jest nieznane. Antoine de Saint-Exupery

6 Czynniki fizjologiczne operacje iniekcje obcych białek uszkodzenia ciała anestezja utrata krwi zmęczenie wysiłek fizyczny Czynniki środowiskowe niska temperatura wysoka temperatura hałas promieniowanie toksyny Czynniki psychologiczne zagrożenie przez drapieżnika współzawodnictwo konflikt lęk niepokój poczucie zagrożenia niepewność u człowieka: frustracja, gniew, poczucie winy, obawa, niska samoocena

7 Natychmiastowa odpowiedź motoryczna i świadomościowa rozpoczęcie procesu wyzwalania się z sytuacji stresowej Późniejsza reakcja neuro-endokrynowa trwająca dłużej odpowiedź na czynnik stresowy, prowadząca do uniknięcia lub zwalczenia sytuacji stresowej

8 ALARM POBUDZENIE OSI HPA Pobudzenie wyższych pięter mózgu (zwiększenie uwagi i czujności) Pobudzenie nerwowe i mięśniowe Wzrost przemian katabolicznych Rozszerzenie źrenic Wzrost pojemności minutowej serca Wzrost ciśnienia krwi Zwężenie naczyń krwionośnych skóry, przewodu pokarmowego i nerek Rozszerzenie naczyń krwionośnych mięśni i mózgu Wzrost poziomu cukru we krwi

9 PRZEBIEG REAKCJI STRESOWEJ (WALKI-UCIECZKI) WG. WALTERA CANNONA

10 CO SIĘ DZIEJE W ORGANIZMIE Mózg Układ sercowo-naczyniowy Układ oddechowy Mięśnie Mobilizacja organizmu pod wpływem stresu zwiększone ukrwienie, zwiększona przemiana glukozy zwiększona częstotliwość pracy serca, zwiększona siła skurczu, obwodowy skurcz naczyń, wzrost ciśnienia krwi rozszerzenie oskrzeli, wzrost wentylacji, wzrost pobierania tlenu zwiększona glikogenoliza, wzmożona kurczliwość Wątroba Tkanka tłuszczowa Skóra Kościec Przewód pokarmowy zwiększona glikogenoliza i glukoneogeneza zwiększona lipoliza, wzrost poziomu kwasów tłuszczowych we krwi zmniejszone ukrwienie zmniejszony wychwyt glukozy zahamowanie funkcji

11 wydolność organizmu zmęczenie wydolność oczekiwana spadek aktywności obronnej organizmu faza stabilna wyczerpanie załamanie się funkcji obronnych organizmu rozluźnienie pobudzenie przeciążenie czas układ współczulny rdzeń nadnerczy katecholaminy oś HPA noradrenalina (walka) adrenalina (niepokój, ucieczka) CRH-ACTH-kortykoidy (bezradność, depresja) gonadotropiny testosteron (trwanie popędu płciowego) układ oksytocynoergiczny oksytocyna, prolaktyna (więzi socjalne, behawior socjalny, macierzyński, seksualny)

12 WSPÓŁDZIAŁANIE CZYNNIKÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W STRESIE McEwen 2008

13 współczulny układ nerwowy i rdzeń nadnerczy; wydzielanie katecholamin: noradrenaliny i adrenaliny oś hormonalna: podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy; wydzielanie glukokortykoidów

14 PRZEBIEG REAKCJI STRESOWEJ KRÓTKOTRWAŁY STRES Podwzgórze Impuls nerwowy DŁUGOTRWAŁY STRES CRH (hormon uwalniający kortykotropinę) Rdzeń kręgowy Komórki przysadki Do tkanki docelowej Włókno współczulne Rdzeń nadnerczy ACTH (hormon adrenokortykotropowy) Kora nadnerczy Katecholaminy (adrenalina, noradrenalina) SZYBKA ODPOWIEDŹ 1. Wzrost tętna 2. Wzrost ciśnienia krwi 3. Przemiana glikogenu w wątrobie w glukozę i wydzielenie jej do krwi 4. Rozkurcz oskrzelików 5. Obniżona aktywność układu pokarmowego 6. Zmniejszone wydalanie moczu 7. Zwiększony metabolizm Glukokortykoidy Mineralokortykoidy DŁUGOTRWAJĄCA ODPOWIEDŹ 1. Białka i tłuszcze przekształcane w glukozę lub rozkładane w celu uzyskania energii 2. Wzrost poziomu glukozy w krwi 3. Immunosupresja 1. Zatrzymywanie jonów sodu i wody przez nerki 2. Zwiększona objętość krwi i jej ciśnienie

15 Jest przekształconym zwojem współczulnym Znajduje się pod bezpośrednią kontrolą nerwową Wydziela aminy katecholowe: adrenalinę, noradrenalinę, dopaminę Zwiększone wydzielanie jest częścią rozległego pobudzenia układu współczulnego, w reakcji na nagłe zagrożenie

16

17 H podwzgórze CRH P przedni płat przysadki ACTH KORTYKOSTEROIDY A kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

18 AKTYWACJA OSI HPA JEST ODPOWIEDZIĄ OBRONNĄ NA BODŹCE, KTÓRE MOGĄ ZAGRAŻAĆ HOMEOSTAZIE Rozpoczyna się w jądrach okołokomorowych podwzgórza wydzielających CRH i AVP Glikokortykoidy wydzielane przez korę nadnerczy działają na receptory w hipokampie, podwzgórzu i przysadce, hamując wydzielanie CRH i ACTH na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego

19 POA obszar przedwzrokowy SON jądro nadwzrokowe SCN jądro nadskrzyżowaniowe ARC jądro łukowate PVN jądro przykomorowe OC skrzyżowanie wzrokowe ME wyniosłość pośrodkowa PD część dalsza przysadki PI część pośrednia przysadki PN część nerwowa przysadki

20 AVP wazopresyna argininowa hormon kontrolujący gospodarkę wodną 9 aminokwasowy polipeptyd CRH hormon uwalniający kortykotropinę - kortykoliberyna 41 aminokwasowy polipeptyd Wzmacnia działanie CRH w części dalszej przysadki

21 41-aminokwasowy peptyd, szczególnie obficie występuje w neuronach PVN (medial parvocellular nucleus) podwzgórza Uwalniany do krążenia wrotnego przysadki stymuluje uwalnianie POMC ACTH GC (glukokorytkoidów) Występuje także w wielu neuronach OUN związanych z nastrojem, poczuciem niepokoju i lęku oraz z funkcjami autonomicznymi Działa za pośrednictwem dwóch typów receptorów związanych z białkami G s : CRHR1 (przede wszystkim w OUN) i CRHR2 (ograniczone występowanie w OUN, obficie w tkankach obwodowych) Białko wiążące CRH (CRH-BP) reguluje ilość CRH dostępnego dla receptorów

22 Główna rola w reakcji stresowej behawioralnej, autonomicznej i układu odpornościowego Myszy z k.o. CRHR1 upośledzona reakcja stresowa (niedorozwój osi HPA) Myszy z k.o.crhr2 modulowanie aktywacji osi HPA (efekty obwodowe)

23 PC konwertaza prohormonu, która jest endoproteazą

24 Hormon adrenokortykotropowy 39 aminokwasowy peptyd, fragment 1-24 jest aktywny biologicznie, odcinek stabilizuje cząsteczkę Odcinek 1-24 jest silnie konserwowany w toku ewolucji

25 Główne glukokortykoidy to: KORTYZOL i KORTYKOSTERON

26 Główne glikokortykoidy to: KORTYZOL KORTYKOSTERON istnieją różnice gatunkowe w ich wydzielaniu np. ptaki, myszy, szczury, płazy głównie KORTYKOSTERON psy KORTYZOL i KORTYKOSTERON w równych ilościach koty, owce, naczelne głównie KORTYZOL (człowiek kortyzol:kortykosteron = 7:1)

27 stan emocjonalny ból rytm dobowy podwzgórze CRH stan fizjologiczny organizmu przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

28 jądra nadskrzyżowaniowe informacja o porze dnia podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

29 Bezpośrednie sygnały z jąder szwu informacje o stanie wewnętrznym organizmu informacje o bólu (serotonina, noradrenalina) jądra nadskrzyżowaniowe informacja o porze dnia podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

30 Bezpośrednie sygnały z jąder szwu informacje o stanie wewnętrznym organizmu informacje o bólu centralne jądra ciał migdałowatych wyrażanie strachu, niepokoju troski kontrola pamięci emocjonalnej (CRH) jądra nadskrzyżowaniowe informacja o porze dnia podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

31 centralne jądra ciał migdałowatych wyrażanie strachu, niepokoju troski kontrola pamięci emocjonalnej hipokamp pamięć zwrotna kontrola osi HPA Bezpośrednie sygnały z jąder szwu informacje o stanie wewnętrznym organizmu informacje o bólu podwzgórze CRH jądra nadskrzyżowaniowe informacja o porze dnia przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

32 ciała migdałowate hipokamp jądra szwu podwzgórze CRH jądra nadskrzyżowaniowe przedni płat przysadki ACTH KORTYZOL kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy

33 Bodziec (zagrożenie) Behawior Emocje Struktury OUN I. niepewność ocena ryzyka niepokój ciała migdałowate, hipokamp II. zagrożenie odległe zamarcie w bezruchu lub ucieczka strach istota szara okołowodociągowa, jądra szwu, brzusznoprzyśrodkowe podwzgórze III. zagrożenie bliskie walka lub ucieczka wściekłość lub popłoch istota szara okołowodociągowa

34 WPŁYW NA UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

35 HANS SELYE 1936 różne czynniki stresowe powodują: o przerost kory nadnerczy o atrofię grasicy

36

37

38 Stenberg 2006

39 Stenberg 2006

40 Stenberg 2006

41

42 ODDZIAŁYWANIE STRESU NA UKŁAD ODPORNOŚCIOWY 1. Obserwacje z życia wzięte: negatywne konotacje terminu stres, immunosupresyjne działanie stresu, glikokortykoidy stosowane są w leczeniu wielu chorób 2. Ewolucyjny punkt widzenia Układ odpornościowy musi się mobilizować do walki z infekcją. Czy na pewno zahamowanie odporności pod wpływem stresu jest odpowiedzią adaptacyjną, gdyż chroni przed zużyciem energii w organizmie? 3. Obserwacje dziwne o stresie, układzie odpornościowym i zdrowiu Wydaje się dziwne, że organizmy miałyby wykształcić zahamowanie aktywności układu odpornościowego, wtedy gdy jest on krytyczny dla przeżycia.

43 OBWODOWA REAKCJA ZAPALNA

44 Zmiany w liczebności leukocytów w krwi w czasie stresu Stres redukuje liczbę leukocytów w krwi obwodowej Dhabhar i McEwen, 1997

45 Zmiany w liczebności leukocytów w krwi są związane ze zmianami w ich dystrybucji, a nie apoptozą Myszom podskórnie implantowano żelatynowe wkładki a następnie poddawano ostremu stresowi (umieszczenie w mocno wentylowanej klatce) Viswanathan et al., 2005

46 Ostry stres ma działanie immunostymulujące, zaś chroniczny stres jest immunosupresyjny. Immunosupresyjne działanie GC podczas chronicznego stresu nie koniecznie musi oznaczać ochronę przed rozwijającą się reakcją odpornościową. W początkowej fazie reakcji stresowej GC mają działanie immunostymulujące. Na obwodzie podstawowy i niski poziom GC ma wpływ prozapalny zaś wysokie stężenia GC ma działanie przeciwzapalne. Glukokortykoidy hamują odpowiedź Th1, ale wzmagają odpowiedź Th2.

47 PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU Szczury poddawane różnym typom stresu DTH wywoływana dinitrofluorobenzenem na małżowinę uszną, napływ monocytów/makrofagów Dhabhar i McEwen 1997

48 PROZAPALNE? DZIAŁANIE STRESU Dhabhar i McEwen 1997

49 PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU mrna białko Szczury poddane stresowi unieruchomienia O`Connor 2003

50 PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU Za immunostymulacyjne działanie stresu na obwodzie odpowiadają głównie katecholaminy ale są wspomagane przez GC. Zróżnicowane działanie GC może być spowodowane łączeniem się GC do receptorów dla mineralokoidów i glikokortykoidów. Glikokortykoidy hamują ekspresję cytokin pro-zapalnych, ale stymulują ekspresję receptorów tych cytokin. Mechanizm działania GC ma kształt odwróconej litery U.

51 DZIAŁANIE KATECHOLAMIN

52 DZIAŁANIE RECEPTORÓW GC Munck i Naray-Fres-Thot 1992

53 PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU OBWÓD

54 REAKCJA ZAPALNA W UN

55 W uszkodzonym UN przeciwnie do obwodu, wysokie stężenia GC mają działanie immunostymulujące a niskie immunosupresyjne Stres chroniczny w UN nie zawsze ma działanie przeciwzapalne, a może mieć wpływ prozapalny Wpływ GC w UN zależy od tego czy działa GC syntetyczny, jak długo działa i jaka struktura mózgu jest badana

56 Glikokortykoidy obniżają pobieranie glukozy w mózgu, to powoduje obniżenie syntezy ATP, co obniża zwrotny wychwyt neurotransmiterów (Glu), które staja się egzotoksyczne, a to uszkadza neurony Uszkodzone neurony ulegają nekrozie, podczas ich rozpadu dochodzi do aktywacji astrocytów i mikrogleju a w następstwie tego napływają monocyty/makrofagi z obwodu

57 DZIAŁANIE GC W UN Sorrells et al.,2009

58

59 Dziękuję za uwagę