(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1
|
|
- Tomasz Jasiński
- 7 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DK95/00227 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/01318, PCT Gazette nr 04/96 (51 ) IntCl7 C 1 2 N 1 5 /2 4 C07K 14/54 C07K 7/06 C07K 16/34 A61K 38/20 A61K 39/395 (54)Polipeptyd, przeciwciało i kompozycja farmaceutyczna (30) Pierwszeństwo: ,DK,0800/94 (73) Uprawniony z patentu: STEENO RESEARCH GROUP A/S, Odense, DK (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 16/97 (72) Twórcy wynalazku: Christian Gronhoj Larsen, Aarhus, DK Borbala Gesser, Hasselager, DK (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/01 (74) Pełnomocnik: Kossowska Janina, PATPOL Spółka z 0.0. PL B1 1. Polipeptyd liczący od 7 do 20 aminokwasów, obejmujący następującą sekwencję: (57) Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19), w której X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu, który ma jedną lub więcej spośród poniższych właściwości: a) wywoływania zahamowania spontanicznego wytwarzania IL-8 przez ludzkie monocyty, b) wywoływania zahamowania powodowania przez IL-1β wytwarzania IL-1βprzez ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), c) wywoływania wytwarzania białka antagonisty receptora interleukiny 1 (IRAP) przez ludzkie monocyty, d) wywoływania migracji chemotaktycznej ludzkich limfocytów CD8+ in vitro, e) odczulania ludzkich limfocytów CD8+ powodującego brak aktywności wobec rhil-10, f) hamowania odpowiedzi chemotaktycznej ludzkich limfocytów T CD4+ wobec IL-8, g) hamowania odpowiedzi chemotaktycznej ludzkich monocytów wobec MCAF/MCP-1, h) wywoływania wytwarzania IL-4 przez hodowane normalne ludzkie limfocyty T CD4+, i) zmniejszania wytwarzania TNF-α w reakcji mieszanych ludzkich leukocytów.
2 Polipeptyd, przeciwciało i kompozycja farmaceutyczna w której Zastrzeżenia patentowe 1. Polipeptyd liczący od 7 do 20 aminokwasów, obejmujący następującą sekwencję: Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19), X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu, który ma jedną lub więcej spośród poniższych właściwości: a) wywoływania zahamowania spontanicznego wytwarzania IL-8 przez ludzkie monocyty, b) wywoływania zahamowania powodowania przez IL-1β wytwarzania IL-8 przez ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), c) wywoływania wytwarzania białka antagonisty receptora interleukiny 1 (IRAP) przez ludzkie monocyty, d) wywoływania migracji chemotaktycznej ludzkich limfocytów CD8 in vitro, e) odczulania ludzkich limfocytów CD8+ powodującego brak aktywności wobec rhil-10, f) hamowania odpowiedzi chemotaktycznej ludzkich limfocytów T CD4+ wobec IL-8, g) hamowania odpowiedzi chemotaktycznej ludzkich monocytów wobec MCAF/MCP-1, h) wywoływania wytwarzania IL-4 przez hodowane normalne ludzkie limfocyty T CD4+, i) zmniejszania wytwarzania TNF-α w reakcji mieszanych ludzkich leukocytów. 2. Polipeptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następującą sekwencję: X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 20), w której X 3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 3. Polipeptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następującą sekwencję X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 21), w której X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 4. Polipeptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następującą sekwencję X1-X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 22), w której X 1oznacza Ala albo Gly, X2 oznacza Tyr albo Phe, X 3, X4 i X 5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 5. Polipeptyd według zastrz. 4, znamienny tym, że X, oznacza Ala. 6. Polipeptyd według zastrz. 4, znamienny tym, że X 1oznacza Gly. 7. Polipeptyd według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że X2 oznacza Tyr. 8. Polipeptyd według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że X2 oznacza Phe. 9. Polipeptyd według zastrz. 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X3 oznacza Met. 10. Polipeptyd według zastrz. 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X3 oznacza Ile 11. Polipeptyd według zastrz. 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X3 oznacza Leu. 12. Polipeptyd według zastrz. 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X3 oznacza Val. 13. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X4 oznacza Met.
3 Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X4 oznacza Ile. 15. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X4 oznacza Leu. 16. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X4 oznacza Val. 17. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X5 oznacza Met. 18. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X5 oznacza Ile. 19. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X5 oznacza Leu. 20. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X5 oznacza Val. 21. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X6 oznacza Asn. 22. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, X6 oznacza Asp. 23. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X6 oznacza Gln. 24. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że X6 oznacza Glu. 25. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że obejmuje przynajmniej 12 aminokwasów. 26. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że obejmuje przynajmniej 15 aminokwasów. 27. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że obejmuje 11 aminokwasów. 28. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że obejmuje 10 aminokwasów. 29. Polipeptyd według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej. 30. Polipeptyd o wzorze X1-X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 22), w którym X1oznacza Ala albo Gly, X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 31. Polipeptyd według zastrz. 30, znamienny tym, że X 1oznacza Ala. 32. Polipeptyd według zastrz. 30, znamienny tym, że X 1oznacza Gly. 33. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X2 oznacza Tyr. 34. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X2 oznacza Phe. 35. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X3 oznacza Met. 36. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X3 oznacza Ile. 37. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X3 oznacza Leu. 38. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X3 oznacza Val. 39. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X4 oznacza Met. 40. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X4 oznacza Ile. 41. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X4 oznacza Leu. 42. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X4 oznacza Val. 43. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X5 oznacza Met. 44. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X5 oznacza Ile. 45. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X5 oznacza Leu. 46. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X5 oznacza Val. 47. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X6 oznacza Asn. 48. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X6 oznacza Asp. 49. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X6 oznacza Gln. 50. Polipeptyd według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienny tym, że X6 oznacza Glu. 51. Polipeptyd według zastrz. 30, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej.
4 Polipeptyd o wzorze X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 21), w którym X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 53. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X2 oznacza Tyr. 54. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X2 oznacza Phe. 55. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X3 oznacza Met. 56. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X3 oznacza Ile. 57. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X3 oznacza Leu. 58. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X3 oznacza Val. 59. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X4 oznacza Met. 60. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X4 oznacza Ile. 61. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X4 oznacza Leu. 62. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X4 oznacza Val. 63. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X5 oznacza Met. 64. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X5 oznacza Ile. 65. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X5 oznacza Leu. 66. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X5 oznacza Val. 67. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X6 oznacza Asn. 68. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X6 oznacza Asp. 69. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X6 oznacza Gln. 70. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że X6 oznacza Glu. 71. Polipeptyd według zastrz. 52, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej. 72. Polipeptyd o wzorze X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Br 20), w którym X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. 73. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X3 oznacza Met. 74. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X3 oznacza Ile. 75. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X3 oznacza Leu. 76. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X3 oznacza Val. 77. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X4 oznacza Met. 78. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X4 oznacza Ile. 79. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X4 oznacza Leu. 80. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X4 oznacza Val. 81. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, ze X5 oznacza Met. 82. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X5 oznacza Ile. 83. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X5 oznacza Leu. 84. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X5 oznacza Val. 85. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X6 oznacza Asn. 86. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X6 oznacza Asp. 87. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X6 oznacza Gln. 88. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że X6 oznacza Glu. 89. Polipeptyd według zastrz. 72, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej. 90. Polipeptyd o wzorze Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19),
5 w którym X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu, pod warunkiem, że polipeptyd ten nie jest Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn. 91. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X4 oznacza Met. 92. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X4 oznacza Ile. 93. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X4 oznacza Leu. 94. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X4 oznacza Val. 95. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X5 oznacza Met. 96. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X5 oznacza Ile. 97. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X5 oznacza Leu. 98. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X5 oznacza Val. 99. Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X5 oznacza Asn Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X6 oznacza Asp Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X6 oznacza Gln Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że X6 oznacza Glu Polipeptyd według zastrz. 90, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej Polipeptyd o wzorze Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn Polipeptyd według zastrz. 104, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej Polipeptyd wybrany z grupy składającej się z : Ala-Tyr-Met-Thr-Ile-Lys-Met-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 2) Ala-Phe-Met-Thr-Leu-Lys-Leu-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 3) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Val-Arg-Glu (Identyfikator Sekw. Nr 4) Gly-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 5) Ala-Phe-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 6) Ala-Tyr-Ile-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 7) Ala-Tyr-Leu-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 8) Ala-Tyr-Val-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 9) Ala-Tyr-Met-Thr-Ile-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 10) Ala-Tyr-Met-Thr-Leu-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 11) Ala-Tyr-Met-Thr-Val-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 12) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 13) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Met-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 14) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Val-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 15) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Gln (Identyfikator Sekw. Nr 16) i Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Glu (Identyfikator Sekw. Nr 17) Polipeptyd według zastrz. 106, znamienny tym, że jest w postaci zasadniczo czystej Przeciwciało wiążące swoiście polipeptyd o sekwencji aminokwasowej Ala-Tyr- Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 1) Przeciwciało według zastrz. 108, znamienne tym, że jest przeciwciałem poliklonalnym Przeciwciało według zastrz. 108, znamienne tym, że jest przeciwciałem monoklonalnym Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd liczący od 7 do 20 aminokwasów, obejmujący następującą sekwencję: Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19), w której X4 i X 5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja według zastrz. 111, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd, który obejmuje następującą sekwencję: X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 20),
6 w której X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja według zastrz. 111, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd, który obejmuje następującą sekwencję X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 21), w której X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X 4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja według zastrz. 111, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd, który obejmuje następującą sekwencję X1-X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 22), w której X1oznacza Ala albo Gly, X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X 5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd o wzorze X1 X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (identyfikator Sekw. Br 22), w którym X1 oznacza Ala albo Gly, X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd o wzorze X2-X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 21), w którym X2 oznacza Tyr albo Phe, X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynna zawiera polipeptyd o wzorze X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 20), w którym X3, X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd o wzorze w którym Thr-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19), X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu, pod warunkiem, że polipeptyd ten nie jest Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancje czynną zawiera polipeptyd o wzorze Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn.
7 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd wybrany z grupy składającej się z: Ala-Tyr-Met-Thr-Ile-Lys-Met-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 2) Ala-Phe-Met-Thr-Leu-Lys-Leu-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 3) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Val-Arg-Glu (Identyfikator Sekw. Nr 4) Gly-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 5) Ala-Phe-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 6) Ala-Tyr-Ile-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 7) Ala-Tyr-Leu-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 8) Ala-Tyr-Val-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 9) Ala-Tyr-Met-Thr-Ile-Lys-Ile-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 10) Ala-Tyr-Met-Thr-Leu-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 11) Ala-Tyr-Met-Thr-Val-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 12) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 13) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Met-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 14) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Val-Arg-Asp (Identyfikator Sekw. Nr 15) Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Gln (Identyfikator Sekw. Nr 16) i Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Glu (Identyfikator Sekw. Nr 17). * * * Przedmiotem wynalazku są polipeptydy, przeciwciało i kompozycja farmaceutyczna. Niniejszy wynalazek dotyczy polipeptydów, które s ą agonistami interleukiny 10 (IL-10) oraz zawierającej je kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania i/lub leczenia chorób, których patogeneza związana jest ze zmniejszeniem wytwarzania i/lub czynności mediatorów hamujących układ odpornościowy, zwłaszcza cytokin i/lub związanych ze zwiększeniem wytwarzania i/lub czynności pewnych mediatorów immunologiczno-zapalnych, zwłaszcza cytokin. W szczególności, wynalazek dotyczy zastosowania substancji według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania i/lub leczenia chorób autoagresyjnych (cukrzycy typu I; chorób zapalnych przewodu pokarmowego; reumatoidalnego zapalenia stawów), zapalenia stawów w przebiegu skazy moczanowej (dny), alergii skórnej; reakcji alergicznych skóry, płuc i dróg oddechowych (włączywszy astmę oskrzelową); uszkodzenia tkanek z powodu hipoksji/niedokrwienia (zawału; reperfuzji); miażdżycy; łuszczycy; choroby ziaminiakowej; przewlekłej białaczki szpikowej; ostrej białaczki szpikowej; raka; reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi i stanów związanych z odrzuceniem przeszczepu; zwłóknienia płuc; zwłóknienia wątroby; przewlekłego niezakaźnego zapalenia płuc; kłębkowego zapalenia nerek; zapobiegania przedwczesnemu porodowi; zapobiegania i/lub leczenia paradontozy; reakcji zapalnych z powodu zakażenia wirusem, osteoporozy, wstrząsu septycznego i/lub do wytwarzania środków antykoncepcyjnych. Badania ostatnich dwóch dekad wykazały, że zapoczątkowanie, regulacja i zakończenie reakcji zapalnych jak również regulacja wzrostu i różnicowania w organizmie ssaków znajduje się pod ścisłą kontrolą specjalnej grupy polipeptydów sygnałowych określanych ogólnie jako cytokiny. Cytokiny są polipeptydami, które mogą być wytwarzane przez większość komórek jądrzastych i które przekazują sygnały regulacyjne pomiędzy komórkami, tworząc w ten sposób sieć komunikacyjną pomiędzy identycznymi lub różnymi rodzajami komórek organizmu. Cytokiny są niezwykle silnymi mediatorami i pozostają aktywne w stężeniach rzędu M. Cytokiny są również kluczowymi czynnikami w rozwoju komórkowej odpowiedzi odpornościowej, która z kolei stanowi podstawę objawów klinicznych zapalenia z powodu zakażenia, alergii, urazu, reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi i chorób autoagresyjnych. Choroby alergiczne i autoagresyjne są tłumaczone zaburzeniami w układzie odpornościowym, zwłaszcza w zakresie odporności zależnej od limfocytów T, chociaż etiologia tych chorób jest ogólnie nieznana. Bada-
8 nia in vitro, doświadczenia na zwierzętach i, doświadczenia kliniczne wykazały, że cytokiny odgrywają istotną patofizjologiczną rolę w reakcjach zapalnych związanych z chorobami autoagresyjnymi, alergia, niedokrwieniem, uszkodzeniem w wyniku reperfuzji, urazem, zakażeniami, oraz s ą istotne w rozwoju nowotworu, miażdżycy, rozwoju ciąży i płodu, homeostazy kości. Cytokiny mogą być związane z innymi chorobami zapalnymi na podłożu immunologicznym oraz chorobami proliferacyjnymi jak to będzie opisane dalej. Wspomniane choroby mają zwykle przebieg przewlekły zaś leczenie jest paliatywne, np. większość leków przepisywanych w tych chorobach ma na celu złagodzenie objawów i zwykle nie wywiera efektu leczniczego. Inne rodzaje leczenia, zwane leczeniem substytucyjnym, obejmują podawanie pacjentowi przez całe życie substancji, np. hormonów, niezbędnych z powodu ich zmniejszone/niedostatecznej produkcji wewnętrznej. Takie leczenie jest często niezadowalające, wywołuje niepożądane i często poważne efekty uboczne, i tylko opóźnia, a nie zapobiega postępowi choroby. Tak więc, istniej e olbrzymie zapotrzebowanie na ulepszone sposoby leczenia i ulepszone kompozycje farmaceutyczne. Interleukina 10 (IL-10) jest ostatnio opisaną naturalną endogenną cytokiną immunosupresyjną, znalezioną w organizmie ludzkim i mysim. Mysia interleukina 10 (mil-10) była początkowo opisana jako czynnik hamujący syntezę cytokin, uwalniany z klonów limfocytów pomocniczych TH2, ale ma także wpływ proliferacyjny na wiele różnych podtypów limfocytów, wpływając między innymi na zwiększenie efektywności klonalnej mysich śledzionowych limfocytów T CD4-8+ (4). Ludzka interleukina 10 (hil-10) została ostatnio zsekwencjonowana i wykazuje dużą homologię z mil-10 na poziomie DNA, jak również na poziomie aminokwasowym. Ponadto, świńska IL-10 została ostatnio zsekwencjowana i wykazuje znaczną holomogię z ludzką IL-10 na poziomie DNA, jak również na poziomie aminokwasowym (88), patrz również figura 2. hil-10 wykazuje również dużą homologię z otwartą ramką odczytu w genomie wirusa Epsteina-Barr, BCRF1, zaś wirusowa IL-10 wykazuje pewną aktywność podobną do hil-10, patrz fig. 1(5). Ludzka IL-10 jest wytwarzana przez pobudzone klony limfocytów T i unieśmiertelnione limfocyty B, i oprócz swojej aktywności czynnika hamującego syntezę cytokin (CSIF), hamującej wytwarzanie niektórych zapalnych cytokin i czynników pobudzających tworzenie kolonii, wywołuje także wytwarzanie białka/peptydu naturalnego antagonisty receptora interleukiny-1- (IRAP) przez komórki jednojądrzaste, hamując w ten sposób pośrednio aktywność IL-1. IL-10 obniża także produkcję jej przez monocyty i hamuje ekspresję MHC klasy II (12). Dalej, hil-10 zmniejsza zależną od antygenu proliferację ludzkich limfocytów T i klonów CD4+ limfocytów T, jeżeli stosuje się monocyty jako komórki prezentujące antygen. Doświadczenia in vivo na myszach wskazują że przebieg zakażenia Leishmania jest zależny od profilu cytokin z reagujących limfocytów T CD4+ (13). U myszy C57BL/6, odpornych na zakażenie Leishmania, limfocyty T CD4+ zregionalnych węzłów chłonnych wykazują dodatnią regulację cytokin IFN-y i IL-2, podczas gdy wrażliwe myszy BALB/c w swych regionalnych węzłach chłonnych posiadają limfocyty T CD4+ uwalniające IL-4 i IL-10, co, jak wykazano, koreluje z postępem choroby (13). Tak więc, IL-10 może wywierać silne działanie regulacyjne na odpowiedź odpornościową zarówno in vitro jaki in vivo. Ponadto, IL-10 silnie wpływa na biologię chemokin, ponieważ ludzka interleukina 10 jest swoistym czynnikiem chemotaktycznym dla limfocytów T CD8+, ponieważ IL-10 hamuje zdolność limfocytów T CD4+, ale nie CD8+ do migracji pod wpływem cytokiny chemotaktycznej dla limfocytów T, IL-8 (14). IL-10 hamuje również wpływ chemotaktyczny innych chemokin, jak MCP-1/MCAF i RANTES (75). Ponieważ IL-10 dezaktywuje funkcje monocytów/makrofagów i hamuje aktywność Th1, leki o pełnej lub częściowej aktywności przypominającej IL-10 mogą wywierać wpływ leczniczy na choroby charakteryzujące się zaburzeniem równowagi produkcji i/lub czynności cytokin. Uprzednio zaproponowano wytworzenie kompozycji farmaceutycznych zawierających hil-10 albo vil-10, zaś ich zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia różnych stanów, takich jak wstrząs septyczny albo toksyczny, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie przeszczepu, cukrzyca, zabudzenia autoagresyjne, białaczka i nowotwory ujawniono np. w WO93/02693 i WO94/04180.
9 Ponadto, antagoniści IL-10, np. przeciwciała swoiście wiążące IL-10, ujawniono w np. EP i WO94/06473 i jak się uważa, przeciwciała te powinny być skuteczne w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Według niniejszego wynalazku, stwierdzono, że substancja inna niż ludzka interleukina 10, która posiada jedną lub więcej poniższych właściwości: a) wywołuje zahamowanie spontanicznego wytwarzania IL-8 przez ludzkie monocyty, b) wywołuje zahamowanie produkcji IL-8 indukowanej przez IL-1β przez ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), c) wywołuje wytwarzanie białka antagonisty receptora interleukiny 1 (IRAP) przez ludzkie monocyty, d) wywołuje migracje chemotaktyczną ludzkich limfocytów CD8+ in vitro, e) odczula ludzkie limfocyty CD8+ powodując brak aktywności wobec rhil-10, f) hamuje odpowiedź chemotaktyczną ludzkich limfocytów T CD4+ wobec IL-8, g) hamuje odpowiedź chemotaktyczną ludzkich monocytów wobec MCAF/MCP-1, h) nie hamuje ekspresji cząsteczki MHC klasy II na ludzkich monocytach, w przeciwieństwie do ludzkiej IL-10, i) wywołuje wytwarzanie IL-4 przez hodowane normalne ludzkie limfocyty T CD4+, j) zmniejsza wytwarzanie TNF-α w reakcji mieszanych ludzkich leukocytów, taka jak polipeptyd, obejmujący sekwencję aminokwasową Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg- -Asn albo analog albo odmianę tej sekwencji (nonapeptyd o sekwencji homologicznej z hil-10, zwany IT9302) oraz ich pochodne, może być zastosowana do zapobiegania i/lub leczenia pewnych postaci procesów zapalnych, zwłaszcza postaci związanych z układem odpornościowym i/lub hormonalnym. Uważa się (jak to opisano szczegółowo w poniższym opisie mechanizmu immunologicznego), że mechanizm działania zachodzi przez zakłócanie z działaniem mediatorów układu odpornościowego, w szczególności cytokin takich jak monokiny, limfokiny, chemokiny i antagoności receptorów monokin, tzn. że substancja według wynalazku zakłóca/hamuje wytwarzanie i/lub czynność pewnych cytokin hamując w ten sposób procesy patologiczne prowadzące do uszkodzenia tkanek, oraz że substancja według wynalazku wywołuje wytwarzanie naturalnych antagonistów receptorów monokin zakłócając/hamując w ten sposób działanie pewnych cytokin i hamując procesy patalogiczne prowadzące do uszkodzenia tkanek. Istotne wykonanie wynalazku dotyczy więc kompozycji farmaceutycznej obejmującej, jako składnik czynny, substancję według wynalazku.. Inne wykonanie wynalazku stanowią substancję, która jest zdolna do neutralizacji jednej lub więcej aktywności od a) do g), wymienionych powyżej, np. przeciwciało, oraz kompozycję farmaceutyczną obejmującą taką substancję. W dalszym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania substancji według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zasadniczego hamowania efektu biologicznego związanego z cytokiną, tj. zastosowania substancji według wynalazku jako białka/peptydu antagonisty receptora interleukiny 1, limfokiny, monokiny, interleukiny, interferonu, chemokiny albo czynnika pobudzającego tworzenie kolonii. Inny aspekt dotyczy zastosowania substancji według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki albo leczenie stanów związanych z zaburzeniami układu cytokin, tj. białka/peptydu antagonisty receptora interleukiny 1, limfokiny, monokiny, interleukiny, interferonu, chemokiny albo czynnika pobudzającego tworzenie kolonii. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy również sposobu leczenia u ludzi stanów związanych z zaburzeniami układu cytokin, obejmującego podawanie osobnikowi skutecznej ilości substancji według wynalazku. Układ odporności komórkowej bierze udział w rozwoju takich zaburzeń jak choroby zakaźne, zapalne i nowotworowe. Komórki immunokompetentne i ich produkty mogą odgrywać istotną rolę w zapoczątkowaniu, postępie i prawdopodobnie przewlekłym przebiegu stanów zapalnych. Choroby te mają często nieznaną etiologię i obejmują tak powszechne choroby jak cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne przewodu pokarmowego i skóry. Oprócz tych przykładów, odporność komórkowa albo mediatory zapalne przyczyniają się do wielu innych chorób zapalnych i proliferacyjnych (patrz tabela 2).
10 Tabela 2 Niektóre choroby, z którymi wiąże się patogenetyczny udział reakcji odpornościowych związanych z układem makrofagów/limfocytów T Choroby skóry: Łuszczyca Atopowe zapalenie skóry Kontaktiowe zapalenie skóry Chłoniak skóry z limfocytów T (CTCL) Zespół Sezary'ego Pęcherzyca Pemfigoid Rumień guzowaty Twardzina Choroby autoagresyjne (włącznie z reumatoidalnymi): Zapalenie błony naczyniowej oka Choroba Becheta Sarkoidoza Boecka Zespół Sjoegrena Reumatoidalne zapalenie stawów Dziecięce zapalenie stawów Zespół Reitera Dna Zapalenie kostno-stawowe Toczeń rumieniowaty układowy Zapalenie wielomięśniowe Zapalenie mięśnia serca Pierwotna marskość żółciowa Choroba Crohna Wrzodziejące zapalenie okrężnicy Stwardnienie rozsiane i inne choroby demielinizacyjne Anemia aplastyczna Idiopatyczna trombocytopenia Szpiczak mnogi i chłoniak z limfocytów B Panhipopituitaryzm Simmonsa Choroba Gravesa i oftalmopatia Grvesa Podostre zapalenie tarczycy i choroba Hashimoto Choroba Addisona Cukrzyca insulino-zależna (typu I) Inne choroby: Różne zespoły przebiegające z zapaleniem naczyń (np. guzowate zapalenie tętnic, ziarniniak Wegenera, wielkokomórkowe zapalenie tętnic, gorączka, rozbicie) Anoreksja (np. w ostrych i przewlekłych chorobach zapalnych i zakaźnych) Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) Miażdżyca Wstrząs (np. posocznica Gram-ujemna) Kacheksja (np. w nowotworach, przewlekłych chorobach zakaźnych i przewlekłych chorobach zapalnych) Odczucanie przeszczepu i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Cytokiny: Limfocyty dyrygują wywołaniem i regulacją komórkowych reakcji odpornościowych, zaś cytokiny (limfokiny) limfocytów T zapoczątkowują i kontrolują odpowiedź odpornościową (1,2). Mediatory aktywujące limfocyty (limfokiny) wytwarzane przez komórki prezentujące antygen, należą do grupy polipeptydów zwanych cytokinami. Cytokiny są przekaźnikami w komunikacji międzykomórkowej w warunkach fizjologicznych jak patofizjologicznych, i mogą również działać jako hormony przekazując sygnały pomiędzy układem odpornościowym a innymi tkankami i narządami. Cytokiny mogą być również wytwarzane przez komórki poza układem odpornościowym i uważa się, że wszystkie jądrzaste komórki są zdolne do wytwarzania jednej lub kilku cytokin. Tak więc, np. keratynocyty i fibroblasty są silnymi producentami cytokin i w
11 tym układzie cytokiny mogą działać jako hormony autokrynne lub parakrynne, niezależne od układu odpornościowego (3). Interleukina 10: Mysia interleukina 10 (mil-10) była początkowo opisana jako czynnik hamujący syntezę cytokin (CSIF), uwalniany z klonów limfocytów TH2, ale wywiera ona także wpływ proliferacyjny na wiele różnych podtypów limfocytów, włącznie z wpływem zwiększającym efektywność klonalną mysich śledzionowych limfocytów T CD4-8+ (4). Ludzka interleukina 10 (hil-10) została ostatnio opisana (5) i wykazuje dużą homologię z otwartą ramką odczytu w genomie wirusa Epsteina-Barr, BCRF1, zaś wirusowa IL-10 wykazuje pewną aktywność podobną do hil-10. Poniżej, podsumowano biochemiczny, biologiczny, fizjologiczny i prawdopodobnie patofizjologiczny wpływ IL-10. Budowa IL-10: Budowa pierwszorzędowa mysiej (mil-10) i ludzkiej IL-10 (hil-10) wykazuje na całej długości znaczny stopień homologii sekwencji nukleotydowej (>80%) (4,5). Jedyna znacząca różnica polega na obecności ludzkiego elementu powtórzonych sekwencji Alu w nie ulegającym translacji regionie 3'klonu cdna hil-10. cdna mil-10 i hil-10 kodują podobne otwarte ramki odczytu (ORF) wielkości 178 aminokwasów, włącznie z hydrofobowymi sekwencjami liderowymi i odpowiadające 73% homologii aminokwasowej. mil-10, która wywiera działanie na komórki mysie nie reaguje krzyżowo w sposób znaczący z komórkami ludzkimi. hil-10 jest polipeptydem o wielkości 18 kda, pozbawionym wykrywalnych węglowodanów, a mil-10 jest N-glikozylowana w pobliżu końca N, czego pozbawiona jest hil-10. Zarówno mil-10, jak i rekombinowana hil-10 (rhil-10) powstają w wyniku ekspresji jako niekowalentne homodimery. Zakres, w jakim monomery mil-10 albo hil-10 są biologicznie czynne nie jest jeszcze pewny. Według publikacji Moore i in., w której po raz pierwszy opisano sekwencję ludzkiej IL-10 (6), mil-10 i hil-10 ze znacznikiem polipeptydowym, wielkości co najmniej 8 aminokwasów, na swym końcu N i 21 aminokwasów na swym końcu C, nie wykazywały wykrywalnej utraty aktywności. Znakowanie końców N i C kompletnej IL-10 nie powoduje zmian funkcjonalnych, o ile znakowanie jest okresowe albo przypadkowe. Znaczna liczba możliwych podstawień aminokwasowych, jak to dalej opisano szczegółowo, może również tłumaczyć czemu znakowanie nie wpływa na funkcję. Rekombinowaną mil-10 i hil-10 otrzymano w wyniku ekspresji w: komórkach CDS7, komórkach mysiego szpiczaka, komórkach jajnika chomika chińskiego, układzie ekspresyjnym bakulowirusa oraz w E. coli. Działanie biologiczne tych białek ril-10 było, jak dotąd, nierozróżnialne (6). Gen mil-10 obejmuje pięć egzonów, uszeregowanych na przestrzeni około 5,1 kb DNA. Klon genomowy sam koduje możliwe do ekspresji białko IL-10. Geny mil-10 i hil-10 znajdują się na mysim i ludzkim chromosomie 1 (6,7). mil-10 i hil-10 wykazują silną homologię sekwencji DNA i aminokwasów z otwartą ramką odczytu genomu wirusa Epsteina-Barr, BCRF-1 zaś homologia dotyczy wyłącznie sekwencji kodującej dojrzałe białko i nie jest stwierdzana w sekwencji sygnałowej albo nie ulegających translacji sekwencjach 3'- i 5' (5). Wśród trzech sekwencji, mil-10 i hil-10 są nabliżej spokrewnione na poziomie sekwencji DNA (81%), podczas gdy sekwencje DNA kodujące dojrzałe białka hil-10 i BCRF-1 m ają 71% homologii. Homologia pomiędzy hil-10 i BCRF-1 na poziomie aminokwasowym wynosi 84%. Uważa się, że geny mil-10 i hil-10 ewoluowały od wspólnego przodka, podczas gdy BCRF-1 stanowi obrobiony, zatrzymany w komórce gen wyjściowy cytokiny zaś białko BCRF-1 zostało przekształcone tak, by przypominało hil-10. BCRF-1 powstaje w wyniku ekspresji podczas cyklu litycznego EBV. ORF BCRF-1 koduje peptyd wydzielniczy wielkości 17 kda, który podobnie jak hil-10 nie wykazuje lub wykazuje niewielkąglikozylację. BCRF-1 wykazuje pewne działanie hil-10 i bywa określana jako wirusowa IL-10 (vil-10), mimo iż jej aktywność stanowi 10% hil-10. Wpływ IL-10 na wytwarzanie cytokin: hil-10 hamuje wytwarzanie wielu cytokin, włącznie z interferonem-γ (IFN-γ), czynnikiem martwicy nowotworu-α (TNF-α), czynnikiem pobudzającym kolonie granulocytów/ma-
12 krofagów (GMCSF), granulocytamym CSF (G-CSF), IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 i monocytamym polipeptydem chemotaktycznym-1 (MCP-1 /MCAF) przez monocyty/makrofagi i/lub limfocyty T (4,5). IL-10 hamuje również zdolność monocytów do migracji w odpowiedzi na chemokinę MCP-1/MCAF (75). Ponadto, hil-10 wywołuje wytwarzanie endogennego naturalnego antagonisty receptora interleukiny 1 (IRAP) (6), co hamuje IL-1a i IL-1β przez współzawodnictwo o wiązanie z receptorem. Ponieważ IL-8 ulega silnej indukcji przez IL-1α i IL-β, IL-10 wywiera częściowo swój wpływ hamujący na wytwarzanie IL-8 przez pobudzanie wytwarzania antagonisty receptora IL-1 IRAP. Ten ostatni mechanizm jest szczególnie ważny dla niniejszego wynalazku jak to dalej opisano w przykładach. IRAP wykazuje działanie przeciwzapalne (9), i sugeruje się jego wpływ leniczny na reumatoidalne zapalenie stawów (10). Stwierdzono również skuteczność IRAP w leczeniu pasocznicy, zaś w badaniu Fishera i in., zależy od dawki, 28-dniowy wzrost przeżywalności związany był z leczeniem IRAP (p=0,015) (11). IRAP może wywierać część swego wpływu przeciwzapalnego przez hamowanie wytwarzania chemokin, takich jak IL-8. IL-10 i ekspresja antygenów: IL-10 hamuje ekspresję MHC klasy II na ludzkich monocytach (8). Konstytutywna i wywołana przez IL-4 i IFN-γ ekspresja HLA-DR/DP oraz DQ, hamowana była przez hil-10 (12). Oprócz tego, monocyty preinkubowane z IL-10 były oporne na następującą później indukcję ekspresję MHC klasy II przez IL-4 i IFN-γ. IL-10 hamuje ekspresje MHC klasy II na ludzkich monocytach w następstwie aktywacji LPS (12, 76). Myszy BALB/c, którym podano od 1 do 10 mg IL-10 równocześnie ze śmiercionośną dawką LPS były chronione przed śmiercią (6). IL-10 hamuje powstawanie związków przejściowych azotu i anionów nadtlenkowych. IL-10 hamuje również wytwarzanie przez makrofagi aktywnych związków pośrednich azotu (NO) jak również aktywnych związków pośrednich tlenu (H2O2) po aktywacji IFN-γ (13). IL-10 i aktywność limfocytów T: IL-10 wywiera również wpływ regulacyjny na działanie/aktywność limfocytów T. Tak więc, hil-10 jest silnym czynnikiem chemotaktycznym dla limfocytów T CD8+, podczas gdy hil-10 nie wykazuje chemotaksji wobec limfocytów T CD4+ (14). Oprócz tego, IL-10 hamuje zdolność limfocytów T CD4+ do odpowiedzi na sygnały chemotaktyczne β-chemokiny RAN- TES, jak również α-chemokiny IL-8. hil-10 hamuje również bezpośrednio proliferację ludzkich obwodowych limfocytów T i klonów limfocytów CD4+ (14). IL-10 i limfocyty B: hil-10 kostymuluje proliferacje limfocytów B wywołaną przez związanie krzyżowe powierzchniowych Ig, unieruchomionymi przeciwciałami przeciwko IgM, i działanie to jest wzmocnione gdy limfocyty B są pobudzane przez związanie ich antygenu CD40 przez przeciwciało przeciwko CD40 i mysie komórki L ekspresjonujące ludzką FcyRII/CD32 (15). Wpływ IL-10 na proliferację i różnicowanie pobudzonych ludzkich limfocytów B wskazuje, że ta cytokina może odpowiadać w znacznej mierze za doskonałą zdolność limfocytów T ekpresjonujących hil-10 do wspomagania odpowiedzi limfocytów B. IL-10 jako czynnik homeostatyczny dla układu odpornościowego: Fizjologiczne konsekwencje działań IL-10, wymienione wyżej, są, jak się uważa, szczególnym punktem homeostazy układu odpornościowego. Tak więc, IL-10 hamuje działanie limfocytów T pomocniczych i prawdopodobnie pobudza limfocyty T o działaniu supresyjnym. Stąd, podobnie jak IL-4, IL-4, jak się uważa, reguluje równowagę pomiędzy profilami Th1 i TH2 limfocytów T. Uważa się zwłaszcza, że IL-10 hamuje różnicowanie limfocytów Th1. Ponieważ limfocyty Th1 charakteryzują się wytwarzaniem cytokin (IFN-γ i IL-2), które faworyzują odpowiedzi odpornościowej typu komórkowego, zaś limfocyty Th2 wytwarzają cytokiny (IL-4, IL-5 i IL-10), które faworyzują odpowiedź humoralną i hamują odpowiedź odpornościową typu komórkowego, IL-10 wydaje się hamować reakcje komórkowe limfocytów T, takie jak reakcja nadwrażliwości typu późnego a faworyzuje odpowiedź humoralną. W wyniku cech IL-10 opisanych wyżej, opisano aktywność IL-10 jako inhibitora makrofagów i syntezy cytokin Th1. Stąd, badano, czy brak wytwarzania i/lub czynności IL-10 może od-
13 grywać rolę w chorobach, w których zwiększona komórkowa aktywność immunologiczna uważana jest za kluczową przyczynę choroby, takich jak choroby autoagresyjne i zapalne. Myszy traktowane przeciwciałami przeciwko IL-10 wykauzją silniejszą odpowiedź zapalną na zapalenie wywołane monokinami i są znacznie podatniejsze na śmierć wywołaną wstrząsem septycznym po podaniu LPS, reakcję zapalną wywołaną monokinami (16). Myszy z knock-out'em IL-10 samoistnienie rozwijają reakcje zapalne w jelitach, przypominające wrzodziejące zapalenie okrężnicy (17). Oprócz tego, badano czy IL-10 odgrywa rolę w różnych zakażeniach pasożytniczych, mykobakteryjnych albo wirusowych, i wykazano, że IL-10 odgrywa patofizjologiczną rolę w immunosupresji związanej z zakażeniem Schistosoma mansoni (18). Sugeruje się również rolę w zakażeniu Mycobacterium leprae. Ostatnio, odkryto, że u pacjentów z AIDS o złym rokowaniu stwierdza się wyższy poziom IL-10 w osoczu, i przyczynia się to, jak się uważa, do imunosupresji spotykanej również w AIDS (19). Rozważania terapeutyczne: Te badania/dane in vivo wskazują silnie na homeostatyczną rolę IL-10 w kontrolowaniu zapalnych komórkowych reakcji odpornościowych wzmaganych przez monokiny i wskazują na szerokie zastosowanie lecznicze IL-10 albo leku o aktywności IL-10 w leczeniu chorób charakteryzujących się zmniejszoną niewystarczająca produkcją i/lub aktywnością IL-10. Ponieważ substancja według niniejszego wynalazku, na przykładzie IT9302, wywiera działanie przypominające IL-10 przez 1) indukcję wytwarzania IRAP przez ludzkie monocyty, 2) hamowanie samoistnego wytwarzania IL-8 przez ludzkie monocyty, 3) hamowanie wywołanego przez IL-β wytwarzania IL-8 przez jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), 4) pobudzanie migracji chemotaktycznej ludzkich limfocytów CD8+, ale nie CD4+, 5) odczulanie ludzkich limfocytów T CD8+ wobec migracji chemotaktycznej wywołanej rhil-10, 6) hamowanie chemotakcji ludzkich limfocytów T CD4+, wywołanej IL-8, i 7) hamowanie chemotaksji ludzkich monocytów, wywołanej MCP-1/MCAF, 8) wywołanie wytwarzania IL-4 przez hodowane normalne limfocyty T CD4+, 9) zmniejszanie wytwarzania TNF-α w reakcji mieszanych ludzkich leukocytów, polipeptyd ten i jego analogi mogą więc posiadać te same możliwości terapeutyczne co IL-10. W tabeli 3 wymieniono niektóre choroby, w których immunomodulator jak IL-10 albo immunomodulator o aktywności przypominającej IL-10 może mieć znaczenie lecznicze. Tabela 3 Niektóre choroby, w których immunomodulator o aktywności przypominającej IL-10, z powodu wywoływania wytwarzania IRAP i/lub zahamowanie wytwarzania i/lub działania cytokin może mieć znaczenie lecznicze (odnośniki 20-74) Poród przedwczesny wywołany zakażeniem albo innymi czynnikami Reumatoidalne zapalenie stawów Zapalenie stawów Lyme Dna Zespół posocznicowy Hipertermia Wrzodziejące zapalenie okrężnicy albo okrężnicy i jelit Osteoporoza Cytomegalia Paradontoza Kłębkowe zapalenie nerek Przewlekłe, niezakaźne zapalenie płuc (np. sarkoidoza i płuco palacza) Tworzenie ziarniny Zwłóknienie wątroby Zwłóknienie płuc Odrzucenie p r z e s z c z e p u
14 cd. tabeli 3 Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła białaczka szpikowa Ostra białaczka szpikowa Inne choroby nowotworowe Astma oskrzelowa Cukrzyca typu I (insulino-zależna) Miażdżyca Łuszczyca Przewlekła białaczka z limfocytów B *** zmienny niedobór odporności Efekty uboczne stosowania innych modyfikatorów odpowiedzi biologicznej Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Stwardnienie układowe Zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego Zapalenie płuc Zespół nadmiaru IgE Zapalenie jelit i okrężnicy Wzrost nowotworu i przerzuty Immunoterapia adoptywna Nabyty zespół niewydolności oddechowej Posocznica Zespół reperfuzyjny Zapalenie pooperacyjne Przeszczepianie narządów Łysienie SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Opracowanie nonapeptydu homologicznego z IL-10 o aktywności przypominającej IL-10: W oparciu o zasadę, że sekwencje powinny posiadać znaczną homologię pomiędzy vil-10 i hil-10, ale możliwie niską homologię z mil-10, wybrano sekwencje częściowe hil-10 o długości 9 aminokwasów. Strategia ta oparta była na efekcie, że vil-10 częściowo reaguje krzyżowo z hil-10, podczas gdy mil-10 nie reaguje krzyżowo z hil-10 (patrz wyżej). Tak więc, sekwencje hil-10 odpowiedzialne za pewne aktywności w organizmie ludzkim mogą być położone w domenach gdzie istnieje silna homologia pomiędzy hil-10 i vil-10, ale słaba w odniesieniu do mil-10. Polipeptyd sygnałowy hil-10 obejmuje, jak się uważa, pierwsze 18 aminokwasów. Białko dojrzałe zaczyna się od aminokwasów nr 19 (nr 1 w białku funkcjonalnym, seryna), zaś całe białko składa się ze 160 aminokwasów. Przez przeszukiwanie sekwencji końca karboksylowego ludzkiej i wirusowej IL-10, a zwłaszcza pozycji 157 i 159, zawierających reszty lizyny i argininy, znaleziono tę domenę, która mogłaby być częściowo odpowiedzialna za wiązanie z receptorem (fig. 1 i 2). Po przeszukaniu kilku kandydatów, uzyskanych przez syntezę chemiczną, pod kątem aktywności przypominającej IL-10, stwierdzono, że syntetyczny nonapeptyd, IT9302, wykazuje pewne działanie imunosupresyjne, przypominające IL-10, jak to opisano dalej w przykładach. IT9302 odpowiada nonapeptydowej sekwencji końca C hil-10 o następującej sekwencji aminokwasowej: NH2-Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn-COOH (Identyfikator Sekw. Nr 1) IT9302 wykazywał 100% homologii z segmentem hil-10 odpowiadającym aminokwasom od nr 152 do 160 na końcu C. Ponadto, ta sekwencja polipeptydowa miała 6 aminokwasów wspólnych z wirusową IL-10 w analogicznym regionie (patrz fig. 1 i 2), oznacza, że 6 spośród 9 albo 66% aminokwasów jest homologicznych, jak to określono wyżej, oraz 4 aminokwasy wspólne z mil-10, tzn. 4 spośród 9 albo 44%. Ten nonapeptyd jest jedyną sekwencją uzyskaną z hil-10 i dotąd zbadaną, która posiada specjalne właściwości przedstawione w przykładach. Do momentu zbadania przez twórców niniejszego wynalazku, nikt nie wskazał na tę sekwencję jako domenę funkcjonalną.
15 W swym najszerszym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy substancji wykazującej aktywność agonisty hil-10, tj. substancji innej niż ludzka interleukina 10, która posiada jedną lub więcej poniższych właściwości: a) wywołuje zahamowanie spontanicznego wytwarzania IL-8 przez ludzkie monocyty, b) wywołuje zahamowanie produkcji IL-8 indukowanej przez IL-1β przez ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), c) wywołuje wytwarzanie białka antagonisty receptora interleukiny 1 (IRAP) przez ludzkie monocyty, d) wywołuje migrację chemotaktyczną ludzkich limfocytów CD8+ in vitro, e) odczula ludzkie limfocyty CD8+ powodujące brak aktywności wobec rhil-10, f) hamuje odpowiedź chemotaktyczną ludzkich limfocytów T CD4+ wobec IL-8, g) hamuje odpowiedź chemotaktyczną ludzkich monocytów wobec MCAF/MCP-1, h) nie hamuje ekspresji cząsteczki MHC klasy II na ludzkich monocytach, w przeciwieństwie do ludzkiej IL-10, i) wywołuje wytwarzanie IL-4 przez hodowane normalne ludzkie limfocyty T CD4+ j) zmniejsza wytwarzanie TNF-α w reakcji mieszanych ludzkich leukocytów. Wśród tych aktywności, d) do g) uważane są za najbardziej unikalne. Jednym z ważnych wykonań wynalazku jest substancja, która wykazuje aktywność agonisty hil-10 jak to określono wyżej, obejmująca sekwencję aminokwasową Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn albo analog albo odmianę tej sekwencji. Sekwencja ta i wszystkie inne sekwencje polipeptydowe w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, są, nawet gdy nie zaznaczono tego wyraźnie, zapisane w formacie standardowym, od końca N do końca C. Nonapeptyd IT9302 bardzo silnie wywołuje różne działanie i jest bardzo stabilny, oraz uważa się, że nie może niewłaściwie wiązać się z receptorami. Nonapeptyd wybrano, ponieważ polipeptyd z 9 aminokwasów jest unikalny dla białek. Jednakże, należy zaznaczyć, iż wydaje się, że sześć końcowych aminokwasów hil-10 jest najbardziej istotnych. W zakresie niniejszego wynalazku znajduje się substancja albo polipeptyd obejmujący sekwencję częściową o sekwencji aminokwasowej Ala-Tyr-Met-Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn (Identyfikator Sekw. Nr 1). Uważa się również, że niektóre podstawienia aminokwasowe nie wywrą negatywnego efektu na aktywność zdefiniowanego tu agonisty hil-10, o ile obecne są treonina, lizyna i arginina z jednym aminokwasem znajdującym się pomiędzy nimi. W jednym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy więc polipeptydu o wzorze w którym Thr-X4-Lys-Xs-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 19), X4 i X5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leui Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu, pod warunkiem, że polipeptyd nie jest Thr-Met-Lys-Ile-Arg-Asn. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy polipeptydu o wzorze X3-Thr-X4-Lys-X5-Arg-Xö (Identyfikator Sekw. Nr 20), w którym X 3, X4 i X 5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dotyczy polipeptydu o wzorze X2-X3-Thr-X4 -Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 21), w którym X2 oznacza Tyr albo Phe, X 3, X4 i X 5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z Met, Ile, Leu i Val; oraz X6 jest wybrany z grupy składającej się z Asn, Asp, Gln i Glu. Korzystnie wykonania wynalazku stanowią polipeptydy o wzorze X 1-X2-X3-Th-X4-Lys-X5-Arg-X6 (Identyfikator Sekw. Nr 22),
Rodzaje autoprzeciwciał, sposoby ich wykrywania, znaczenie w ustaleniu diagnozy i monitorowaniu. Objawy związane z mechanizmami uszkodzenia.
Zakres zagadnień do poszczególnych tematów zajęć I Choroby układowe tkanki łącznej 1. Toczeń rumieniowaty układowy 2. Reumatoidalne zapalenie stawów 3. Twardzina układowa 4. Zapalenie wielomięśniowe/zapalenie
Bardziej szczegółowoCHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE
CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Autoimmunizacja Odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko własnym antygenom Choroba autoimmunizacyjna Zaburzenie funkcji fizjologicznych organizmu jako konsekwencja autoimmunizacji
Bardziej szczegółowoLeczenie biologiczne co to znaczy?
Leczenie biologiczne co to znaczy? lek med. Anna Bochenek Centrum Badawcze Współczesnej Terapii C B W T 26 Październik 2006 W oparciu o materiały źródłowe edukacyjnego Grantu, prezentowanego na DDW 2006
Bardziej szczegółowoWYNALAZKI BIOTECHNOLOGICZNE W POLSCE. Ewa Waszkowska ekspert UPRP
WYNALAZKI BIOTECHNOLOGICZNE W POLSCE Ewa Waszkowska ekspert UPRP Źródła informacji w biotechnologii projekt SLING Warszawa, 9-10.12.2010 PLAN WYSTĄPIENIA Umocowania prawne Wynalazki biotechnologiczne Statystyka
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne Rok akademicki 2017/2018 - Semestr V Środa 15:45 17:15 ul. Medyczna 9, sala A
Bardziej szczegółowoKod przedmiotu/modułu MK_39 Punkty ETCS: 6. Jednostka: Zakład Immunologii Katedry Immunologii Klinicznej, ul. Rokietnicka 5d, 60-806 Poznań
Kod przedmiotu/modułu MK_39 Punkty ETCS: 6 Nazwa przedmiotu: Immunopatologia Jednostka: Zakład Immunologii Katedry Immunologii Klinicznej, ul. Rokietnicka 5d, 60-806 Poznań Osoba odpowiedzialna za przedmiot:
Bardziej szczegółowo1. Układ odpornościowy. Odporność humoralna
Zakres zagadnień do poszczególnych tematów zajęć Seminaria 1. Układ odpornościowy. Odporność humoralna Ludzki układ odpornościowy Składowe i mechanizmy odporności wrodzonej Składowe i mechanizmy odpowiedzi
Bardziej szczegółowoSpis tre 1. Podstawy immunologii 11 2. Mechanizmy immunopatologiczne 61
Spis treści Przedmowa do wydania polskiego 6 Przedmowa do wydania pierwszego oryginalnego 6 Przedmowa do wydania drugiego oryginalnego 7 Przedmowa do wydania drugiego oryginalnego zmienionego i uaktualnionego
Bardziej szczegółowoPromotor: prof. dr hab. Katarzyna Bogunia-Kubik Promotor pomocniczy: dr inż. Agnieszka Chrobak
INSTYTUT IMMUNOLOGII I TERAPII DOŚWIADCZALNEJ IM. LUDWIKA HIRSZFELDA WE WROCŁAWIU POLSKA AKADEMIA NAUK mgr Milena Iwaszko Rola polimorfizmu receptorów z rodziny CD94/NKG2 oraz cząsteczki HLA-E w patogenezie
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja. Rok akademicki 2018/ Semestr V
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja Rok akademicki 2018/2019 - Semestr V Środa 16:15 17:45 ul. Medyczna 9, sala A Data Temat: Prowadzący:
Bardziej szczegółowoLp. tydzień wykłady seminaria ćwiczenia
Lp. tydzień wykłady seminaria ćwiczenia 21.02. Wprowadzeniedozag adnieńzwiązanychzi mmunologią, krótka historiaimmunologii, rozwójukładuimmun ologicznego. 19.02. 20.02. Wprowadzenie do zagadnień z immunologii.
Bardziej szczegółowoLeczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu unaczynionego
Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu unaczynionego Cel leczenia Brak odrzucania czynnego przeszczepionego narządu Klasyfikacja odrzucania przeszczepionego narządu Leki immunosupresyjne
Bardziej szczegółowostarszych na półkuli zachodniej. Typową cechą choroby jest heterogenny przebieg
STRESZCZENIE Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest najczęstszą białaczką ludzi starszych na półkuli zachodniej. Typową cechą choroby jest heterogenny przebieg kliniczny, zróżnicowane rokowanie. Etiologia
Bardziej szczegółowoKiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych?
Kiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych? prof. dr hab. med.. Piotr Fiedor Warszawski Uniwersytet Medyczny
Bardziej szczegółowoInwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii
Inwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii Zdolność patentowa wynalazków biotechnologicznych aspekty praktyczne dr Małgorzata Kozłowska Ekspert
Bardziej szczegółowowykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki
Genetyka ogólna wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Uniwersytet Warszawski Wydział Biologii andw@ibb.waw.pl http://arete.ibb.waw.pl/private/genetyka/ Wykład 4 Jak działają geny?
Bardziej szczegółowoPrzegląd wiedzy na temat leku Simponi i uzasadnienie udzielenia Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE
EMA/115257/2019 EMEA/H/C/000992 Przegląd wiedzy na temat leku Simponi i uzasadnienie udzielenia Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE Co to jest lek Simponi i w jakim celu się go stosuje Simponi jest
Bardziej szczegółowoCeny oczekiwane w rodzaju: leczenie szpitalne - programy zdrowotne (lekowe) obowiązujące od 01.07.2012 r. Cena Oczekiwana 03.0000.301.
Ceny oczekiwane w rodzaju: leczenie szpitalne - programy zdrowotne (lekowe) obowiązujące od 01.07.2012 r. Kod Zakresu Nazwa Zakresu Cena Oczekiwana 03.0000.301.02 PROGRAM LECZENIA PRZEWLEKŁEGO WZW TYPU
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1773451 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2005 05761294.7 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4745 (2006.01)
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne Środa 15.45-17.15, ul. Medyczna 9, sala A Data Temat: Prowadzący: 05.10.16 Omówienie
Bardziej szczegółowoKatalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych
Katalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych Lp. Kod Nazwa świadczenia Ryczałt roczny (punkty) Uwagi 1 2 3 4 5 1 5.08.08.0000001 Diagnostyka w programie leczenia przewlekłego WZW typu B lamiwudyną
Bardziej szczegółowoPRZEGLĄD AKTUALNYCH NAJWAŻNIEJSZYCH WYDARZEŃ W REUMATOLOGII
PRZEGLĄD AKTUALNYCH NAJWAŻNIEJSZYCH WYDARZEŃ W REUMATOLOGII Prof. dr hab. n med. Małgorzata Wisłowska Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA Cytokiny Hematopoetyczne
Bardziej szczegółowo21. Wstęp do chemii a-aminokwasów
21. Wstęp do chemii a-aminokwasów Chemia rganiczna, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, WChem PW; 2016/2017 1 21.1. Budowa ogólna a-aminokwasów i klasyfikacja peptydów H 2 N H kwas 2-aminooctowy
Bardziej szczegółowoPL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204536 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 354698 (22) Data zgłoszenia: 24.06.2002 (51) Int.Cl. A61K 38/38 (2006.01)
Bardziej szczegółowoKatalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych
Katalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych Lp. Kod Nazwa świadczenia Ryczałt roczny (punkty) Uwagi 1 2 3 4 5 1 5.08.08.0000001 Diagnostyka w programie leczenia przewlekłego WZW typu B lamiwudyną
Bardziej szczegółowoLp. Zakres świadczonych usług i procedur Uwagi
Choroby układu nerwowego 1 Zabiegi zwalczające ból i na układzie współczulnym * X 2 Choroby nerwów obwodowych X 3 Choroby mięśni X 4 Zaburzenia równowagi X 5 Guzy mózgu i rdzenia kręgowego < 4 dni X 6
Bardziej szczegółowoKatalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych
Katalog ryczałtów za diagnostykę w programach lekowych Lp. Kod Nazwa świadczenia Ryczałt roczny (punkty) Uwagi 1 2 3 4 5 1 5.08.08.0000001 Diagnostyka w programie leczenia przewlekłego WZW typu B lamiwudyną
Bardziej szczegółowoPODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz. III): Aktywacja i funkcje efektorowe limfocytów B
PODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz. III): Aktywacja i funkcje efektorowe limfocytów B Nadzieja Drela ndrela@biol.uw.edu.pl Konspekt wykładu Rozpoznanie antygenu
Bardziej szczegółowoInwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii
Inwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii Zdolność patentowa wynalazków biotechnologicznych dr Małgorzata Kozłowska Ekspert w UPRP dr Ewa Waszkowska
Bardziej szczegółowoTEMATYKA WYKŁADÓW Z PATOLOGII FIZJOTERAPIA
TEMATYKA WYKŁADÓW Z PATOLOGII FIZJOTERAPIA 2017-2018 Prof. dr hab. med. Jolanta Jaworek Środa 14.00-16.30 WYKŁAD NR 1-25.X.2017 1. Niewydolność krążenia pochodzenia sercowego: definicja, epidemiologia,
Bardziej szczegółowoChemiczne składniki komórek
Chemiczne składniki komórek Pierwiastki chemiczne w komórkach: - makroelementy (pierwiastki biogenne) H, O, C, N, S, P Ca, Mg, K, Na, Cl >1% suchej masy - mikroelementy Fe, Cu, Mn, Mo, B, Zn, Co, J, F
Bardziej szczegółowoLeki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych
Leki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny Warszawa
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 188998 (21 ) Numer zgłoszenia: 333174 (22) Data zgłoszenia: 23.10.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Bardziej szczegółowoWyklady IIIL 2016/ :00-16:30 środa Wprowadzenie do immunologii Prof. dr hab. med. ML Kowalski
III rok Wydział Lekarski Immunologia ogólna z podstawami immunologii klinicznej i alergologii rok akademicki 2016/17 PROGRAM WYKŁADÓW Nr data godzina dzień tygodnia Wyklady IIIL 2016/2017 tytuł Wykladowca
Bardziej szczegółowoNZJ- a problemy stawowe. Małgorzata Sochocka-Bykowska Wojewódzki Zespół Reumatologiczny w Sopocie
NZJ- a problemy stawowe Małgorzata Sochocka-Bykowska Wojewódzki Zespół Reumatologiczny w Sopocie Przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit charakteryzujące się występowaniem częstych powikłań jelitowych i
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 332282 (22) Data zgłoszenia: 17.09.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Bardziej szczegółowoLeki chemiczne a leki biologiczne
Leki chemiczne a leki biologiczne LEKI CHEMICZNE A LEKI BIOLOGICZNE Produkt syntezy chemicznej Produkt roślinny Produkt immunologiczny BIOLOGICZNE Produkt homeopatyczny Produkt z krwi/osocza - BIOLOGICZNE
Bardziej szczegółowoIL-4, IL-10, IL-17) oraz czynników transkrypcyjnych (T-bet, GATA3, E4BP4, RORγt, FoxP3) wyodrębniono subpopulacje: inkt1 (T-bet + IFN-γ + ), inkt2
Streszczenie Mimo dotychczasowych postępów współczesnej terapii, przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) nadal pozostaje chorobą nieuleczalną. Kluczem do znalezienia skutecznych rozwiązań terapeutycznych
Bardziej szczegółowoFOCUS Plus - Silniejsza ryba radzi sobie lepiej w trudnych warunkach
FOCUS Plus - Silniejsza ryba radzi sobie lepiej w trudnych warunkach FOCUS Plus to dodatek dostępny dla standardowych pasz tuczowych BioMaru, dostosowany specjalnie do potrzeb ryb narażonych na trudne
Bardziej szczegółowoLEKI CHEMICZNE A LEKI BIOLOGICZNE
LEKI CHEMICZNE A LEKI BIOLOGICZNE PRODUKT LECZNICZY - DEFINICJA Art. 2 pkt.32 Ustawy - Prawo farmaceutyczne Substancja lub mieszanina substancji, przedstawiana jako posiadająca właściwości: zapobiegania
Bardziej szczegółowo46 i 47. Wstęp do chemii -aminokwasów
46 i 47. Wstęp do chemii -aminokwasów Chemia rganiczna, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, WChem PW; 2017/2018 1 21.1. Budowa ogólna -aminokwasów i klasyfikacja peptydów H 2 H H 2 R H R R 1 H
Bardziej szczegółowoDziałania niepożądane radioterapii
Działania niepożądane radioterapii Powikłania po radioterapii dzielimy na wczesne i późne. Powikłania wczesne ostre występują w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ostry odczyn popromienny
Bardziej szczegółowoPODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz.i): wprowadzenie (komórki, receptory, rozwój odporności nabytej)
PODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz.i): wprowadzenie (komórki, receptory, rozwój odporności nabytej) Nadzieja Drela ndrela@biol.uw.edu.pl Konspekt do wykładu
Bardziej szczegółowoTEMATYKA WYKŁADÓW Z PATOLOGII PIELĘGNIARSTWO
TEMATYKA WYKŁADÓW Z PATOLOGII PIELĘGNIARSTWO 2016-2017 WYKŁAD NR 1 6. X. 2016 I Wprowadzenie do patofizjologii 1. Pojęcia: zdrowie, choroba, etiologia, patogeneza, symptomatologia 2. Etapy i klasyfikacja
Bardziej szczegółowoCzęść praktyczna: Metody pozyskiwania komórek do badań laboratoryjnych cz. I
Ćwiczenie 1 Część teoretyczna: Budowa i funkcje układu odpornościowego 1. Układ odpornościowy - główne funkcje, typy odpowiedzi immunologicznej, etapy odpowiedzi odpornościowej. 2. Komórki układu immunologicznego.
Bardziej szczegółowoZakresy świadczeń Kod produktu Nazwagrupy choroby zakaźnedzieci
Katalog grup Załącznik nr 1 do zarządzenia Nr 81/2014/DSOZ Załącznik nr 1a do zarządzenia Nr 89/2013/050Z Kod grupy Kod produktu Nazwagrupy zakaźnedzieci A57 5.51.01.0001057 Choroby zapalne układu nerwowego
Bardziej szczegółowoImmunoregulacyjne aktywności wybranych pochodnych izoksazolu o potencjalnej przydatności terapeutycznej
Instytut Immunologiii Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu Zakład Terapii Doświadczalnej Laboratorium Immunobiologii Kierownik: prof. Michał Zimecki Immunoregulacyjne aktywności wybranych pochodnych
Bardziej szczegółowoDiagnostyka zakażeń EBV
Diagnostyka zakażeń EBV Jakie wyróżniamy główne konsekwencje kliniczne zakażenia EBV: 1) Mononukleoza zakaźna 2) Chłoniak Burkitta 3) Potransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny Jakie są charakterystyczne
Bardziej szczegółowoPrzegląd budowy i funkcji białek
Przegląd budowy i funkcji białek Co piszą o białkach? Wyraz wprowadzony przez Jönsa J. Berzeliusa w 1883 r. w celu podkreślenia znaczenia tej grupy związków. Termin pochodzi od greckiego słowa proteios,
Bardziej szczegółowoDz. U. z 2013 poz. 1347 Brzmienie od 5 grudnia 2013. I. Osoby dorosłe
Dz. U. z 2013 poz. 1347 Brzmienie od 5 grudnia 2013 Załącznik nr 1 WYKAZ NIEULECZALNYCH, POSTĘPUJĄCYCH, OGRANICZAJĄCYCH ŻYCIE CHORÓB NOWOTWOROWYCH INIENOWOTWOROWYCH, W KTÓRYCH SĄ UDZIELANE ŚWIADCZENIA
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2300459. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.2009 09772333.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2049 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.09 09772333.2 (97)
Bardziej szczegółowoVI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dla produktu Zanacodar Combi przeznaczone do publicznej wiadomości
VI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dla produktu Zanacodar Combi przeznaczone do publicznej wiadomości VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Szacuje się, że wysokie ciśnienie krwi jest przyczyną
Bardziej szczegółowoSpis treści. Część I Choroby układu krążenia 1 Wendy A. Ware. Część II Choroby układu oddechowego 137 Eleanor C. Hawkins
Spis treści Część I Choroby układu krążenia 1 Wendy A. Ware 1 Badanie układu krążenia 2 2 Badania dodatkowe stosowane w chorobach układu krążenia 8 3 Leczenie zastoinowej niewydolności serca 29 4 Zaburzenia
Bardziej szczegółowoMechanochemiczny przełącznik między wzrostem i różnicowaniem komórek
Mechanochemiczny przełącznik między wzrostem i różnicowaniem komórek Model tworzenia mikrokapilar na podłożu fibrynogenowym eksponencjalny wzrost tempa proliferacji i syntezy DNA wraz ze wzrostem stężenia
Bardziej szczegółowoTolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna autotolerancja, tolerancja na alloantygeny i alergeny dr Katarzyna Bocian Zakład Immunologii kbocian@biol.uw.edu.pl Funkcje układu odpornościowego obrona bakterie alergie wirusy
Bardziej szczegółowoCzy immunoterapia nowotworów ma racjonalne podłoże? Maciej Siedlar
Czy immunoterapia nowotworów ma racjonalne podłoże? Maciej Siedlar Zakład Immunologii Klinicznej Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, oraz Uniwersytecki
Bardziej szczegółowoRozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane. Genetyczne podłoże nowotworzenia
Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Genetyczne podłoże nowotworzenia Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Połączenia komórek
Bardziej szczegółowoPL B1 (12) O P I S P A T E N T O W Y (19) P L (11) (13) B 1 A61K 9/20. (22) Data zgłoszenia:
R Z E C Z PO SPO L IT A PO LSK A (12) O P I S P A T E N T O W Y (19) P L (11) 1 7 7 6 0 7 (21) Numer zgłoszenia: 316196 (13) B 1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 13.03.1995
Bardziej szczegółowoTerapie komórkami macierzystymi
Terapie komórkami macierzystymi Krwiotwórcze komórki macierzyste wykorzystuje się przeszczepiając je pacjentowi. Takie komórki odbudowują zniszczone tkanki (w białaczkach jest to nieprawidłowy szpik kostny)
Bardziej szczegółowoCeny oczekiwane w rodzaju: leczenie szpitalne - programy zdrowotne (lekowe) obowiązujące od r. Cena Oczekiwana
Ceny oczekiwane w rodzaju: leczenie szpitalne - programy zdrowotne (lekowe) obowiązujące od 01.07.2012 r. Kod Zakresu Nazwa Zakresu Cena Oczekiwana 03.0000.301.02 PROGRAM LECZENIA PRZEWLEKŁEGO WZW TYPU
Bardziej szczegółowoAneks II Zmiany w drukach informacyjnych produktów leczniczych zarejestrowanych w procedurze narodowej
Aktualizacja ChPL i ulotki dla produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną immunoglobulinę anty-t limfocytarną pochodzenia króliczego stosowaną u ludzi [rabbit anti-human thymocyte] (proszek
Bardziej szczegółowoAgenda: Wynalazek jako własnośd intelektualna. Co może byd wynalazkiem. Wynalazek biotechnologiczny. Ochrona patentowa
dr Bartosz Walter Agenda: Wynalazek jako własnośd intelektualna Co może byd wynalazkiem Wynalazek biotechnologiczny Ochrona patentowa Procedura zgłoszenia patentowego Gdzie, kiedy i jak warto patentowad
Bardziej szczegółowoLeki przeciwzapalne. Niesteroidowe (NSAID nonsteroidal. Steroidowe
Leki przeciwzapalne Leki przeciwzapalne Niesteroidowe (NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug) Steroidowe Kwas acetylosalicylowy (Aspirin ) rok odkrycia 1897 (F. Hoffmann), rok wprowadzenia 1899 (Bayer)
Bardziej szczegółowoCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO 1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO Lydium-KLP, 5 mg/10 ml, roztwór do wstrzykiwań dla koni, bydła i świń 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1988163 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.02.2007 07714676.9
Bardziej szczegółowoSimponi jest lekiem o działaniu przeciwzapalnym. Preparat stosuje się w leczeniu następujących chorób u osób dorosłych:
EMA/411054/2015 EMEA/H/C/000992 Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa golimumab Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) dotyczącego produktu.
Bardziej szczegółowo(+) ponad normę - odwodnienie organizmu lub nadmierne zagęszczenie krwi
Gdy robimy badania laboratoryjne krwi w wyniku otrzymujemy wydruk z niezliczoną liczbą skrótów, cyferek i znaków. Zazwyczaj odstępstwa od norm zaznaczone są na kartce z wynikami gwiazdkami. Zapraszamy
Bardziej szczegółowoCzęść A Programy lekowe
Wymagania wobec świadczeniodawców udzielających z zakresu programów zdrowotnych (lekowych) Część A Programy lekowe 1.1 WARUNKI 1. LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WZW TYPU B 1.1.1 wymagania formalne Wpis w rejestrze
Bardziej szczegółowoPatologia - opis przedmiotu
Patologia - opis przedmiotu Informacje ogólne Nazwa przedmiotu Patologia Kod przedmiotu 12.0-WP-PielP-PATO-Sk-S14_pNadGenOYUQZ Wydział Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu Kierunek Pielęgniarstwo Profil praktyczny
Bardziej szczegółowoBiałka układu immunologicznego. Układ immunologiczny
Białka układu immunologicznego Układ immunologiczny 1 Białka nadrodziny immunoglobulin Białka MHC 2 Białka MHC typu I Łańcuch ciężki (alfa) 45 kda Łańcuch lekki (beta 2 ) 12 kda Występują na powierzchni
Bardziej szczegółowoTylko dwie choroby - serca i nowotworowe powodują zgon 70% Polaków w wieku lat, czyli masz jedynie 30% szans dożyć 75 roku życia!
Prezentacja naukowa Tylko dwie choroby - serca i nowotworowe powodują zgon 70% Polaków w wieku 45-74 lat, czyli masz jedynie 30% szans dożyć 75 roku życia! Nie musi tak być! Badania dowiodły jednoznacznie
Bardziej szczegółowoNiedokrwistość normocytarna
Dominika Dąbrowska Interpretacja badań laboratoryjnych III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii WUM Niedokrwistość normocytarna NIedokrwistość normocytarna Hemoglobina - normy, przelicznik Kobiety
Bardziej szczegółowoZawartość. Wstęp 1. Historia wirusologii. 2. Klasyfikacja wirusów
Zawartość 139585 Wstęp 1. Historia wirusologii 2. Klasyfikacja wirusów 3. Struktura cząstek wirusowych 3.1. Metody określania struktury cząstek wirusowych 3.2. Budowa cząstek wirusowych o strukturze helikalnej
Bardziej szczegółowoHARMONOGRAM DATA ZAJĘCIA TEMAT PROWADZĄCY WYKŁAD WYKŁAD
HARMONOGRAM zajęć z patofizjologii ogólnej dla Studentów 3 roku kierunku WETERYNARIA w semestrze zimowym roku 2016-2017, prowadzonych w Katedrze Patofizjologii UJ CM. WYKŁADY: poniedziałek 8: 00-9: 30
Bardziej szczegółowoUlotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika. Bendamustine Kabi, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Bendamustine Kabi, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Bendamustini hydrochloridum Należy uważnie zapoznać się
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1648484 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.06.04 047366.4 (97)
Bardziej szczegółowoSiła działania naturalnych substancji budulcowych organizmu składników BioMarine
Siła działania naturalnych substancji budulcowych organizmu składników BioMarine BADANIE IMMUNOLOGICZNE W 2005 roku, z inicjatywy MARINEX International Sp. z o. o. - producenta BioMarine, zespół prof.
Bardziej szczegółowoLECZENIE INHIBITORAMI TNF ALFA ŚWIADCZENIOBIORCÓW Z CIĘŻKĄ, AKTYWNĄ POSTACIĄ ZESZTYWNIAJĄCEGO ZAPALENIA STAWÓW KRĘGOSŁUPA (ZZSK) (ICD-10 M 45)
Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia 615 Poz. 27 Załącznik B.36. LECZENIE INHIBITORAMI TNF ALFA ŚWIADCZENIOBIORCÓW Z CIĘŻKĄ, AKTYWNĄ POSTACIĄ ZESZTYWNIAJĄCEGO ZAPALENIA STAWÓW KRĘGOSŁUPA (ZZSK) (ICD-10 M
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 70948 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.03.04 091344.3 (97)
Bardziej szczegółowoHARMONOGRAM SEMINARIUM 2 Skutki zaburzeń homeostazy ustroju, zmiany humoralne i hormonalne w przebiegu chorób systemowych- Cz.
HARMONOGRAM zajęć z patofizjologii ogólnej dla Studentów 3 roku kierunku WETERYNARIA w semestrze zimowym roku 2018/2019, prowadzonych w Katedrze Patofizjologii UJ CM. WYKŁADY: poniedziałek 8:00-9:30 (2
Bardziej szczegółowoCytokiny jako nośniki informacji
Wykład 2 15.10.2014 Cytokiny jako nośniki informacji Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka i kinos = ruch) określa dużą grupę związków o różnym pochodzeniu i budowie, będących peptydami, białkami
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1886669 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.08.2007 07113670.9
Bardziej szczegółowoINTESTA jedyny. oryginalny maślan sodu w chronionej patentem matrycy trójglicerydowej
INTESTA jedyny oryginalny maślan sodu w chronionej patentem matrycy trójglicerydowej Dlaczego INTESTA? kwas masłowy jest podstawowym materiałem energetycznym dla nabłonka przewodu pokarmowego, zastosowanie,
Bardziej szczegółowoLECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50)
Załącznik B.32. LECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50) ZAKRES ŚWIADCZENIA GWARANTOWANEGO ŚWIADCZENIOBIORCY A. Leczenie infliksymabem 1. Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna (chlc)
Bardziej szczegółowoTerapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie stwardnienia rozsianego
załącznik nr 16 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Nazwa programu: LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO ICD-10 G.35 - stwardnienie rozsiane Dziedzina medycyny: neurologia I.
Bardziej szczegółowoOcena. rozprawy doktorskiej mgr Moniki Grygorowicz pt. Wpływ lenalidomidu na interakcje
Prof. dr hab. n. med. Jacek Roliński KATEDRA I ZAKŁAD IMMUNOLOGII KLINICZNEJ UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE ul. Chodźki 4a Tel. (0-81) 448 64 20 20-093 Lublin fax (0-81) 448 64 21 e-mail: jacek.rolinski@gmail.com
Bardziej szczegółowoAdalimumab. Monografia dotycząca bezpieczeństwa stosowania
Adalimumab Monografia dotycząca bezpieczeństwa stosowania Niniejsza broszura zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania adalimumabu (Idacio ) oraz zalecenia dotyczące minimalizacji ryzyka.
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1641822 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.06.2004 04754234.5
Bardziej szczegółowoPoradnia Immunologiczna
Poradnia Immunologiczna Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli Lublin, 2011 Szanowni Państwo, Uprzejmie informujemy, że w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli funkcjonuje
Bardziej szczegółowocz. III leki przeciwzapalne
Oddziaływanie leków z celami molekularnymi cz. III leki przeciwzapalne Prof. dr hab. Sławomir Filipek Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytet Warszawski 1 Leki przeciwzapalne
Bardziej szczegółowoOdporność nabyta: Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii
Odporność nabyta: Komórki odporności nabytej: fenotyp, funkcje, powstawanie, krążenie w organizmie Cechy odporności nabytej Rozpoznawanie patogenów przez komórki odporności nabytej: receptory dla antygenu
Bardziej szczegółowoNON-HODGKIN S LYMPHOMA
NON-HODGKIN S LYMPHOMA Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku We Wrocławiu Aleksandra Bogucka-Fedorczuk DEFINICJA Chłoniaki Non-Hodgkin (NHL) to heterogeniczna grupa nowotworów charakteryzująca
Bardziej szczegółowoLECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50)
Załącznik B.32. LECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50) ZAKRES ŚWIADCZENIA GWARANTOWANEGO ŚWIADCZENIOBIORCY SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW W PROGRAMIE BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.03.2004 04721843.3
PL/EP 1654286 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1654286 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.03.2004
Bardziej szczegółowoCHOROBY REUMATYCZNE A OBNIŻENIE GĘSTOŚCI MINERALNEJ KOŚCI
CHOROBY REUMATYCZNE A OBNIŻENIE GĘSTOŚCI MINERALNEJ KOŚCI Katarzyna Pawlak-Buś Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu ECHA ASBMR 2018 WIELOCZYNNIKOWY CHARAKTER
Bardziej szczegółowo// // Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie drugie. Autor: Aleksander Sieroń.
// // Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie drugie. Autor: Aleksander Sieroń. Prof. Aleksander Sieroń jest specjalistą z zakresu chorób wewnętrznych, kardiologii i medycyny fizykalnej. Kieruje
Bardziej szczegółowoCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uro-Vaxom 6 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 kapsułka twarda zawiera: liofilizat OM-89 w tym: liofilizowany lizat
Bardziej szczegółowoRola układu receptor CD40 ligand CD40 (CD40/D40L) w procesach zapalnych
Rola układu receptor CD40 ligand CD40 (CD40/D40L) w procesach zapalnych prof. dr hab. n. med. Alicja Kasperska-Zając dr n. med. Tatiana Jasińska Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Dermatologii
Bardziej szczegółowoUSG Power Doppler jest użytecznym narzędziem pozwalającym na uwidocznienie wzmożonego przepływu naczyniowego w synovium będącego skutkiem zapalenia.
STRESZCZENIE Serologiczne markery angiogenezy u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - korelacja z obrazem klinicznym i ultrasonograficznym MIZS to najczęstsza przewlekła artropatia
Bardziej szczegółowoKURS PATOFIZJOLOGII WYDZIAŁ LEKARSKI
KURS PATOFIZJOLOGII WYDZIAŁ LEKARSKI CELE KSZTAŁCENIA Patologia ogólna łączy wiedzę z zakresu podstawowych nauk lekarskich. Stanowi pomost pomiędzy kształceniem przed klinicznym i klinicznym. Ułatwia zrozumienie
Bardziej szczegółowo