Atypowe złamania podkrętarzowe w trakcie leczenia bisfosfonianami

Transkrypt

1 Mirosław Jabłoński Atypowe złamania podkrętarzowe w trakcie leczenia bisfosfonianami Klinika Ortopedii i Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Sekcja Chorób Metabolicznych Kości i Stawów Polskiego Towarzystwa Ortopedycznego i Traumatologicznego Oddział Lubelski Polskiej Fundacji Osteoporozy

2 Hierarchiczny model struktury kości każda składowa ma wpływ na wytrzymałość

3 Złamania zmęczeniowe materiał kompozytowy Wskutek niewydolności fazy mineralnej Wskutek niewydolności fazy kolagenowej Mieszane?

4 Różnorodność przyczyn i postaci klinicznych overview Imaging in Osteomalacia and Renal Osteodystrophy Author: Mitchell J Kline, MD; Chief Editor: Felix S Chew, MD, MBA, EdM Strefy Looser a

5

6 Jak częste są złamania atypowe? Ogólna liczba zgłoszonych AFF związne ze stosowaniem BP w osteoporozie 5 u pacjentów z nowotworem (m.in.szpiczak, przerzuty w raku nerki) 19 przypadków brak ekspozycji na BP wiek: 36 do 92 lat Tylko 9 złamań u mężczyzn Większość po stosowaniu doustnego alendronianu (160) Czas trwania terapii 1,3 do 17 lat średnia: 7 lat Shane E. et al. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp , DOI: /jbmr.253

7 Jak częste są złamania atypowe? Rzeczywista częstość występowania jest nieznana: Zlamania podkrętarzowe lub trzonu k. udowej stanowią 7% do 10% wśród wszystkich złamań bkku/k.udowej Spośród nich atypowe jest 17% do 29% Ta część złamań najczęściej jest związana ze stosowaniem BP, które mogły być przyczyną złamań AFF były raportowane również u pacjentów, u których nie było ekspozycji na BP Dokładna częstotliwość występowania AFF jest nieznana, zarówno w populacji ogólnej jak też u pacjentów leczonych BP długoterminowo

8 Objawy kliniczne Bolesność Pogrubienie? Wzrost ciepłoty

9 Objawy rentgenowskie Sklerotyzacja Reakcje odokostnowe Pseudoszczelina

10 Prodromalny obraz rentgenowski Citation: Bush LA, Chew FS. Subtrochanteric femoral insufficiency fracture following bisphosphonate therapy for osseous metastases. Radiology Case Reports. [Online] 2008;3:232.

11 Patomechanizm złamań atypowych aktualne koncepcje Zmiana mechanizmu siateczkowania włókien kolagenowych Kumulacja mikrozłamań Wzrost mineralizacji Zmniejszona heterogeniczność mineralizacji Zmiany tempa obrotu kostnego Zmniejszenie wpływu na naczynia (wpływ antyangiogenny) Shane E. et al. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp , DOI: /jbmr.253

12 Julius Wolff Das Gesetz der Transformation der Knochen, Hirschwald, Berlin 1892

13 Koch JC. The laws of bone architecture. Am J Anat 1917;21:

14 Histologia i histomorfometria Większość badań pokazuje bardzo niski obrót kostny (biodro, miejsce złamania) BTM (Bone Turnover Markers) często nie są spójne z wynikiem biopsji (mniejsza redukcja, niż wskazywałaby na to biopsja) Dlatego sugeruje się inne mechanizmy zwiększonej resorpcji i zmniejszenia kościotworzenia Potrzebujemy więcej danych Shane E. et al. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp , DOI: /jbmr.253

15 Gojenie jest skuteczne (po leczeniu operacyjnym) Citation: Bush LA, Chew FS. Subtrochanteric femoral insufficiency fracture following bisphosphonate therapy for osseous metastases. Radiology Case Reports. [Online] 2008;3:232. Yoram A. Weil, MD, Gurion Rivkin, MD, Ori Safran, MD, Meir Liebergall, MD, and A. Joseph Foldes, MD The Journal of TRAUMA Injury, Infection, and Critical Care Volume 71, Number 1, July 2011

16 Source: American Journal of Medicine, The 2009; 122:S14-S21 (DOI: /j.amjmed

17 Source: American Journal of Medicine, The 2009; 122:S14-S21 (DOI: /j.amjmed

18 Waga problemu!?

19 Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research Elizabeth Shane,* David Burr,* Peter R Ebeling, Bo Abrahamsen, Robert A Adler, Thomas D Brown, Angela M Cheung, Felicia Cosman, Jeffrey R Curtis, Richard Dell, David Dempster, Thomas A Einhorn, Harry K Genant, Piet Geusens, Klaus Klaushofer, Kenneth Koval, Joseph M Lane, Fergus McKiernan, Ross McKinney, Alvin Ng, Jeri Nieves, Regis O Keefe, Socrates Papapoulos, Howe Tet Sen, Marjolein CH van der Meulen, Robert S Weinstein, and Michael Whyte Author affiliations appear on pp ABSTRACT Reports linking long-term use of bisphosphonates (BPs) with atypical fractures of the femur led the leadership of the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) to appoint a task force to address key questions related to this problem. A multidisciplinary expert group reviewed pertinent published reports concerning atypical femur fractures, as well as preclinical studies that could provide insight into their pathogenesis. A case definition was developed so that subsequent studies report on the same condition. The task force defined major and minor features of complete and incomplete atypical femoral fractures and recommends that all major features, including their location in the subtrochanteric region and femoral shaft, transverse or short oblique orientation, minimal or no associated trauma, a medial spike when the fracture is complete, and absence of comminution, be present to designate a femoral fracture as atypical. Minor features include their association with cortical thickening, a periosteal reaction of the lateral cortex, prodromal pain, bilaterality, delayed healing, comorbid conditions, and concomitant drug exposures, including BPs, other antiresorptive agents, glucocorticoids, and proton pump inhibitors. Preclinical data evaluating the effects of BPs on collagen cross-linking and maturation, accumulation of microdamage and advanced glycation end products, mineralization, remodeling, vascularity, and angiogenesis lend biologic plausibility to a potential association with long-term BP use. Based on published and unpublished data and the widespread use of BPs, the incidence of atypical femoral fractures associated with BP therapy for osteoporosis appears to be very low, particularly compared with the number of vertebral, hip, and other fractures that are prevented by BPs. Moreover, a causal association between BPs and atypical fractures has not been established. However, recent observations suggest that the risk rises with increasing duration of exposure, and there is concern that lack of awareness and underreporting may mask the true incidence of the problem. Given the relative rarity of atypical femoral fractures, the task force recommends that specific diagnostic and procedural codes be created and that an international registry be established to facilitate studies of the clinical and genetic risk factors and optimal surgical and medical management of these fractures. Physicians and patients should be made aware of the possibility of atypical femoral fractures and of the potential for bilaterality through a change in labeling of BPs. Research directions should include development of animal models, increased surveillance, and additional epidemiologic and clinical data to establish the true incidence of and risk factors for this condition and to inform orthopedic and medical management American Society for Bone and Mineral Research. KEY WORDS: OSTEOPOROSIS; BONE; PAIN; FRACTURE; ATYPICAL; SUBTROCHANTERIC; FEMORAL DIAPHYSIS; BISPHOSPHONATES PERSPECTIVE JBMR Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25: DOI: /jbmr.253 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp

20 Złamania atypowe objawy podstawowe 1. Lokalizacja obwodowo od krętarza mniejszego do okolicy nadkłykciowej kości udowej 2. Niskoenergetyczne 3. Poprzeczne lub skośne 4. Proste (nie wieloodłamowe) 5. Niedokonane obejmują wyłącznie boczną warstwę korową; pełne może charakteryzować przyśrodkowy ostry wierzchołek bliższego odłamu Złamania atypowe objawy drugorzędne 1. Miejscowa reakcja odokostnowa 2. Wzmożona grubość warstw korowych 3. Objawy prodromalne tępa bolesność okolicy pachwiny lub uda 4. Objawy obustronne 5. Zrost opóźniony (?) 6. Choroby towarzyszące niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hypofosfatazja 7. Leki bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej Z tej kwalifikacji należy wyłączyć złamania szyjki kości udowej (?), przezkrętarzowe sięgające okolicy podkrętarzowej, wskutek przerzutów nowotworowych i guzów miejscowych oraz okołoprotezowe (?). W celu postawienia rozpoznania należy stwierdzić wszystkie objawy podstawowe (drugorzędne mogą również wystąpić). Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25: DOI: /jbmr.253 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp

21 Table 3. Hierarchy of Data Quality for Atypical Femoral Fractures The quality of evidence should be assessed for the following key areas: 1. Patient characteristic a. Age b. Gender 2. Description of atypical subtrochanteric and femoral shaft fracture a. Location in femoral shaft from just distal to the lesser trochanter to just proximal to the supracondylar flair of the distal femoral metaphysis b. Presence of transverse or short oblique configuration of fracture c. Low level of trauma d. Noncomminuted e. Presence of thickened cortices with or without a periosteal callus 3. Bisphosphonate exposure history a. Specific drug(s) b. Specific dose history c. Duration of and adherence to therapy before diagnosis of fracture 4. Bisphosphonate therapy indication a. Disease (osteoporosis, osteopenia, myeloma, etc.) b. History of prior low-trauma fracture Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25: DOI: /jbmr.253 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp

22 Table 3. Hierarchy of Data Quality for Atypical Femoral Fractures The quality of evidence should be assessed for the following key areas: 5. Comorbid conditions a. Presence of vitamin D deficiency (<20 ng/ml) b. Presence of other comorbid conditions RA Other diseases requiring corticosteroids Diabetes Cancer Hypophosphatasia 6. Concomitant medication history a. Identity of concomitant medications, including Glucocorticoids Proton pump inhibitors Other antiresorptive drugs (eg, estrogen, raloxifene, calcitonin, denosumab) b. Doses of concomitant medications and duration of therapy prior to subtrochanteric fracture 7. Investigations a. Bone densitometry b. Bone turnover markers c. Bone histomorphometry, including an assessment of bone turnover Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25: DOI: /jbmr.253 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp

23 Rickets: Not a Disease of the Past; LINDA S. NIELD, M.D., West Virginia University School of Medicine, Morgantown, West Virginia PRASHANT MAHAJAN, M.D., M.P.H., Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan APARNA JOSHI, M.D., Children s Hospital of Michigan, Detroit, Michigan; DEEPAK KAMAT, M.D., PH.D., Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan Am Fam Physician Aug 15;74(4): Materiał własny: szyjka kości udowej, trzon kości udowej, przedramię, kość łokciowa

24 Co powinien zawierać rejestr AFF? Shane E. et al. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 11, November 2010, pp , DOI: /jbmr.253

25 Ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem BP u pacjentek z wysokim ryzykiem złamania Duże duńskie badanie epidemiologiczne nie pokazało związku między AFF a stosowaniem BP. Konkluzja złamanie było spowodowane osteoporozą(1) Inne duńskie badanie wykazało, że pacjenci ze złamaniem mieli zwiększone ryzyko złamania przed jego wystąpieniem bez stosowania BP. Leczenie BP spowosowało obniżenie ryzyka złamania(2) Inne badanie (3) wykazało zwiększenie ryzyka AFF przy długoterminowym stosowaniu BP (X-ray based analysis) 1 year ALN 2/100, year ALN 250/100,000 Ryzyko wystąpienia AFF w związku ze stosowaniem BP jest bardzo niskie 1 AFF na 100 złamań bkku, którym się udało zapobiec 1. Abrahamsen B, et al. JBMR 2009, Jun; 24(6), Vestergaard P. et al, ASBMR 2010 congress abstract Warren C, et al. Atypical Subtrochanteric and Shaft of Femur Fractures Are They Related to Bisphosphonate Therapy?: Blinded Radiological Review, ASBMR 2010 congress abstract 1030

26 Ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem BP u pacjentek z wysokim ryzykiem złamania Jeśli BP są stosowane u pacjentów z ryzykiem złamania, podobnym jakie było u pacjentów w badaniu FIT1 (1), to zastosowanie ALN u kobiet bez złamania kręgu pozwala uniknąć około 700 złamań pozakręgowych oraz 1000 klinicznych kręgowych w przeliczeniu na 100 tys pacjentolat leczenia U kobiet z wyższym ryzykiem złamania odpowiednie liczby wynoszą 1000 i 2300(2). 1) Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med. 1995;333: ) Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996; 348:

27 Denosumab a AFF W badaniach klinicznych nie wykazano jakiegokolwiek związku pomiędzy leczeniem denosumabem a wystapieniem złamania atypowego.

28 Podsumowanie i wnioski BP są skuteczną terapią, pacjenci odnoszą korzyści z leczenia BP AFF są bardzo rzadkie, zostały opisane ze względu na szczególne, charakterystyczne cechy Wiele wskazuje na to, że istnieje związek między długoterminowym stosowania BP a AFF - Związane z bardzo niskim obrotem kostnym (mechanizm działania BP) biopsje - Częściej u pacjentów, u których stosowano BP - Związane z bardzo niskim obrotem kostnym (mechanizm działania BP) biopsje - -Zwiększone ryzyko AFF istnieje przy stosowaniu GC, a BP są stosowane również z GC (zapobieganie ostoporozie wtórnej) - Im dłuższy okres leczenia BP, tym ryzyko AFF większe (powyżej 3 lat znaczny ryzyka, śr. 7 lat) AFF mogą wystąpić również u pacjentów nieleczonych BP Konieczne dalsze badania rejestr złamań, badania na modelach zwierzęcych i in. Lekarze i pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku AFF i brać pod uwagę możliwość ich wystąpienia przy długoterminowej terapii BP

29 Dziękuję za uwagę