NOWINY LEKARSKIE DWUMIESIĘCZNIK NAUKOWY UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU MEDICAL NEWS

Transkrypt

1 NOWINY LEKARSKIE DWUMIESIĘCZNIK NAUKOWY UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU MEDICAL NEWS A BIMONTHLY SCIENTIFIC JOURNAL PUBLISHED BY POZNAN UNIVERSITY OF MEDICAL SCIENCES POLAND Rok założenia Founded in (80) ISSN Indeksowane w/indexed in: Polska Bibliografia Lekarska, MNiSW Pełne teksty prac/full texts on line:

2 REDAKTOR NACZELNY EDITOR IN CHIEF prof. dr hab. Marian Grzymisławski SEKRETARZ REDAKCJI EDITORIAL SECRETARY mgr Danuta Węglewska SEKRETARIAT SECRETARY mgr Grażyna Dromirecka dr med. Włodzimierz Szczepaniak mgr Danuta Węglewska KOMITET REDAKCYJNY EDITORIAL BOARD prof. dr hab. Maria Borysewicz-Lewicka (Poznań) prof. dr hab. Grzegorz H. Bręborowicz (Poznań) prof. dr hab. Magdalena Czarnecka-Operacz (Poznań) prof. dr hab. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska (Bydgoszcz) prof. Wolfgang Dick (Mainz Niemcy) prof. dr hab. Leon Drobnik (Poznań) prof. dr hab. Janusz Gadzinowski (Poznań) prof. dr hab. Wojciech Golusiński (Poznań) prof. dr hab. Witold Jurczyk (Poznań) prof. dr hab. Jacek Juszczyk (Poznań) prof. dr hab. Ryszard Koczorowski (Poznań) prof. UM dr hab. Tomasz Kościński (Poznań) prof. Odded Langer (Nowy Jork USA) prof. dr hab. Krzysztof Linke (Poznań) prof. Tadeusz Maliński (Athens USA) prof. UM dr hab. Roman K. Meissner (Poznań) prof. dr hab. Michał Musielak (Poznań) prof. dr hab. Leszek Paradowski (Wrocław) mgr Aniela Piotrowicz (Poznań) mgr Bogdan Poniedziałek (Poznań) prof. dr hab. dr h.c. Antoni Pruszewicz (Poznań) prof. dr hab. Kazimierz Rzymski (Poznań) prof. dr hab. Krzysztof Słowiński (Poznań) prof. dr hab. Bruno Szczygieł (Warszawa) prof. dr hab. Andrzej Szkaradkiewicz (Poznań) prof. UM dr hab. med. Jacek Szmeja (Poznań) prof. dr hab. Roman Szulc (Poznań) prof. Kai Taeger (Regensburg Niemcy) prof. dr hab. Krzysztof Wiktorowicz (Poznań) prof. dr hab. Witold Woźniak (Poznań) WYDAWCA PUBLISHER Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Copyright by Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ADRES (ADDRESS): Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki ul. Przybyszewskiego Poznań tel./fax (61) ISSN Korekta: Magdalena Knapowska-Niziolek Korekta tekstów w j. ang.: Jan Jaroszewski Skład i łamanie: Barbara Guździoł Prenumeratę Nowin Lekarskich prowadzi gł. specjalista ds. promocji wydawnictw uczelnianych mgr Bogumiła Strzelczak Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Dąbrowskiego 79, tel./fax (61) Czasopismo do nabycia w Punkcie Sprzedaży Wydawnictw Naukowych ul. Przybyszewskiego 37a. Redakcja deklaruje, że wersja papierowa Nowin Lekarskich jest wersją pierwotną (referencyjną). WYDAWNICTWO NAUKOWE UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU Poznań, ul. Bukowska 70 tel./fax (61) Ark. wyd. 9,0. Ark. druk. 9,5. Papier kreda 115 g/m 2, 64 x 90. Zam. nr 184/12

3 SPIS TREŚCI (CONTENTS) Prace oryginalne (Original papers) Joanna Foremska-Iciek, Danuta Pupek-Musialik: Ocena zależności między stężeniami wybranych adipokin, parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi a przesączaniem kłębuszkowym u chorych z zespołem metabolicznym (The assessment of correlations between selected adipokines concentrations, biochemical and anthropometric parameters and glomerular filtration in patients with metabolic syndrome) Katarzyna Plagens-Rotman, Grażyna Bączyk, Sławomira Kubiak, Dorota Bernad, Monika Pyszczorska, Renata Przybylska: Krwawienia wewnątrzczaszkowe u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała (Intracranial hemorrhages in the extremely low birth weight infants) Paweł Sacha, Piotr Wieczorek, Dominika Ojdana, Sławomir Czaban, Dorota Olszańska, Elżbieta Tryniszewska: Oporność szczepów Pseudomonas aeruginosa na karbapenemy po inkubacji z subinhibicyjnymi stężeniami imipenemu i meropenemu (Resistance of Pseudomonas aeruginosa to carbapenems after incubation with subinhibitory concentrations of imipenem and meropenem) Magdalena Magierska-Krzysztoń, Małgorzata Posłuszna: Rozwój mowy i języka u dzieci zaimplantowanych przed trzecim rokiem życia (The development of speech and language of children with cochlear implants introduced before third year of life) Izabela Rzymska, Michał Musielak: Ocena zmienności wiodących systemów wartości wśród studentów kierunku położnictwo na przestrzeni studiów licencjackich (Evaluation of changes in moral preferences among midwifery students during university studies) Krystyna Kurowska, Anna Zuza-Witkowska: Empatia a wypalenie zawodowe u pielęgniarek onkologicznych (Empathy and occupational burnout of oncological nurses) Bartosz Frycz, Alicja Pinczewska, Paweł P. Jagodziński: Maślan sodu obniża ekspresję dehydrogenazy 17 beta-hydroksysteroidowej typu 1-szego w linii komórkowej raka gruczołu krokowego LNCaP (Sodium butyrate decreases 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 expression in LNCaP prostate cancer cell line) Katarzyna Kaźmierczak, Marian Majchrzycki, Wanda Stryła: Rozkład zaleconych zabiegów w rehabilitacji pacjentów po urazie czaszkowo-mózgowym w zależności od stopnia urazu wg Glasgow Coma Scale (Schedule of recommended procedures in the rehabilitation of patients after TBI in respect to the level of trauma according to Glasgow Coma Scale) Prace poglądowe (Review papers) Aleksandra Bruś-Chojnicka, Andrzej Marszałek, Magdalena Moskalik, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska: Problemy związane z zakażeniem wirusem HBV w kontekście prokreacji i życia seksualnego kobiet (The issue of HBV infected women associated with procreation and sexual life) Barbara Kuczyńska, Agnieszka Wasilewska, Maciej Biczysko, Tomasz Banasiewicz, Michał Drews: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe mechanizmy działania, potencjalne zastosowania kliniczne oraz zalecenia dietetyczne (Short chain fatty acids mechanisms of action, potential clinical indications and nutritional indications) Emilia Mikołajewska: Obiektywizacja wyników rehabilitacji próba ujęcia kompleksowego (Objectivization of rehabilitation outcomes attempt of a complex approach)

4 Nowiny Lekarskie 2011, 80, 4, JOANNA FOREMSKA-ICIEK, DANUTA PUPEK-MUSIALIK OCENA ZALEŻNOŚCI MIĘDZY STĘŻENIAMI WYBRANYCH ADIPOKIN, PARAMETRAMI BIOCHEMICZNYMI I ANTROPOMETRYCZNYMI A PRZESĄCZANIEM KŁĘBUSZKOWYM U CHORYCH Z ZESPOŁEM METABOLICZNYM THE ASSESSMENT OF CORRELATIONS BETWEEN SELECTED ADIPOKINES CONCENTRATIONS, BIOCHEMICAL AND ANTHROPOMETRIC PARAMETERS AND GLOMERULAR FILTRATION IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Danuta Pupek-Musialik Streszczenie Wstęp. Na świecie obserwuje się rosnącą liczbę chorych z zespołem metabolicznym, który istotnie zwiększa ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek. W patogenezie uszkodzenia kłębuszków nerkowych w tej grupie chorych bierze się pod uwagę wpływ adipokin, biologicznie czynnych substancji produkowanych przez komórki tkanki tłuszczowej. Cel. Celem pracy była ocena zależności między stężeniami adiponektyny, leptyny i wisfatyny oraz wybranymi parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi a przesączaniem kłebuszkowymu chorych z zespołem metabolicznym. Materiał i metody. Do badania zakwalifikowano 40 pacjentów, których podzielono na 2 grupy: 1 z zespołem metabolicznym (n = 25), 2 kontrolna (n = 15). U badanych dokonano pomiarów antropometrycznych, wartości ciśnienia tętniczego i częstości pracy serca oraz oceniono parametry biochemiczne. Oznaczono we krwi stężenia leptyny i adiponektyny (metodą radioimmunometryczną) oraz wisfatyny (metodą immunoenzymatyczną). Ponadto określono wskaźnik filtracji kłębuszkowej (egfr) w oparciu o wzór MDRD oraz wskaźnik insulinooporności (HOMA-IR). Wyniki. U chorych z zespołem metabolicznym stwierdzono istotnie wyższe stężenia kreatyniny (77,96 ± 13,67 vs. 62,20 ± 11,51 μmol/l) i stężenia leptyny (22,85 ± 10,14 vs. 7,37 ± 4,03 ng/ml) oraz niższe wartości egfr (84,80 ± 12,38 vs. 103,33 ± 22,62 ml/min/1,73 m 2 ) i stężenia adiponektyny (10,90 ± 5,67vs. 14,49 ± 7,06 μg/ml) we krwi w porównaniu z grupą 2. W grupie 1 wykazano istotną ujemną korelację pomiędzy egfr a stężeniami leptyny (r = -0,488, p < 0,05). Pozostałe badane zależności nie osiągnęły istotności statystycznej. Wnioski. Istotnie wyższe stężenia kreatyniny we krwi oraz niższe wartości egfr u chorych z zespołem metabolicznym przemawiają za jego uszkadzającym wpływem na czynność nerek. Ujemna zależność między stężeniami leptyny a egfr może świadczyć o udziale tej adipokiny w patogenezie uszkodzenia nerek w przebiegu zespołu metabolicznego. SŁOWA KLUCZOWE: zespół metaboliczny, przewlekła choroba nerek, przesączanie kłębuszkowe, leptyna, adiponektyna, wisfatyna. Summary Introduction. The increasing occurence of metabolic syndrome in humans, which affects the risk for chronic kidney disease, is worldwide being observed. The adipokines, biologically active products of adipose tissue are considered as pathogenic factors leading to glomerular dysfunction. Aim. The aim of the study was to assess the link between adiponectin, leptin, visfatin serum concentration, selected biochemical and anthropometric parameters and glomerular filtration in metabolic syndrome subjects. Material and methods. 40 subjects were qualified and divided into 2 subgroups: 1 metabolic syndrome group (n = 25), 2 control group (n = 15). Blood pressure, heart rate, selected biochemical and anthropometric parameters were measured. Blood leptin, adiponectin (radioimmunoassay), visfatin (immunoassay) concentrations and also glomerular filtration rate (egfr, MDRD calculated) and insulin-resistance (HOMA-IR) were estimated. Results. Metabolic syndrome subjects were characterized by significantly higher blood creatinine (77.96 ± vs ± μmol/l), leptin (22.85 ± vs ± 4.03 ng/ml), lower egfr (84.80 ± vs ± ml/min/1.73 m 2 ) and lower blood adiponectin (10.90 ± 5.67 vs ± 7.06 μg/ml) levels as compared to controls. A significant negative correlation between egfr and blood leptin (r = , p < 0.05) in study group was found. No other correlations were discovered. Conclusions. Significantly higher blood creatinine and lower egfr in study may indicate that metabolic syndrome affects renal function. Negative correlation between blood leptin and egfr may indicate its contribution to renal failure in the course of metabolic syndrome. KEY WORDS: metabolic syndrome, chronic kidney disease, glomerular filtration, leptin, adiponectin, visfatin. Wstęp W ostatnich kilkunastu latach obserwuje się stale rosnącą liczbę chorych z rozpoznanym zespołem metabolicznym (Metabolic Syndrome, MS) stanowiącym kompleks powiązanych ze sobą i oddziaływujących wzajemnie nieprawidłowości, takich jak: otyłość brzuszna, podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Szacuje się, iż w Stanach Zjednoczonych problem dotyczy 24% dorosłych osób [1].

5 242 Joanna Foremska-Iciek, Danuta Pupek-Musialik Europejska Grupa ds. Badania Insulinooporności (EGIR) oceniła częstość występowania MS w Europie na 7 36% u mężczyzn i 5 22% u kobiet w przedziale wiekowym lat [2]. Polskie badanie WOBASZ wykazało, że kryteria MS spełnia 19,5% mężczyzn i 18,6% kobiet (według kryteriów NCEP ATP III) lub 20% kobiet i 23% mężczyzn (według kryteriów IDF) [3]. Wykazano, że występowanie MS wiąże się z dwukrotnie większym ryzy kiem rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego oraz ponad trzykrotnie większym ryzykiem zgonu z powodu tych chorób [4, 5]. Stwierdzono, że MS jest również silnym i niezależnym czynnikiem ryzyka przewlekłej choroby nerek (Chronic Kidney Disease, CKD), co wiąże się z synergistycznym, uszkadzającym działaniem wszystkich jego elementów [6]. Wykazano, że wraz ze wzrostem liczby elementów MS wzrasta stopień uszkodzenia nerek oceniany pomiarem mikroalbuminurii i wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej [7]. Stwierdzono również, że otyłość stanowiąca kluczowy element zespołu znacząco zwiększa ryzyko rozwoju CKD, choć patomechanizmy tego działania nie są w pełni poznane [8, 9, 10]. Dowiedziono, że u osób otyłych wśród czynników partycypujących w patogenezie uszkodzenia nerek, obok insulinooporności, hiperaldosteronizmu, hiperstymulacji receptorów mineralokortykoidowych przez GTP-azę Rac-1 lub kortyzol, istotną rolę odgrywać mogą zaburzenia w stężeniach adipocytokin [11, 12, 13, 14]. Celem prezentowanej pracy była ocena zależności między stężeniami adiponektyny, leptyny i wisfatyny oraz wybranymi parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi a czynnością nerek ocenianą na podstawie wielkości przesączania kłębuszkowego (estimated Glomerular Filtration Rate, egfr) u chorych z MS oraz w grupie kontrolnej. Materiał i metody Do badania włączono 40 pacjentów, których podzielono na 2 grupy. Do pierwszej grupy badanej włączono 25 pacjentów (10 kobiet i 15 mężczyzn, średnia wieku 48,4 ± 8,8 lat) spełniających kryteria MS z wyłączeniem cukrzycy. Chorzy włączeni do badania dotychczas nie stosowali przewlekłej terapii hipotensyjnej oraz nie byli leczeni przewlekle lekami hipolipemizującymi lub wspomniane leki zostały odstawione na co najmniej 5 dni w przypadku leków hipotensyjnych i na co najmniej 7 dni w przypadku stosowania statyn lub fibratów. Liczebność grup determinowały trudności w rekrutacji chorych (większość z planowanych do badania chorych nie zgodziła się na odstawienie leków hipotensyjnych). Chorych rekrutowano w oparciu o kryteria IDF (International Diabetes Federation) z 2005 roku, zakładające jako niezbędną obecność otyłości brzusznej (obwód tali 94 cm dla mężczyzn i 80 cm dla kobiet) oraz współistnienie co najmniej 2 z 4 poniższych kryteriów: 1. Triglicerydy 150 mg/dl lub leczenie dyslipidemii; 2. HDL cholesterol < 40 mg/dl (mężczyźni), < 50 mg/dl (kobiety) lub leczenie dyslipidemii; 3. Ciśnienie tętnicze 130/85 mmhg lub leczenie nadciśnienia tętniczego; 4. Glikemia na czczo 100 mg/dl lub leczenie cukrzycy typu 2 [15]. Drugą grupę stanowiło 15 zdrowych osób, porównywalnych pod względem wieku z badaną grupą (10 kobiet i 5 mężczyzn, średni wiek 45,8 ± 8,6 lat). Kryteria wyłączenia stanowiły: wtórna postać nadciśnienia tętniczego lub otyłości, wiek 60 lat, zaawansowana CKD (od 3 stadium zaawansowania, z egfr < 60 ml/min/1,73 m 2 ), choroba nowotworowa, choroby układowe, cukrzyca, zaburzenia endokrynologiczne mogące mieć wpływ na przebieg badania, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność serca skurczowa i/lub rozkurczowa, niewydolność wątroby, choroby psychiczne, nadmierne spożycie alkoholu, ostry lub przewlekły proces zapalny bez względu na lokalizację. We wszystkich grupach przeprowadzono badanie podmiotowe, przedmiotowe, w tym pomiary antropometryczne: wzrost, masę ciała, obwód talii. Obliczono wskaźnik masy ciała (Body Mass Index, BMI), a także określono zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie metodą bioimpedancji elektrycznej z wykorzystaniem aparatu Bodystat 1500 firmy Bodystat Ltd. Wyznaczono średnią częstość pracy serca oraz średnią wartość ciśnienia tętniczego zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2011 roku [16]. U wszystkich badanych oznaczono: 1. Podstawowe parametry biochemiczne (OB, CRP, kreatynina, elektrolity, triglicerydy, cholesterol całkowity i jego frakcje, glukoza i insulina) we krwi żylnej, pobranej na czczo, przy pomocy standardowych testów komercyjnych; 2. Stężenie leptyny (ng/ml) w osoczu, na czczo, metodą radioimmunometryczną, przy pomocy zestawu firmy DRG; 3. Stężenie adiponektyny (μg/ml) w osoczu, na czczo, metodą radioimmunometryczną, przy pomocy zestawu firmy DRG; 4. Stężenie wisfatyny (ng/ml) w osoczu, na czczo, metodą immunoenzymatyczną, przy pomocy zestawu firmy Alpco diagnostics. Wielkość egfr obliczono w oparciu o wzór MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases), na podstawie oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy oraz określenia wieku, płci i rasy badanych. Do określenia insulinooporności użyto wskaźnika HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance), który obliczono z iloczynu stężeń glukozy na czczo wyrażonej w mmol/l i insuliny na czczo wyrażonej w μu/ml dzielonego przez 22,5. Do obliczeń wykorzystano pakiet STATISTICA Wszystkie wykazane różnice przyjęto za statystycznie istotne przy poziomie istotności p < 0,05. Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Terenowej Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

6 Ocena zależności między stężeniami wybranych adipokin, parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi 243 Wyniki Porównywane grupy różniły się między sobą zarówno wartościami parametrów antropometrycznych jak i ciśnienia tętniczego, co wynika z definicji grup (Tabela 1). Istotne różnice dotyczyły także parametrów gospodarki lipidowej oraz węglowodanowej. Chorzy z MS cechowali się istotnie wyższymi stężeniami triglicerydów i glukozy oraz niższymi stężeniami HDL cholesterolu w porównaniu z osobami zdrowymi. Różnice w stężeniach cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, insuliny oraz wartości HOMA-IR nie osiągnęły istotności statystycznej (Tabela 2). Ponadto u chorych z MS odnotowano istotnie wyższe stężenia kreatyniny w surowicy krwi oraz znacząco niższe wartości przesączania kłębuszkowego w stosunku do grupy kontrolnej. Analiza stężeń oznaczonych adipokin wykazała również istnienie znaczących różnic między grupami. Chorych z MS charakteryzowały istotnie niższe stężenia adiponektyny oraz istotnie wyższe stężenia leptyny w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w stężeniach wisfatyny pomiędzy badanymi grupami (Tabela 3). U chorych z MS wykazano obecność istotnej ujemnej korelacji między stężeniami adiponektyny a wartościami skurczowego ciśnienia tętniczego [Systolic Blood Pressure, SBP (r = -0,421, p < 0,05)], a także dodatnich zależności między stężeniami leptyny a BMI (r = 0,410, p < 0,05), stężeniami insuliny (r = 0,482, p < 0,05), insulinoopornością (r = 0,429, p < 0,05) oraz procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie (r = 0,514, p < 0,05). W omawianej grupie stwierdzono również znaczące dodatnie korelacje pomiędzy stężeniami wisfatyny a SBP (r = 0,447, p < 0,05) i wartościami rozkurczowego ciśnienia tętniczego [Diastolic Blood Pressure, DBP (r = 0,796, p < 0,05)]. Tabela 1. Wiek, parametry antropometryczne, wartości ciśnień tętniczych badanych grup (test t-studenta dla zmiennych niepowiązanych) Table 1. Age, anthropometric parameters, blood pressure values in studied groups (t-student test for unrelated variables) Zespół metaboliczny Kontrola p wartość n Wiek (lata) 48,40 ± 8,80* 45,80 ± 8,60 > 0,05 BMI (kg/m 2 ) 35,04 ± 6,31 22,46 ± 2,59 < 0,05 Obwód talii (cm) SBP (mmhg) 164,96 ± 10,95 111,58 ± 15,21 77,13 ± 6,17 < 0,05 129,2 ± 10,30 < 0,05 DBP (mmhg) 91,80 ± 7,98 75,66 ± 5,26 < 0,05 FAT (%) 36,39 ± 10,82 23,78 ± 4,19 < 0,05 * W tabeli podano wartości średnie oraz odchylenia standardowe (SD, standard deviation), n liczność grupy, BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała, DBP (diastolic blood pressure) średnia wartość rozkurczowego ciśnienia tętniczego, SBP (systolic blood pressure) średnia wartość skurczowego ciśnienia tętniczego, FAT (%) procentowa zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie. Tabela 2. Parametry biochemiczne badanych grup (test t-studenta dla zmiennych niepowiązanych) Table 2. Biochemical parameters in studied groups (t-student test for unrelated variables) Zespół metaboliczny Kontrola p wartość Kreatynina (μmol/l) 77,96 ± 13,67* 62,20 ± 11,51 < 0,05 egfr (ml/min/1,73 m 2 ) 84,80 ± 12,38 103,33 ± 22,62 < 0,05 Glukoza (mmol/l) 5,56 ± 0,68 4,90 ± 0,33 < 0,05 Insulina (μu/ml) 16,06 ± 10,53 13,85 ± 3,41 > 0,05 HOMA-IR 3,99 ± 2,53 3,02 ± 0,84 > 0,05 TChol (mmol/l) 5,47 ±1,01 4,68 ± 1,00 > 0,05 LDLChol (mmol/l) 3,28 ± 0,61 2,89 ± 0,86 > 0,05 HDLChol (mmol/l) 1,18 ± 0,27 1,36 ± 0,33 < 0,05 TG (mmol/l) 2,43 ± 1,78 0,91 ± 0,61 < 0,05 *W tabeli podano wartości średnie oraz odchylenia standardowe (SD, standard deviation), egfr (estimated glomerular filtration rate) wartość przesączenia kłębuszkowego, HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) wskaźnik insulinooporności, Tchol (total cholesterol) cholesterol całkowity, HDLChol (high-density lipoproteins cholesterol) cholesterol frakcji HDL, LDLChol (lowdensity lipoproteins cholesterol) cholesterol frakcji LDL, TG (triglycerides) triglicerydy. Tabela 3. Stężenia adiponektyny, leptyny i wisfatyny w badanych grupach (test t-studenta dla zmiennych niepowiązanych) Table 3. Adiponectin, leptin and visfatin concentrations in studied groups (t-student test for unrelated variables) Zespół metaboliczny Kontrola p wartość Wisfatyna (ng/ml) 1,42 ± 1,36* 1,50 ± 1,61 > 0,05 Adiponektyna (μg/ml) 10,90 ± 5,67 14,49 ± 7,06 < 0,05 Leptyna (ng/ml) 22,85 ± 10,14 7,37 ± 4,03 < 0,05 *W tabeli podano wartości średnie oraz odchylenia standardowe (SD, standard deviation). Analizując zależności między parametrami antropometrycznymi, biochemicznymi i wartościami ciśnienia tętniczego a wartościami egfr wykazano istnienie tylko jednej istotnej statystycznie ujemnej korelacji w grupie badanej pomiędzy wspomnianą wartością przesączania kłębuszkowego a stężeniami leptyny (Tabela 4 i 5, Wykres 1).

7 244 Joanna Foremska-Iciek, Danuta Pupek-Musialik Tabela 4. Korelacje między wartością egfr a badanymi adipokinami Table 4. Correlations between egfr and investigated adipokines Parametr Grupa badana (n = 25) e GFR vs adipokiny Grupa kontrolna (n = 15) rp/rs p rp/rs p Leptyna (ng/ml) rp = -0,488 < 0,05 rp = -0,291 > 0,05 Adiponektyna (μg/ml) Wisfatyna (ng/ml) rs = -0,207 > 0,05 rs = 0,046 > 0,05 rs = 0,051 > 0,05 rs = 0,165 > 0,05 rp współczynnik korelacji Pearsona (Pearson coefficient), RS współczynnik korelacji Spearmana (Spearman coefficient). Tabela 5. Korelacje między wartościami egfr a badanymi parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi Table 5. Correlations between egfr and investigated biochemical and anthropometric parameters Parametr egfr vs parametry biochemiczne i antropometryczne Grupa badana (n = 25) Grupa kontrolna (n = 15) rp/rs p rp/rs p DBP (mmhg) rs = 0,020 > 0,05 rs = 0,317 > 0,05 SBP (mmhg) rp = -0,023 > 0,05 rs = 0,217 > 0,05 Obwód talii (cm) rs = -0,192 > 0,05 rp = -0,041 > 0,05 BMI (kg/m 2 ) rs = -0,144 > 0,05 rs = -0,514 > 0,05 FAT (%) rp = -0,260 > 0,05 rp = -0,428 > 0,05 TChol (mmol/l) rs = 0,126 > 0,05 rp = -0,526 > 0,05 LDLChol (mmol/l) rp = -0,036 > 0,05 rp = -0,545 > 0,05 HDLChol (mmol/l) rp = 0,058 > 0,05 rp = -0,327 > 0,05 TG (mmol/l) rs = 0,101 > 0,05 rs = -0,311 > 0,05 Glukoza (mmol/l) rp = 0,223 > 0,05 rp = 0,003 > 0,05 Insulina (μiu/ml) rs = -0,308 > 0,05 rp = -0,501 > 0,05 HOMA-IR rs = -0,245 > 0,05 rp = -0,504 > 0,05 rp współczynnik korelacji Pearsona (Pearson coefficient), rs współczynnik korelacji Spearmana (Spearman coefficient); egfr (estimated glomerular filtration rate) wartość przesączenia kłębuszkowego, BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała, DBP (diastolic blood pressure)- średnia wartość rozkurczowego ciśnienia tętniczego, SBP (systolic blood pressure) średnia wartość skurczowego ciśnienia tętniczego, FAT (%) procentowa zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) wskaźnik insulinooporności, TChol (total cholesterol) cholesterol całkowity, HDLChol (highdensity lipoproteins cholesterol) cholesterol frakcji HDL, LDLChol (lowdensity lipoproteins cholesterol) cholesterol frakcji LDL, TG (triglycerides) triglicerydy. Wykres 1. Ujemna zależność między przesączaniem kłębuszkowym (egfr) a stężeniami leptyny u chorych z zespołem metabolicznym (rpearsona = -0,488, p < 0,05). Graph 1. Negative correlation between egfr and leptin concentration in metabolic syndrome subjects (Pearson coefficient = , p < 0.05). Dyskusja Przedmiotem licznych badań ostatnich lat stała się ocena uszkadzającego wpływu MS i/lub poszczególnych jego składowych na funkcję nerek. W 2011 roku, po przeanalizowaniu 11 badań obejmujących łącznie badanych, Thomas i wsp. stwierdzili istnienie znaczącego związku między występowaniem MS a postępującą redukcją egfr do wartości poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 (OR1.55; 95% CI: ), a także występowaniem mikroalbuminurii i jawnego białkomoczu. Siła tej zależności wzrastała wraz z liczbą składowych zespołu. Dla każdej z nich określono różny wpływ na ryzyko spadku egfr poniżej 60 ml/min/ 1,73 m 2, odpowiednio dla podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego OR 1.61 (95% CI ), dla hipertriglicerydemii OR 1.27 (95% CI ), dla obniżonego stężenia HDL cholesterolu-or 1.23 (95% CI ), dla otyłości brzusznej OR 1.19 (95% CI ), dla hiperglikemii OR 1.14 ( ) [17]. Po zbadaniu 6217 chorych z CKD definiowaną jako wartość egfr < 60 ml/min/1,73 m 2 oraz 6125 chorych z mikroalbuminurią Chen i wsp. stwierdzili znacząco częstsze występowanie tych patologii u chorych z MS w porównaniu z osobami bez tego zespołu [OR 2.60 (95% CI, 1.68 to 4.03) dla egfr i OR 1.89 (CI, 1.34 to 2.67) dla mikroalbuminurii]. Podobnie jak w przytoczonym wcześniej badaniu, częstość ta wzrastała wraz z ilością składowych zespołu. W porównaniu z chorymi bez MS lub mającymi tylko jedną z jego komponent, iloraz szans rozwoju CKD chorych z 2, 3, 4 i 5 składowymi MS wyniósł odpowiednio: 2.21 (95% CI, 1.16 to 4.24), 3.38 (95% CI, 1.48 to 7.69), 4.23 (95% CI, 2.06 to 8.63) i 5.85 (95% CI, 3.11 to 11.0) [7]. W przeciwieństwie do cytowanych prac Gatti i wsp. stwierdzili w grupie 380 otyłych osób bez cukrzycy, że ryzyko CKD (egfr < 60 ml/ min/1,73 m 2 ) jest niezależne od obecności MS i powiązanych z nim nieprawidłowości [18]. Z kolei istnienie związku między występowaniem MS a redukcją egfr znalazło potwierdzenie między innymi w pracach zespołów Kawa-

8 Ocena zależności między stężeniami wybranych adipokin, parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi 245 moto, Johns a i Okpechi ego [19, 20, 21]. W niniejszym badaniu stwierdzono, że chorych z MS charakteryzowały istotnie wyższe stężenia kreatyniny w surowicy krwi oraz znacząco niższe wartości egfr w porównaniu z osobami zdrowymi. Zależność ta okazała się istotna mimo wczesnego stadium uszkodzenia nerek (egfr 60 ml/min/1,73 m 2 ). Wynik ten nawiązuje do wcześniej przytoczonych prac oraz publikacji Landecho i wsp., którzy dowiedli, że wszystkie składowe MS z wyjątkiem obniżonego stężenia HDL cholesterolu wiążą się istotnie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wczesnych etapów CKD (egfr > 60 ml/min/ 1,73 m 2 ) [22]. Wśród czynników patogenetycznych uszkodzenia nerek w przebiegu MS bierze się pod uwagę, obok poszczególnych składowych zespołu, tj. otyłości brzusznej, podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego, hiperglikemii i zaburzeń lipidowych, także hiperinsulinemię i insulinooporność. Jednakże dane z piśmiennictwa są niejednoznaczne. W niektórych badaniach wykazano istotny związek między wartościami BMI a egfr, inne nie potwierdziły istnienia takiej zależności. Henegar z zespołem w badaniu eksperymentalnym u psów stwierdził, że otyłość wyindukowana dietą wysokotłuszczową prowadzi do wzrostu wartości ciśnienia tętniczego, hiperinsulinemii, zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz hiperfiltracji kłębuszkowej i pojawienia się zmian strukturalnych w kłębuszkach nerkowych [23]. Zależności te znalazły potwierdzenie w badaniach klinicznych u ludzi [24, 25]. Analizując czynniki ryzyka progresji wczesnych stadiów CKD Yoshida i wsp. ocenili, że osoby z najwyższymi wartościami BMI cechowały się istotnie większą wartością egfr w porównaniu z osobami o niższych poziomach tego wskaźnika, zaś do wspomnianych czynników postępu choroby zaliczyli białkomocz, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i niskie stężenie HDL cholesterolu [26]. Z kolei Kawamoto i wsp. zaobserwowali, że wzrostowi wartości BMI począwszy od 22,0 kg/m 2 towarzyszy spadek wartości egfr i stwierdzili, że BMI jest jednym ze znaczących i niezależnych czynników wpływających na przesączanie kłębuszkowe [27]. Zwrócono również uwagę na istnienie ujemnych korelacji między wartościami egfr a BMI, DBP, stężeniem glukozy na czczo oraz dodatnich zależności z poziomami HDL cholesterolu, leczeniem hipotensyjnym i hipolipemizującym [19]. Oceniając wpływ otyłości na roczną progresję zaawansowanej CKD (egfr < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Othman i wsp. dowiedli, że wyjściowa wartość BMI oraz młody wiek chorych są silnie i niezależnie związane z szybszym postępem choroby wynikającym z istotnej redukcji egfr tych chorych [28]. Burton z zespołem stwierdzili, że na występowanie CKD ma istotny wpływ nie tylko wzrost wartości BMI, lecz także zwiększenie obwodu talii będące wykładnikiem otyłości brzusznej. Takiego związku nie wykazali w stosunku do wskaźnika talia-biodro (Waist to Hip Ratio,WHR) [29]. Z kolei Kansui i wsp. wykazali obecność ujemnej korelacji między wartościami egfr a BMI, wiekiem, SBP i hemoglobiną glikowaną badanych [30]. W niniejszej pracy nie stwierdzono istotnych zależności między ocenianymi parametrami antropometrycznymi (BMI, obwód talii, procentowa zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie) a egfr badanej populacji. Nie wykazano również istotnego związku między egfr a parametrami biochemicznymi, stężeniem insuliny, insulinoopornością oraz wartościami ciśnienia tętniczego. Możliwe, że na uzyskane wyniki miała wpływ mała liczebność grupy, jednakże otrzymane rezultaty nawiązują do pracy Hobbs i wsp., którzy analizując dużo większą populację osób, stwierdzili brak zależności między wartością egfr a wskaźnikiem BMI [31]. Brak korelacji między insulinoopornością a egfr wykazali Gatti i wsp. a także Johns i wsp., którzy dodatkowo stwierdzili, że tylko podwyższone wartości ciśnienia tętniczego spośród wszystkich składowych MS wiążą się z występowaniem CKD [18, 20]. Z kolei Brown z zespołem analizując wpływ masy ciała na progresję CKD wyrażoną postępującą redukcją egfr ( egfr) u 499 dorosłych rasy białej wykazali, że zarówno w grupie chorych z otyłością jak i bez, niezależnie od stadiów choroby nerek (3 vs 4 vs 5) nie ma związku między BMI a egfr [32]. Podobne wnioski wysunęli Khedr i wsp. [33]. Obermayr i wsp. sugerowali nawet, że otyłym pacjentom z CKD w stadium jawnego białkomoczu nie należy zalecać zmniejszenia masy ciała z uwagi na związek wysokich wartości wskaźnika BMI z redukcją śmiertelności w tej grupie chorych [34]. Badania ostatnich lat dostarczyły dowodów na udział adipokin, biologicznie czynnych substancji wydzielanych przez adipocyty, w procesie uszkodzenia nerek u chorych z MS. Jednym z nich jest adiponektyna, białko 30 kda, kodowane przez gen APM 1 znajdujący się na chromosomie 3q27 [35]. Wykazuje właściwości przeciwmiażdżycowe, przeciwzapalne i przeciwdiabetogenne. Produkowana jest przez zróżnicowane adipocyty i komórki macierzy tkankowej. Stwierdzono, że jej stężenia w krwi krążącej maleją w otyłości, cukrzycy typu 2, w przebiegu innych stanów związanych z insulinoopornością, m.in. w zespole policystycznych jajników, a także w nadciśnieniu tętniczym i chorobie niedokrwiennej serca [36, 37, 38, 39]. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że w kłębuszkach nerkowych myszy pozbawionych adiponektyny dochodzi do wzrostu stresu oksydacyjnego i nasilenia albuminurii w skutek stapiania się wyrostków stopowatych podocytów oraz zaniku błony filtracyjnej. Podanie myszom adiponektyny prowadzi do normalizacji albuminurii i poprawy stanu wyrostków stopowatych podocytów [40, 41]. Jednakże w badaniu klinicznym u chorych z cukrzycą typu 1 wykazano, że to wysokie stężenia adiponektyny wiążą się z pojawieniem się mikroalbuminurii i progresją zaawansowanych stadiów CKD [42]. Z kolei analiza 227 hemodializowanych chorych w końcowym stadium CKD wykazała 2,5- krotnie wyższe stężenia omawianej adipokiny w porównaniu z osobami zdrowymi, które korelowały ujemnie z BMI, stężeniem leptyny i insuliny, insulinoopornością i stężeniem triglicerydów. Jednakże to niższe stężenia adiponektyny wiązały się z wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych tej grupy chorych [43]. Badając chorych z CKD, niedializowanych, Norata i wsp. wykazali związek między stężeniami adiponektyny a utratą

9 246 Joanna Foremska-Iciek, Danuta Pupek-Musialik funkcji wydzielniczej nerek oraz profilem metabolicznym badanych. Stwierdzili bowiem, że poziomy omawianej adipokiny korelują dodatnio ze stężeniem kreatyniny i HDL cholesterolem oraz ujemnie z egfr, BMI i stężeniem triglicerydów [44]. Z kolei Guebre-Egziabher i wsp. dowiedli silniejszych zależności między omawianą adipokiną a wartościami BMI, białkomoczem oraz stężeniami leptyny niż z wykładnikami czynności nerek u pacjentów we wczesnych stadiach CKD [45]. W niniejszej pracy nie wykazano zależności między stężeniem adiponektyny a wartościami egfr. Korelacje stężeń omawianej adipokiny z profilem antropometrycznym i metabolicznym chorych okazały się nieistotne statystycznie. Ujemną zależność stwierdzono jedynie między stężeniami adiponektyny a SBP. Uzyskane wyniki nie potwierdzają istotnej roli adiponektyny we wczesnych etapach dyfunkcji nerek badanej grupy chorych. Rozpatrując wpływ adipocytokin na uszkodzenia nerek u chorych z MS bierze się także pod uwagę leptynę. Leptyna jest białkiem o masie 16 kda, kodowanym u ludzi przez gen OB zlokalizowany na chromosomie 7q31.3 [46]. Produkowana jest głównie przez białą podskórną tkankę tłuszczową, w mniejszym stopniu przez brunatną tkankę tłuszczową. W niewielkich ilościach wydzielana jest również przez komórki dna żołądka, mózgu, wątroby, łożyska i mięśni szkieletowych. Działając przez podwzgórze, hamuje łaknienie, przez co zmniejsza przyswajanie produktów energetycznych, a także pobudza termogenezę, przez co zwiększa wydatek energetyczny. Dodatkowo stymuluje aktywność układu współczulnego. Wiadomo również, że leptyna wywiera wpływ na angiogenezę, hematopoezę, aktywność układu odpornościowego, osteogenezę, wartości ciśnienia tętniczego oraz płodność. Działając promiażdżycowo sprzyja rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego [47, 48, 49]. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wspomniana adipokina stymuluje rozplem komórek śródbłonka kłębuszków nerkowych a ponadto zwiększa produkcję transformującego czynnika wzrostu β1 (TGFβ1), który zwiększa odkładanie się kolagenu. W badaniach na szczurach zaobserwowano wystąpienie białkomoczu oraz rozplem komórek mezangium kłębuszków nerkowych w odpowiedzi na egzogenną podaż leptyny. Poza tym w obrębie wspomnianych komórek wykazano wzrost ekspresji receptora dla TGF β. Efektem tych procesów jest zwiększenie produkcji białek macierzy i postępujące szkliwienie kłębuszków nerkowych [50, 51]. Saginova z zespołem stwierdzili, że otyli chorzy z wczesnym stadium CKD charakteryzują się istotnie wyższymi stężeniemi leptyny, a także znacząco większymi wartościami BMI, obwodu talii i insulinoopornością w porównaniu z otyłymi bez uszkodzenia nerek. Wykazali istotne korelacje między stężeniami leptyny a BMI, insuliną, insulinoopornością, adiponektyną, albuminurią i CRP [52]. W badaniu klinicznym w populacji chorych z MS Okpechi i wsp. stwierdzili istotną ujemną korelację między wartościami egfr [53]. W badaniu własnym chorych z MS cechowały istotnie wyższe stężenia leptyny niż osoby zdrowe. Stężenia te istotnie ujemnie korelowały z wartością egfr, a ponadto dodatnio z BMI, stężeniami insuliny, insulinoopornością oraz procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie. Uzyskane wyniki nawiązują do wspomnianych wyżej badań i wskazują na związek hiperleptynenii nie tylko z zaburzeniami meatabolicznymi, ale także z upośledzoną czynnością nerek chorych z MS. Trzecią adipokiną braną pod uwagę w etiopatogenezie upośledzenia czynności nerek jest wisfatyna, białko 52 kda kodowane przez geny znajdujące się na chromosomie 7. Wydzielana jest głównie przez adipocyty trzewnej tkanki tłuszczowej oraz naciekające ją makrofagi, choć obecna jest także w innych komórkach ustroju. Pierwotnie została zidentyfikowana jako PBEF, tj. czynnik wzrostu, stymulujący różnicowanie się kolonii komórek pre-b [54, 55]. Biologicznej roli wisfatyny do dziś w pełni nie poznano. Wiadomo, iż białko to pełni złożone funkcje immunologiczne oraz wykazuje działanie insulinomimetyczne, hipoglikemiczne i promiażdżycowe w następstwie indukcji dysfunkcji śródbłonka [55, 56, 57]. Niedawno opublikowana metaanaliza Changa i wsp. potwierdziła istotny związek wisfatyny z otyłością, insulinoopornością, rozwojem MS, chorób sercowo-naczyniowych, w tym cukrzycy typu 2 [58]. W nielicznym piśmiennictwie poświęconym udziałowi wisfatyny w patomechanizmie uszkodzenia nerek stwierdzono zwiększone jej stężenia w surowicy krwi chorych w zaawansowanych stadiach choroby oraz u hemodializowanych pacjentów, a także zwrócono uwagę na jej związek z wykładnikami dysfunkcji śródbłonka [59, 60, 61]. Ponadto u chorych z cukrzycą typu 2 i albuminurią wykazano istotną zależność między stężeniami wisfatyny a stopniem albuminurii [62]. U chorych w 4 i 5 stadium CKD Mu i wsp. stwierdzili związek między stężeniami wisfatyny, dysfunkcją śródbłonka i upośledzoną filtracją kłębuszkową. Wykazali bowiem, że zwiększone stężenia wspomnianej adipokiny istotnie korelowały z CRP, stężeniami triglicerydów, LDL cholesterolu i grubością kompleksu intima-media (intimamedia thickness, IMT) oraz ujemnie z wartością egfr, stężeniem HDL cholesterolu i stopniem rozszerzenia tętnicy ramiennej po uprzedniej okluzji tętnic przedramienia (flowmediated dilatation, FMD) [63]. Badając 406 chorych z CKD, bez cukrzycy, Yilmaz i wsp. stwierdzili, że stężenia wisfatyny były istotnie wyższe tylko w zaawansowanych stadiach choroby, tj. w 3, 4 i 5 stadium. Analiza statystyczna wykazała obecność istotnej korelacji między stężeniami wisfatyny a egfr, a także znamiennych zależności między tą adipokiną, egfr a dysfunkcją śródbłonka mierzoną za pomocą FMD [64]. W niniejszej pracy nie wykazano istotnych różnic w stężeniach wisfatyny między grupą badaną a kontrolną. Nie stwierdzono znaczących zależności między wspomnianą adipokiną w wartościami egfr. Istotne korelacje stwierdzono jedynie między stężeniami wisfatyny a SBP i DBP. Uzyskane rezultaty nie wskazują na udział wisfatyny w patogenezie wczesnej fazy uszkodzenia nerek, a jedynie przemawiają za jej wpływem na wartości ciśnienia tętniczego. Niezbędne są dalsze badania, na większej populacji, celem poznania mechanizmów działania wisfatyny w tej grupie chorych.

10 Ocena zależności między stężeniami wybranych adipokin, parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi 247 Wnioski 1. Chorzy z MS cechują się istotnie wyższymi stężeniami kreatyniny w surowicy krwi oraz niższymi wartościami egfr w porównaniu z osobami zdrowymi, co przemawia za uszkadzającym wpływem zespołu na czynność nerek. 2. Wykazana zależność między stężeniami leptyny a egfr może świadczyć o udziale tej adipokiny w patogenezie uszkodzenia nerek w przebiegu MS. 3. Brak zależności między wartościami egfr a wykładnikami otyłości, wartościami ciśnienia tętniczego, parametrami gospodarki lipidowej i węglowodanowej nie wskazuje na istotny udział tych czynników we wczesnych etapach uszkadzania kłębuszków nerkowych badanej grupy chorych. Piśmiennictwo 1. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H.: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002, 287, Balkau B., Charles M.A., Drivsholm T. i wsp.: The European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR): Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab., 2002, 28, Wyrzykowski B., Zdrojewski T., Sygnowska E. i wsp.: Epidemiologia zespołu metabolicznego w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol. Pol., 2005, 63 (supl. 4), Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. i wsp.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001, 24(4), Vanuzzo D., Pilotto L., Mirolo R. i wsp.: Cardiovascular risk and cardiometabolic risk: an epidemiological evaluation. G. Ital. Cardiol. (Rome), 2008, 9(4 Suppl 1), 6S-17S. 6. Navaneethan S.D., Schold J.D., Srinivas T.R.: Metabolic syndrome and mild to moderate chronic kidney disease among minorities. Semin. Nephrol., 2010, 30(1), Chen J., Muntner P., Hamm L.L. i wsp.: The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann. Intern. Med., 2004, 140(3), Wang Y., Chen X., Song Y. i wsp.: Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int., 2008, 73(1), Hall J.E., Crook E.D., Jones D.W. i wsp.: Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease. Am. J. Med. Sci., 2002, 324(3), Lerman L.O., Lerman A.: The metabolic syndrome and early kidney disease: another link in the chain? Rev. Esp. Cardiol., 2011, 64(5), Piecha G., Więcek A.: Przewlekła choroba nerek u osób otyłych patogeneza i leczenie. Przewodnik Lekarza, 2012, Dengel D.R., Goldberg A.P., Mayuga R.S. i wsp.: Insulin resistance, elevated glomerular filtration fraction, and renal injury. Hypertension, 1996, 28(1), Sowers J.R., Whaley-Connell A., Epstein M.: Narrative review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann. Intern. Med., 2009, 150(11), Shibata S., Nagase M., Yoshida S. i wsp.: Modification of mineralocorticoid receptor function by Rac1 GTPase: implication in proteinuric kidney disease. Nat. Med., 2008, 14(12), Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.: IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: The metabolic syndrome a New Word-wide definition. Lancet, 2005, 366, Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. i wsp.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze, 2011, 15 (2), Thomas G., Sehgal A.R., Kashyap S.R. i wsp.: Metabolic syndrome and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, 6(10), Gatti A., Morini E., De Cosmo S. i wsp.: Metabolic syndrome is not a risk factor for kidney dysfunction in obese non-diabetic subjects. Obesity (Silver Spring), 2008, 16 (4), Kawamoto R., Kohara K., Tabara Y. i wsp.: An association between metabolic syndrome and the estimated glomerular filtration rate. Intern. Med., 2008, 47(15), Johns B.R., Pao A.C., Kim S.H.: Metabolic syndrome, insulin resistance and kidney function in non-diabetic individuals. Nephrol. Dial. Transplant., 2012, 27(4), Okpechi I.G., Pascoe M.D., Swanepoel C.R. i wsp.: Microalbuminuria and the metabolic syndrome in nondiabetic black Africans. Diab.Vasc. Dis. Res., 2007, 4(4), Landecho M.F., Colina I., Huerta A. i wsp.: Connection between the early phases of kidney disease and the metabolic syndrome. Rev. Esp. Cardiol., 2011, 64(5), Henegar J.R., Bigler S.A., Henegar L.K. i wsp.: Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. J. Am. Soc.Nephrol., 2001, 12(6), Wuerzner G., Pruijm M., Maillard M. i wsp.: Marked association between obesity and glomerular hyperfiltration: a cross-sectional study in an African population. Am. J. Kidney Dis., 2010, 56 (2), Chagnac A., Herman M., Zingerman B. i wsp.: Obesityinduced glomerular hyperfiltration: its involvement in the pathogenesis of tubular sodium reabsorption. Nephrol. Dial. Transplant., 2008, 23(12), Yoshida T., Takei T., Shirota S. i wsp.: Risk factors for progression in patients with early-stage chronic kidney disease in the Japanese population. Intern. Med., 2008, 47(21), Kawamoto R., Kohara K., Tabara Y. i wsp.: An association between body mass index and estimated glomerular filtration rate. Hypertens. Res., 2008, 31(8), Othman M., Kawar B., El Nahas A.M.: Influence of obesity on progression of non-diabetic chronic kidney disease: a retrospective cohort study. Nephron Clin. Pract., 2009, 113(1), Burton JO., Gray L.J., Webb D.R. i wsp.: Association of anthropometric obesity measures with chronic kidney disease risk in a non-diabetic patient population. Nephrol. Dial. Transplant., 2012, 27(5),

11 248 Joanna Foremska-Iciek, Danuta Pupek-Musialik 30. Kansui Y., Ohtsubo T., Goto K. i wsp.: Association of body mass index with glomerular filtration rate in Japanese: a cross-sectional study in work-site population. Clin. Exp. Hypertens., 2012, 34(2), Hobbs H., Farmer C., Irving J. i wsp.: Is high body mass index independently associated with diminished glomerular filtration rate? An epidemiological study. J. Ren. Care, 2011, 37(3), Brown R.N., Mohsen A., Green D. i wsp.: Body mass index has no effect on rate of progression of chronic kidney disease in non-diabetic subjects. Nephrol. Dial. Transplant., 2012 Mar 22. [Epub ahead of print]. 33. Khedr A., Khedr E., House A.A.: Body mass index and the risk of progression of chronic kidney disease in patients with egfr < 60 ml/min/1.73 m 2. J. Ren. Nutr., 2011, 21(6), Obermayr R.P., Temml C., Gutjahr G. i wsp.: Body mass index modifies the risk of cardiovascular death in proteinuric chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24(8), Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. i wsp.: Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000, 24(7), Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. i wsp.: Osaka CAD Study Group. Coronary artery disease. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23(1), Frayn K.N., Karpe F., Fielding B.A. i wsp.: Integrative physiology of human adipose tissue. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2003, 27(8), Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D. i wsp.: Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2009, 15(3), Adamczak W., Więcek A., Funahashi T. i wsp.: Decreased plasma adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Am. J. Hypertension, 2003, 16 (1), Ix J.H., Sharma K.: Mechanisms linking obesity, chronic kidney disease and fatty liver disease: the roles of fetuin- A, adiponectin, and AMPK. J. Am. Soc.Nephrol., 2010, 21(3), Sharma K., Ramachandrarao S., Qiu G. i wsp.: Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J. Clin. Invest., 2008, 118(5), Hadjadj S., Aubert R., Fumeron F. i wsp.: SURGENE Study Group; DESIR Study Group. Increased plasma adiponectin concentrations are associated with microangiopathy in type 1 diabetic subjects. Diabetologia, 2005, 48(6), Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G. i wsp.: Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13(1), Norata G.D., Baragetti I., Raselli S. i wsp.: Plasma adiponectin levels in chronic kidney disease patients: relation with molecular inflammatory profile and metabolic status. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2010, 20(1), Guebre-Egziabher F., Bernhard J., Funahashi T. i wsp.: Adiponectin in chronic kidney disease is related more to metabolic disturbances than to decline in renal function. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20(1), Zhang Y., Proenca R., Maffei M. i wsp.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994, 372(6505), Ahima R.S., Osei S.Y.: Leptin signaling. Physiol.Behav., 2004, 81(2), Bełtowki J.: Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis, 2006, 189(1), Szadkowska A.: Adipokiny. Urban M (red.) Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Cornetis sp. z o.o., Wrocław 2007, Wolf G., Chen S., Han D.C. i wsp.: Leptin and renal disease. Am. J. Kidney Dis., 2002, 39(1), Wolf G., Hamann A., Han D.C. i wsp.: Leptin stimulates proliferation and TGF-beta expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis. Kidney Int., 1999, 56(3), Saginova E.A., Galliamov M.G., Severova M.M. i wsp.: The role of leptin, adiponectin and insulin-resistance markers in development of early stages of chronic kidney disease and atherosclerosis of carotid arteries in obese patients. Ter Arkh, 2011, 83(6), Okpechi I.G., Pascoe M.D., Swanepoel C.R. i wsp.: Microalbuminuria and the metabolic syndrome in nondiabetic black Africans. Diab.Vasc. Dis. Res., 2007, 4(4), Samal B., Sun Y., Stearns G. i wsp.: Cloning and characterization of cdna encoding a novel human pre-b-cell colony-enhancing factor. Mol. Cell Biol., 1994, 14(2), Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. i wsp.: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005, 307(5708), Jia S.H., Li Y., Parodo J. i wsp.: Pre-B colony enhancing factor inhibits neutrophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis. J. Clin. Invest., 2004, 113(9) Lee W.J., Wu C.S., Lin H. i wsp.: Visfatin-induced expression of inflammatory mediators in human endothelial cells through the NF-kappaB pathway. Int. J. Obes. (Lond), 2009, 33(4), Chang Y.H., Chang D.M., Lin K.C. i wsp.: Visfatin in overweight/obesity, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular diseases: a meta-analysis and systemic review. Diabetes Metab. Res. Rev., 2011, 27(6), Kato A., Odamaki M., Ishida J. i wsp.: Relationship between serum pre-b cell colony-enhancing factor/visfatin and atherosclerotic parameters in chronic hemo-dialysis patients. Am. J. Nephrol., 2009, 29(1), Nüsken K.D., Petrasch M., Rauh M. i wsp.: Active visfatin is elevated in serum of maintenance haemodialysis patients and correlates inversely with circulating HDL cholesterol. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24(9), Axelsson J., Witasp A., Carrero J.J. i wsp.: Circulating levels of visfatin/pre-b-cell colony-enhancing factor 1 in relation to genotype, GFR, body composition, and survival in patients with CKD. Am. J. Kidney Dis., 2007, 49(2), Yilmaz M.I., Saglam M., Qureshi A.R. i wsp.: Endothelial dysfunction in type-2 diabetics with early diabetic nephropathy is associated with low circulating adiponectin. Nephrol. Dial. Transplant., 2008, 23(5),

12 Ocena zależności między stężeniami wybranych adipokin, parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi Mu J., Feng B., Ye Z. i wsp.: Visfatin is related to lipid dysregulation, endothelial dysfunction and atherosclerosis in patients with chronic kidney disease. J. Nephrol., 2011, 24(2), Yilmaz M.I., Saglam M., Carrero J.J. i wsp.: Serum visfatin concentration and endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2008, 23(3), Dane do korespondencji: Joanna Foremska-Iciek asiaform@poczta.onet.pl tel.: fax: Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Szamarzewskiego 82/ Poznań

13 Nowiny Lekarskie 2011, 80, 4, KATARZYNA PLAGENS-ROTMAN 1,2, GRAŻYNA BĄCZYK 2,3, SŁAWOMIRA KUBIAK 3,4, DOROTA BER- NAD 2, MONIKA PYSZCZORSKA 2, RENATA PRZYBYLSKA 2 KRWAWIENIA WEWNĄTRZCZASZKOWE U NOWORODKÓW Z EKSTREMALNIE MAŁĄ URODZENIOWĄ MASĄ CIAŁA INTRACRANIAL HEMORRHAGES IN THE EXTREMELY LOW BIRTH WEIGHT INFANTS 1 Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Jacek Brązert 2 Katedra Pielęgniarstwa Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: dr n. biol. Grażyna Bączyk 3 Instytut Nauk o Zdrowiu Państwowej Wyższej Szkoły Zawodowej Kierownik: prof. dr hab. Michał Umbreit 4 Katedra Neonatologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Gadzinowski Streszczenie Wstęp. Dynamiczny rozwój metod intensywnej terapii noworodka znajduje odzwierciedlenie we wzroście przeżywalności noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała, nie wpływa jednak zasadniczo na częstość występowania krwawień wewnątrzczaszkowych. Krwawienia te nadal kształtują niekorzystnie zachorowalność i umieralność noworodków o znacznej niedojrzałości. Cel. Celem pracy była analiza częstości występowania krwawień wewnątrzczaszkowych u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała urodzonych w Katedrze Neonatologii UM w Poznaniu w latach Materiał i metody. Zgromadzone dane dotyczyły 213 noworodków ELBW. Przedstawiono ocenę wpływu wybranych czynników ryzyka na wystąpienie krwawień do OUN i stopień ich nasilenia. Wyniki. Noworodki z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała stanowiły 1,63% wszystkich żywo urodzonych noworodków. Częstość krwawień wewnątrzczaszkowych wyniosła w badanym materiale 55,61%. Wnioski. Zachorowalność i umieralność noworodków w dużym stopniu zależna jest od urodzeniowej masy ciała, a szansa na przeżycie bez powikłań jest odwrotnie proporcjonalna do urodzeniowej masy ciała i wieku ciążowego noworodka. SŁOWA KLUCZOWE: krwawienia wewnątrzczaszkowe, noworodek, zachorowalność, umieralność. Summary Introduction. The dynamic development of infant intensive therapy methods is reflected in the increase of the extremely low birth weight (ELBW) infants survival rate, although it has no significant impact on the incidence of intraventricular (IVH) hemorrhages. In most cases the hemorrhages have negative impact on morbidity and mortality of neonates with considerable immaturity. Aim. The aim of this study was to analyze the incidence of intraventricular (IVH) hemorrhages in the extremely low birth weight infants hospitalized in the Department of Neonatology of Poznan University of Medical Sciences in years Method. The relationship between the risk factors of IVH and its intensity was analyzed. Results. Extremely low birth weight infants constituted 1.63% of live births in the examined population. The incidence of IVH in this group was 55.67%. Conclusions. Morbidity and mortality of neonates including ELBW infants depends markedly upon their birth weight. Their chance of survival without major complications is inversely proportional to their birth weight and gestational age. KEY WORDS: intracranial hemorrhages, neonate, morbidity, mortality. Wstęp Jeszcze do niedawna utrzymanie przy życiu noworodków z urodzeniową masą ciała poniżej 1000 g wydawało się niemożliwe. Rozwój medycyny perinatalnej oraz nowoczesnych metod leczenia spowodował przekroczenie limitu 1000 g jako dolnej granicy dojrzałości płodu umożliwiającej podjęcie i kontynuowanie podstawowych funkcji życiowych organizmu [1, 2]. Noworodki z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała stanowią około 0,6 1% wszystkich żywo urodzonych dzieci, a ich przeżywalność sięga 80% [3]. Długotrwałe leczenie w oddziale intensywnej terapii noworodka wiąże się z szeregiem powikłań związanych ze skrajnym wcześniactwem. Jednym z najpoważniejszych zagrożeń obok chorób płuc i układu krążenia jest uszkodzenie OUN przebiegające pod postacią krwawień śródczaszkowych i zmian leukomalacyjnych.

14 Krwawienia wewnątrzczaszkowe u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała 251 W etiopatogenezie krwawień śródczaszkowych podstawowe znaczenie mają zmiany przepływu mózgowego towarzyszące wielu chorobom okresu noworodkowego. Ryzyko wystąpienia krwawienia dokomorowego jest wyższe u noworodków z chorobami układu oddechowego, u dzieci z drożnym przewodem tętniczym, a także w trakcie krótkotrwałych zaburzeń krążenia systemowego [4, 5]. Obszarem mózgu wcześniaka szczególnie narażonym na krwawienie jest podwyściółkowa strefa zarodkowa, zlokalizowana między jądrem ogoniastym i wzgórzem, w okolicy komór bocznych mózgu. Krwotoki do strefy rozrodczej mogą penetrować do komór, jak również zająć parenchymę mózgu. Podstawą precyzyjnej oceny rozległości krwawień jest ich klasyfikacja w obrazie ultrasonograficznym według ujednoliconej czterostopniowej skali Papille a (Tabela 1). Tabela 1. Klasyfikacja krwawień dokomorowych wg Papille a [6] Table 1. Papille classification of intraventricular hemorrhage [6] Stopień krwawienia I stopień II stopień III stopień IV stopień Rodzaj zmian w obrazie ultrasonograficznym mózgowia Krwawienie podwyściółkowe Krwawienie dokomorowe bez poszerzenia komór Krwawienie dokomorowe z poszerzeniem komór Krwawienie dokomorowe z krwawieniem do miąższu mózgu Około 90% krwawień dokonuje się w ciągu pierwszych 72 godzin życia dziecka. Wobec tego zaleca się, aby u noworodków z grupy ryzyka wykonywać USG przezciemieniowe w 3. dobie życia (Rycina 1). Rycina 1. USG przezciemieniowe mózgowia u wcześniaka urodzonego w 25. tygodniu ciąży: IVH II (materiały własne). Figure 1. Transfontanelle USG of the brain of preterm infant born in 25th week of pregnancy: IVH II (own materials). W momencie wprowadzenia USG mózgowia okazało się, że często IVH przebiega bezobjawowo, dlatego postawienie diagnozy wyłącznie na podstawie obserwacji klinicznej jest niemożliwe (Rycina 2) [7]. Rycina 2. USG przezciemieniowe mózgowia u wcześniaka urodzonego w 28. tygodniu ciąży: A IVH III, B i C IVH IV do prawej komory (materiały własne). Figure 2. Transfontanelle USG of the brain of preterm infant born in 28th week of pregnancy: A IVH III, B and C IVH IV to the right ventricle (own materials).

15 252 Katarzyna Plagens-Rotman i inni Rokowanie u dzieci po przebytym krwawieniu wewnątrzczaszkowym zależy od stopnia krwawienia oraz uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku łagodnej formy choroby I i II stopień krwawień śródczaszkowych rokowanie jest porównywalne do noworodków urodzonych w tym samym okresie ciąży bez krwawienia. Trzeci stopień krwawienia może wiązać się z powstaniem wodogłowia oraz zaburzeniami rozwoju psychomotorycznego dziecka. Śmiertelność noworodków z IV stopniem krwawienia jest bardzo duża i wynosi 80 90%. U dzieci, które przeżywają, zwykle występuje wodogłowie oraz nasilone zaburzenia rozwoju psychoruchowego (Rycina 3). Znacznie częściej obserwuje się zaburzenia słuchu, wady wzroku, obniżone parametry rozwoju somatycznego oraz mózgowe porażenie dziecięce. Rycina 3. USG przezciemieniowe mózgowia u wcześniaka urodzonego w 26. tygodniu ciąży: Wodogłowie pokrwotoczne. W okolicy rogu czołowego komory bocznej zmiany leukomalacyjne. Światło obu komór bocznych wypełnione skrzepami (materiały własne). Figure 3. Transfontanelle USG of the brain of preterm infant born in 26th week of pregnancy: post-hemorrhagic hydrocephalus. Leukomalacia changes in the area of the frontal horn of side ventricle. The lumen of both side ventricles filled with clots (own materials). Cel Celem pracy była analiza częstości występowania krwawień wewnątrzczaszkowych u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała hospitalizowanych w Katedrze Neonatologii im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu w latach , z uwzględnieniem zgonów noworodków w zależności od stopnia nasilenia krwawienia do OUN. Materiał i metody Materiał do badań stanowiły dane dotyczące noworodków urodzonych w Katedrze Neonatologii UM w Poznaniu w okresie od do Analizie retrospektywnej poddano historie chorób 383 żywo urodzonych noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała. Materiał do badań nie obejmował noworodków urodzonych w szpitalach I i II stopnia referencyjności i transportowanych do Katedry Neonatologii po urodzeniu. Ocenie poddano następujące parametry: płeć dziecka, wiek płodowy, obecność zmian patologicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (krwawienia śródczaszkowe, leukomalacja okołokomorowa, wodogłowie pokrwotoczne). Przeanalizowano stan ogólny noworodka w skali Apgar w pierwszej i piątej minucie życia oraz współistnienie patologii układu oddechowego takich jak: zespół zaburzeń oddychania (ZZO) leczony podaniem surfaktantu, odma opłucnowa oraz występowanie dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD). Ponadto poddano analizie śmiertelność noworodków z IVH w zależności od urodzeniowej masy ciała, wieku ciążowego oraz stopnia nasilenia krwawienia do OUN. Dane opracowano z podziałem na pięć podgrup w zależności od urodzeniowej masy ciała: g, g, g, g, g. Rozpoznanie zmian patologicznych w obrębie OUN ustalono na podstawie ultrasonograficznego przezciemiączkowego badania mózgowia. Pierwsze badanie USG wykonane było w ciągu 72 godzin od urodzenia dziecka, a następnie powtarzano je kilkakrotnie w czasie pobytu dziecka w oddziale. Stopień krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego oceniano według czterostopniowej skali Papille a. Uzyskane wyniki badań opracowano w oparciu o test chi kwadrat oraz test Fishera-Freemana-Haltona. Za poziom istotności statystycznej przyjęto poziom p < 0,05. Wyniki W latach w Katedrze Neonatologii Ginekologiczno-Położniczego Szpitala Klinicznego UM w Poznaniu urodziło się noworodków. Badaniem objęto 383 noworodki z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała, co stanowi 1,63% wszystkich żywo urodzonych dzieci. Na rycinie 4 graficznie przedstawiono procentowy rozkład urodzeniowej masy ciała u noworodków ELBW (Rycina 4). Rycina 4. Procentowy rozkład masy ciała w badanej grupie noworodków ELBW. Figure 4. Percentage distribution of body weight in the group of ELBW infants [g].

16 Krwawienia wewnątrzczaszkowe u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała 253 Wśród ogółu badanych dzieci krwawienia śródczaszkowe (IVH Intraventricular Haemorrhage) rozpoznano u 213 noworodków co stanowiło 55,61% omawianej populacji. Krwawienie I stopnia rozpoznano u 25 noworodków (11,74%), a III i IV stopnia odpowiednio u 55 (26,08%) i 44 (20,66%) dzieci. Najczęściej występowało krwawienie II stopnia (89 noworodków, 44,79%). Za pomocą cięcia cesarskiego urodziło się 114 dzieci, a siłami natury 99. Wskazaniem do cięcia cesarskiego w przeważającej liczbie przypadków były objawy zagrożenia życia płodu. Powikłaniami położniczymi mającymi bezpośredni wpływ na ukończenie ciąży było wypadnięcie części drobnych płodu oraz patologie łożyska. U matek noworodków z ELBW najczęstszą przyczyną ukończenia ciąży było nadciśnienie tętnicze oraz cukrzyca. Większość noworodków badanej populacji urodziła się w stanie ogólnym ciężkim (punktacja w skali Apgar w pierwszej minucie życia w przedziale 0 3 punktów) (Tabela 2). W piątej minucie życia na 0 3 punktów w skali Apgar oceniono 23 noworodki (10,8%) a na 4 7 punktów w skali Apgar 168 noworodków (78,87%). W stanie ogólnym dobrym urodziło się 22 dzieci, co stanowiło 10,33 % badanej populacji. Zależność pomiędzy urodzeniową masą ciała, a częstością krwawienia do OUN przedstawia rycina 5. Nie stwierdzono wyraźnej współzależności pomiędzy występowaniem krwawienia do OUN a urodzeniową masą ciała (p = 0,6233). Częstość występowania IVH u noworodków była zbliżona we wszystkich grupach wagowych. Analizie poddano również częstość i stopień nasilenia krwawienia do OUN w zależności od wieku ciążowego noworodka w chwili porodu. Zestawienia przedstawiono w tabeli 3. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy występowaniem IVH, a wiekiem płodowym (p = 0,009972). Analizując płeć noworodków z krwawieniami do OUN wykazano, iż rozkład płci jest równomierny z niewielką przewagą płci żeńskiej (51,17%), ale różnica ta nie była istotnie statystyczna (p = 0,3457). W analizowanym materiale nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy obecnością IVH, a występowaniem niewydolności oddechowej (p = 0,6572). Tabela 2. Ocena stanu ogólnego noworodków wg skali Apgar w 1. minucie życia Table 2. One minute Apgar assessment URODZENIOWA MASA CIAŁA [g] IVH Procent noworodków danego przedziału wagowego z IVH Skala Apgar (pkt) Ilość % Ilość % Ilość % ,86 % 18 8,45 2 0,94 1 0, ,95% 37 17, ,1 1 0, ,07 % 29 13, , , 65 % 19 8, ,27 1 0, ,47 % 20 9, ,78 5 2,35 Razem % , ,5 8 3,75 Rycina 5. Zależność częstości występowania krwawień wewnątrzczaszkowych od urodzeniowej masy ciała w badanej grupie noworodków ELBW. Figure 5. Dependency of intracranial hemorrhage from birth weight (g) in the examined group of ELBW infants.

17 254 Katarzyna Plagens-Rotman i inni Tabela 3. Występowanie krwawienia wewnątrzczaszkowego w zależności od wieku ciążowego Table 3. Frequency of intracranial hemorrhage depending on gestational age Wiek ciążowy [tg] Stopień krwawienia do OUN Razem I II III IV N % N % N % N % N % , , , , , , , , , , , , , ,99 3 5,45 2 4,56 > , ,11 2 3, Tabela 4. Krwawienie do OUN a wybrane czynniki ryzyka Table4. Hemorrhage to CNS and selected risk factors Czynniki ryzyka IVH I IVH II IVH III IVH IV Razem p < 0,05 Hipotrofia Obecna p = 0, wewnątrzmaciczna Brak Zakażenie Obecne wewnątrzmaciczne Brak Niewydolność Obecna oddechowa Brak Podanie Obecne surfaktantu Brak p = 0,8566 p = 0,6572 p = 0, Rodzaj porodu Odma opłucnowa Fizjologiczny Cięcie cesarskie Obecne Brak p = 0,02262 p = 0,195 97,18 % noworodków z ELBW wymagało mechanicznej wentylacji. Większość z nich (119 dzieci, 55,86%) wymagała podania surfaktantu. Ponad 30,98% tych dzieci wymagało podania więcej niż jednej dawki surfaktantu. Dotchawicze podanie surfaktantu jest czynnikiem ryzyka mającym wpływ na wystąpienie i nasilenie krwawień do OUN. Pozostałe czynniki ryzyka wpływające na występowanie IVH przedstawia tabela 4. W badanej grupie noworodków oprócz krwawień do ośrodkowego układu nerwowego najczęściej stwierdzanymi problemami klinicznymi były zespół zaburzeń oddychania, niedokrwistość oraz przetrwały przewód tętniczy (PDA Patent Ductus Arteriosus). W badanej populacji noworodków z IVH rozpoznano 6 nieprawidłowości układu krążenia występujących łącznie u 94 dzieci (44,13%). Najczęstszą wrodzoną wadą serca był przetrwały przewód tętniczy zdiagnozowany u 68 dzieci (31,92%), a następnie drożny otwór owalny (FOA Foramen Ovale) 8,92%. Rzadziej obserwowano ubytek w przegrodzie międzykomorowej (2,34%) oraz ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej. Tetralogia Fallota została rozpoznana u 2 noworodków, co stanowiło 0,93% populacji. W przeprowadzonej analizie u 30 (14,08%) dzieci z rozpoznanym przetrwałym przewodem tętniczym Botalla zastosowano leczenie farmakologiczne. Chirurgiczną ligację przewodu tętniczego wykonano u 35 noworodków z IVH, co stanowiło 16,43% badanej populacji. Wśród noworodków z IVH częstość nabytego zapalenia płuc wynosiła 31,92%, a zakażenia układu moczowego 11,26%. Posocznica została rozpoznana u 19 noworodków, co stanowiło 8,92% badanej populacji. Częstym powikłaniem krwawienia do OUN jest wodogłowie pokrwotoczne i leukomalacja okołokomorowa (PVL Periventricular Leukomalacia). W badanej grupie dzieci PVL wystąpiła u 27 noworodków, co stanowiło 7,05% ogółu badanych. U wszystkich dzieci wystąpienie PVL poprzedzone było krwawieniem wewnątrzczaszkowym. Krwawienia wewnątrzczaszkowe III i IV stopnia poprzedzały wystąpienie PVL u 17 (63%) noworodków, IVH II stopnia u 8 (29,60%) noworodków, IVH I stopnia u 2 (7,40%) noworodków. Zależność występowania PVL od urodzeniowej masy ciała przedstawia tabela 5.

18 Krwawienia wewnątrzczaszkowe u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała 255 Tabela 5. Występowanie leukomalacji okołokomorowej u noworodków ELBW Table 5. Periventricular leukomalacia in ELBW infants Urodzeniowa masa ciała [g] Leukomalacja okołokomorowa (PVL) N % , , , , ,06 Razem 27 7,05 Tabela 6. Śmiertelność noworodków z ELBW, u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe III i IV stopnia Table 6. Death rate in ELBW infants with intracranial hemorrhage of III o and IV o Czas zgonu [doby] Urodzeniowa masa ciała [g] N % N % N % N % N % , , , , , , , , ,05 > ,00 2 6, , ,78 Razem 9 90, , , , ,63 Tabela 7. Zgony noworodków ELBW, u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe I i II stopnia Table 6. Death rate in ELBW infants with intracranial hemorrhage of I o and II o Czas zgonu [doby] Urodzeniowa masa ciała [g] N % N % N % N % N % , , , , , , , , ,05 > ,00 2 6, , ,78 Razem 9 90, , , , ,63 Tabela 8. Śmiertelność noworodków z krwawieniem wewnątrzczaszkowym w zależności od wieku ciążowego Table 7. Death rate in infants with intracranial hemorrhage depending on gestational age Czas zgonu [doby] Wiek ciążowy [tyg.] N % N % N % N % N % N % N % N % N % , , , ,15 2 6,66 1 5, , , , , , , , > ,63 2 5,00 1 1, , , ,38 Razem , , , , , , , ,38 U 6 noworodków obserwowano niekorzystną ewolucję krwawienia w postaci poszerzenia się układu komorowego. U wszystkich noworodków były to powikłania po IVH III (2 przypadki) i IV (4 przypadki). Noworodki te leczone były powtarzanymi punkcjami lędźwiowymi w celu odbarczenia płynu mózgowo-rdzeniowego. Umieralność noworodków w zależności od urodzeniowej masy ciała oraz rodzaju krwawień do ośrodkowego układu nerwowego przedstawiają tabele 6 i 7. Na podstawie zebranych danych w omawianej grupie noworodków można stwierdzić, że występowanie IVH III i IV stopnia zwiększa ryzyko zgonu. W grupie noworodków z IVH III i IV stopnia stwierdzono 72 zgony, co stanowi 72,73% wszystkich dzieci z nasilonym krwawieniem. Najwyższa umieralność (90%) wystąpiła w grupie dzieci z masą ciała od 500 do 600 g. Różnice te były istotne statystycznie (p = 0,03848).

19 256 Katarzyna Plagens-Rotman i inni Niższa była umieralność noworodków z krwawieniami I i II stopnia. W tej grupie zmarło 35 (30,70%) dzieci (Tabela 7) (p = 0,787). Umieralność noworodków z krwawieniami wewnątrzczaszkowymi jest odwrotnie proporcjonalna do ich dojrzałości (Tabela 8) (p = 0,01579). Dyskusja Noworodki urodzone z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała stanowią około 0,6 1% wszystkich żywo urodzonych noworodków. Populacja noworodków z ELBW urodzonych w Katedrze Neonatologii UM w Poznaniu w okresie od 1 stycznia 2002 do 31 grudnia 2005 wyniosła 383, co stanowiło 1,63% wszystkich żywo urodzonych dzieci. Podobna była liczba żywo urodzonych noworodków z masą ciała poniżej 1000 g w latach (1,7%) [8]. Wyższy odsetek skrajnego wcześniactwa w badanym materiale wynika prawdopodobnie z faktu, że Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego, w którym mieści się Katedra Neonatologii, stanowi ośrodek referencyjny III poziomu dla województwa wielkopolskiego i lubuskiego i przyjmuje pacjentki z zagrażającym porodem przedwczesnym z całego regionu. W województwie opolskim w 2003 roku odsetek ten stanowił 0,32%, natomiast wśród dzieci urodzonych w Szpitalu Ginekologiczno-Położniczym i Noworodków w Opolu wynosił 0,58% [9]. Duże znaczenie w zmniejszeniu częstości porodów przedwczesnych odegrały programy profilaktyczne. Jednym z nich jest Krajowy Program Opieki Perinatalnej, który został początkowo wprowadzony w wybranych regionach, a następnie rozpowszechniony w całym kraju, w tym również w województwie opolskim. Celem programu było kompleksowe wdrożenie zmian organizacyjno-strukturalnych opieki perinatalnej dla poprawy wskaźników wysokiej umieralności i zachorowalności w okresie okołoporodowym, a zwłaszcza umieralności dzieci z powodu wcześniactwa. Wraz ze wzrostem przeżywalności noworodków urodzonych przedwcześnie wzrasta również liczba powikłań. Najpoważniejszymi zagrożeniami występującymi najczęściej u wcześniaków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała są krwawienia do warstwy rozrodczej rozprzestrzeniające się do komór mózgu (IVH) oraz niedotlenienie niedokrwienne powodujące leukomalację okołokomorową (PVL). Przyczyną krwawień około- i dokomorowych są zaburzenia krążenia mózgowego. Przyspieszenie lub zwolnienie przepływu krwi w naczyniach mózgowych oraz nagły wzrost ciśnienia żylnego mogą być przyczyną powstawania wylewów. Intensywne leczenie zaburzeń oddychania poprzez zastosowanie wysokich parametrów wentylacji oraz podawanie katecholamin przyczyniają się do zaburzenia autoregulacji krążenia mózgowego [10]. W warunkach zdrowia prawidłowa perfuzja tkanki mózgowej jest zabezpieczona systemem autoregulacji mózgowej. W zamartwicy krążenie mózgowe podlega biernemu ciśnieniu krwi z przepływem zależnym od ciśnienia systemowego krwi. Niedotlenienie powoduje spadek ciśnienia w układzie sercowo-naczyniowym, spadek rzutu serca, a w rezultacie spadek przepływu w krążeniu mózgowym. Zaburzone procesy energetyczne tkanki mózgowej prowadzą do zaburzeń wodno-elektrolitowych na poziomie komórki mózgowej, kwasicy, obrzęku neuronów i uszkodzenia komórek naczyń mózgowych [11]. W omawianym materiale krwawienia do OUN stwierdzono u 55,61% noworodków z masą ciała poniżej 1000 g. Dane te są porównywalne z danymi z innych ośrodków w Polsce, w których odsetek krwawień okołoi dokomorowych wyniósł od 40 do 88% [12, 13, 14]. Statystyki opracowane w krajach Europy Zachodniej podają częstość występowania krwawień śródczaszkowych wśród noworodków z ELBW rzędu 53 69% [15], co jest zgodne z wynikami uzyskanymi w naszym ośrodku. W badaniach przeprowadzonych w Klinice Neonatologii UM w Poznaniu w 2000 roku krwawienia dokomorowe III i IV stopnia stanowiły 42% ogółu krwawień u noworodków z urodzeniową masą ciała w przedziale g [8]. Niższą częstość występowania IVH u noworodków z masą ciała poniżej 1000 g obserwowano w Lublinie 30% [16]. W badaniach przeprowadzonych w Finlandii wykazano, że u noworodków z ELBW częstość krwawień dokomorowych III i IV stopnia wynosiła 20% [17]. Jednocześnie stwierdzono, iż w ciągu ostatnich 10 lat częstość występowania wszystkich krwawień śródczaszkowych znacznie zmalała [17]. Najważniejszymi czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia do OUN są m.in. zespół zaburzeń oddychania [17], mechaniczna wentylacja [15], niska punktacja w skali Apgar. Wykazano także związek pomiędzy drogą porodu a ryzykiem krwawienia śródczaszkowego u noworodków o małej masie urodzeniowej. Czynnikiem ryzyka wylewów śródczaszkowych jest poród drogą pochwową. Czynnikami ochronnymi są natomiast: poród drogą cięcia cesarskiego, terapia sterydowa stosowana prenatalnie oraz hipotrofia wewnątrzmaciczna [11, 13]. Coraz więcej publikacji potwierdza również związek pomiędzy zakażeniem wewnątrzmacicznym a występowaniem IVH. Wydaje się obecnie, że współistnienie zakażenia wewnątrzmacicznego w przypadku wystąpienia porodu przedwczesnego jest jednym z najistotniejszych czynników ryzyka powstawania prenatalnych wylewów [10]. Częstym powikłaniem krwawień wewnątrzczaszkowych jest leukomalacja okołokomorowa oraz wodogłowie pokrwotoczne.

20 Krwawienia wewnątrzczaszkowe u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała 257 W badanej grupie noworodków z ELBW leukomalację okołokomorową rozpoznano u 27 dzieci, co stanowi 7,05%. Badania przeprowadzone u noworodków przedwcześnie urodzonych z masą ciała poniżej 1500 g, przebywających w OITN w Szpitalu Specjalistycznym w Gdańsku w latach , wykazały, że PVL występowało również u dzieci bez krwawienia wewnątrzczaszkowego. Leukomalacja wystąpiła u 59% dzieci z IVH III i IV stopnia, a częstość PVL u dzieci bez cech krwawienia lub z krwawieniem I stopnia wynosiła 8,4% [11]. W badanej przez nas grupie dzieci z IVH III i IV stopnia wodogłowie pokrwotoczne wystąpiło u 6 noworodków, co stanowi 2,81% omawianej populacji. W analizowanym materiale stwierdzono statystycznie istotną zależność pomiędzy przeżyciem noworodka a stopniem krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. Umieralność wśród dzieci z IVH III i IV łącznie wyniosła 72,73%. Spośród noworodków z IVH urodzonych w 23. tygodniu ciąży zmarły wszystkie, natomiast śmiertelność w grupie dzieci urodzonych w 24. tygodniu ciąży wynosiła 77,27%. Dla porównania w 28. tygodniu ciąży śmiertelność noworodków wynosiła 35,29%. W analizowanym materiale znaleziono istotną statystycznie zależność pomiędzy obecnością IVH, a wiekiem płodowym oraz hipotrofią wewnątrzmaciczną. Wnioski Analiza zebranych materiałów pozwoliła na sformułowanie następujących wniosków: 1. Częstość występowania krwawień do OUN wśród noworodków urodzonych z masą ciała poniżej 1000 g wyniosła 55,61% i jest porównywalna z danymi z piśmiennictwa krajowego. 2. Częstość krwawień oraz stopień ich nasilenia zależą od wieku ciążowego noworodka. 3. Na krwawienia do OUN III i IV stopnia narażone są noworodki z masą ciała poniżej 800 g. Piśmiennictwo 1. Rutkowska M.: Seminaria z Medycyny Perinatalnej. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2003, 8, Słomko Z., Bręborowicz G.H., Gadzinowski J. (red.:): II Kongres Polskiego Towarzystwa Medycyny Perinatalnej. OWN 1998, Szczapa J.: Noworodek z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała. Klinika Pediatryczna, 1998, 5, Szczapa J., Wróblewska-Seniuk K.: Noworodek z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała aktualny problem kliniczny w neonatologii. Klinika Pediatryczna, 2003, 11, Szczapa J., Mazela J., Kornacka M., Andrzejewska R.: Zapobieganie krwawieniom około- i dokomorowym u noworodków. Postępy w neonatologii, 1993, 4, Szczapa J.: Neonatologia. Warszawa PZWL Gadzinowski J., Szymankiewicz M.: Podstawy neonatologii. Poznań Pietrzycka D., Szymankiewicz M., Gadzinowski J.: Śmiertelność w grupie noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała. Postępy w neonatologii, 2003, Supl 3, Hamuda M., Kowalczykiewicz-Kuta A.: Przeżywalność noworodków urodzonych przedwcześnie z masą ciała poniżej 1500 g w województwie opolskim w latach Nowa Pediatria, 2006, 1, Ejmocka-Ambroziak A., Kociszewska-Najman B.: Krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego u noworodków przedwcześnie urodzonych. Nowa Medycyna, 2000, Krzysztofowicz A., Pilarczyk E., Mrozińska M.: Występowanie krwawień do ośrodkowego układu nerwowego u wcześniaków urodzonych z masą ciała poniżej 1500 g przebywających w Oddziale Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka w Szpitalu Specjalistycznym w Gdańsku w latach Postępy w neonatologii, 2003, supl. 3, Kurylak A. i wsp.: Krwawienia śródczaszkowe u noworodków w obrazie ultrasonograficznym czynniki ryzyka a stopień nasilenia krwawienia. Pediatria Polska, 1998, 73(3), Suchońska B. i wsp.: Porody przedwczesne noworodków ze skrajnie niską masą urodzeniową ciała analiza przebiegu ciąży, porodu oraz stanu pourodzeniowego noworodka. Ginekologia Polska, 2001, 72(12), Grabowska Z. i wsp.: Wczesna diagnostyka krwawień doi okołokomorowych u noworodków urodzonych przedwcześnie oraz dynamika zmian w obrazie USG głowy w ciągu 1 roku życia. Klinika Perinatologii Ginekologicznej, 1998, 27, Materiały II Kongresu PTMP (3), Mancini M.C., Barbosa N.E., Banwart D. i wsp.: Intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants: associated risk factors and outcome in the neonatal period. Rev. Hosp. Clin. Fac Med. Sao Paulo, 1999, 54 (5), Szponar E. i wsp.: Częstość występowania wybranych problemów klinicznych u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała hospitalizowanych w Dziecięcym Szpitalu Klinicznym w Lublinie. Postępy neonatologii, 2003, Supl. 1, Tommiska V., Heinonen K., Ikonenen S. i wsp.: A national shortterm follow-up study of extremely low birth weight infants born in Finland in Pediatrics, 2001, 107, 1, Adres do korespondencji: Katarzyna Plagens-Rotman Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny UMP w Poznaniu ul. Polna Poznań