Transformujący czynnik wzrostu beta1 (TGF- ß 1 ) u chorych po przeszczepie nerki z przerostem i bez przerostu dziąseł

Transkrypt

1 Czas. Stomat., 2005, LVIII, 2 Transformujący czynnik wzrostu beta1 (TGF- ß 1 ) u chorych po przeszczepie nerki z przerostem i bez przerostu dziąseł Transforming growth factor beta 1 (TGF-ß 1 ) in renal transplant recipients with and without gingival hyperplasia Małgorzata Radwan-Oczko 1, Maria Boratyńska 2, Mirosław Banasik 2, Henryk Filipowski 3 Z Katedry Periodontologii AM we Wrocławiu 1 Kierownik: prof. dr hab. M. Ziętek Z Katedry i Kliniki Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej AM we Wrocławiu 2 Kierownik: prof. dr hab. M. Klinger Z Katedry i Zakładu Patofizjologii AM we Wrocławiu 3 Kierownik: prof. dr hab. J. Jagielski Streszczenie Transformujący czynnik wzrostu (ang.transforming growth factor ß 1 ) jest wielofunkcyjną cytokiną, mediatorem gojenia i regeneracji tkanek, która stymuluje fibroblasty do produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej. Stwierdzono udział TGF-ß 1 w patogenezie włóknienia tkanek. Przerost dziąseł jest niepożądanym efektem ubocznym leczenia CsA. Stymuluje ona limfocyty T i komórki nabłonka do uwalniania TGF- ß 1. Celem badań była ocena poziomu TGF-ß 1 w osoczu pacjentów po przeszczepie nerki z przerostem i bez przerostu dziąseł leczonych CsA lub tacrolimusem i blokerami kanału wapniowego. Do badań zakwalifikowano 90 pacjentów po przeszczepie nerki: grupę I stanowili pacjenci leczeni CsA z obecnym przerostem dziąseł, grupę II leczeni CsA, bez przerostu dziąseł, grupę III pacjenci leczeni tacrolimusem. Uzyskano nieco wyższy poziom TGF-B 1 w osoczu u pacjentów leczonych CsA w porównaniu z leczonymi tacrolimusem. Poziomy TGF-B 1 w osoczu uzyskane w poszczególnych grupach badanych nie były klinicznie znaczące. Nie stwierdzono zależności pomiędzy poziomem TGF-B 1 a przerostem dziąseł. Dawka całkowita i stężenie CsA nie miały wpływu na poziom TGF-B 1 w osoczu. Summary Transforming growth factor ß 1 is a multifunctional cytokine, a mediator of tissue healing and regeneration, which stimulates fibroblasts to produce extracellular matrix. The participation of TGF-ß 1 in the pathogenesis of tissue fibrosis has been described. Gingival hyperplasia is an undesirable side-effect of treatment with CsA. This stimulates T lymphocytes and epithelial cells to release TGF-ß 1. The aim of the study was an evaluation of the level of TGF-ß 1 in the plasma of renal transplant recipients with and without gingival hyperplasia, treated using CsA or tacrolimus and calcium channel blockers. Ninety renal transplant recipients were qualified for participation in the study: group I comprised of patients treated with CsA with gingival hyperplasia, group II treated with CsA, without gingival hyperplasia, group III - patients treated with tacrolimus. A slightly higher level of TGF-ß 1 was found in the plasma of patients treated with CsA compared to patients treated with tacrolimus. Levels of TGF-ß 1 in the plasma did not differ between specific groups studied in a clinically significant manner. No dependency was found between the level of TGF-ß 1 and gingival hyperplasia.the total dose and the CsA concentration did not affect the level of TGF-ß 1 in the plasma. HASŁA INDEKSOWE: transformujący czynnik wzrostu beta1, przerost dziąseł, cyklosporyna A, takrolimus KEYWORDS: transforming growth factor beta-1, gingival overgrowth, cyclosporine A, tacrolimus 95

2 M. Radwan-Oczko i in. Czas. Stomat., Wstęp Patomechanizm opisywanego od ponad 20 lat przerostu dziąseł u chorych po przeszczepie nerki leczonych cyklosporyną A (CsA) nie został dotąd wyjaśniony. W opublikowanych wynikach badań wymienione są liczne ogólne i miejscowe czynniki ryzyka wystąpienia tej patologii (1, 12, 17, 20, 21, 22). Takrolimus jest nowym inhibitorem kalcyneuryny stosowanym w leczeniu immunosupresyjnym alternatywnie do cyklosporyny. Mechanizm działania obu leków jest podobny, lecz u pacjentów leczonych takrolimusem nie stwierdzono przerostu dziąseł. Konwersja leczenia na takrolimus powodowała regresję przerostu indukowanego CsA. (4, 7, 16, 23). Transformujący czynnik wzrostu beta1 (ang. transforming growth factor ß 1 ) jest wielofunkcyjną cytokiną, mediatorem gojenia i regeneracji tkanek. Wydzielany jest przez płytki krwi, makrofagi, limfocyty, komórki śródbłonka i inne komórki narządów wewnętrznych w biologicznie nieaktywnej- latentnej formie i przechowywany w macierzy pozakomórkowej. Specyficzny wpływ TGF-ß 1 na dany rodzaj komórek zależy od warunków i charakterystycznego dla tych komórek środowiska. Kontroluje ich rozrost i różnicowanie, tworzenie macierzy zewnątrzkomórkowej oraz umożliwia migrację komórek lub hamuje ją. Stwierdzono udział TGF-ß 1 w zwłóknieniu płuc i nerek, przewlekłym odrzucaniu alloprzeszczepów, powstawaniu keloidu, w sklerodermii oraz wrodzonym przeroście dziąseł. Ten efekt włóknienia, TGF-ß 1 wywiera poprzez kilka mechanizmów: bezpośrednią stymulację komórek do syntezy białek macierzy pozakomórkowej (ECM), blokowanie syntezy metaloproteinaz i zwiększenie wytwarzania ich tkankowych inhibitorów co prowadzi do zmniejszenia degradacji nowo zsyntetyzowanej ECM oraz stymulację produkcji wazoaktywnych czynników jak endotelina-1 i PGE-2 nasilających dalsze tworzenie macierzy pozakomórkowej (2, 3, 5, 15, 24, 25). Wiele badań in vivo i in vitro udowodniło zwiększoną produkcję TGF-ß 1 pod wpływem leczenia CsA. Cyklosporyna stymuluje limfocyty T, komórki śródbłonka oraz komórki różnych narządów do wydzielania tej cytokiny. Podnosi również jej syntezę w płynie dziąsłowym (6, 26). Uwolniony TGF-ß 1 kontroluje zarówno korzystne (immunosupresyjne) jak i toksyczne działania CsA. Zauważono zwiększoną ekspresję TGF-ß 1 w tkance dziąsłowej pochodzącej od chorych z przerostem dziąseł po leczeniu CsA (15). C e l e m b a d a ń była ocena poziomu TGFß 1 w osoczu pacjentów po przeszczepie nerki z przerostem i bez przerostu dziąseł leczonych inhibitorami kalcyneuryny i blokerami kanału wapniowego. Materiał i metody Do badań zakwalifikowano 90 pacjentów po przeszczepie nerki leczonych w Klinice Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej AM we Wrocławiu. Utworzono 3 grupy badawcze po 30 osób każda. Grupę I stanowili pacjenci w wieku lata leczeni CsA (preparat Neoral), u których stwierdzono przerost dziąseł różnego stopnia. Grupę II pacjenci w wieku lata leczeni CsA, bez przerostu dziąseł. Grupę III tworzyli pacjenci leczeni tacrolimusem (preparat Prograf) (w wieku lat). U 42 chorych z grupy I i II oprócz CsA stosowano azatioprynę (Aza), u 14 CellCept (mykofenolan mofetylu; MMF). Grupa III była leczona takrolimusem i Aza lub tacrolimusem i MMF. Chorzy wszystkich grup otrzymywali kortykosteroidy (P). Dawka i poziom CsA i takrolimusu były zależne od czasu po transplantacji. Wszyscy pacjenci otrzymywali blokery kanału wapniowego, werapamil w dawce mg lub amlodypinę 5-10mg lub nitrendypinę 40 mg dziennie. W badanych grupach analizowano płeć i wiek pacjentów oraz czas po transplantacji. Oznaczono poziom TGF-ß 1, białko całkowite w osoczu, poziom kreatyniny. Obliczono całkowitą przyjętą dawkę CsA lub takrolimusu, poziom CsA i takrolimusu w pierwszym roku po transplantacji oraz 96

3 2005, LVIII, 2 Czynnik wzrostu beta1 (TGF- 1 ) po przeszczepie nerek poziom CsA w dniu badania. Krew do oznaczeń badanych parametrów pobierano w dniu badania stomatologicznego. Poziom CsA w krwi całkowitej oznaczano za pomocą metody TDX z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Krew do oznaczania poziomu TGF-ß 1 była pobierana do probówek z EDTA a następnie wirowana przez 30 min. przy 1000xG. Uzyskane osocze było dodatkowo wirowane przez 15 min. przy 6000xG celem usunięcia płytek. Aktywację latentnej do immunoreaktywnej formy TGF-ß 1 przeprowadzono według instrukcji podanej przez producenta. Poziom TGF-ß 1 w osoczu oznaczano metodą ELISA przy użyciu zestawów firmy Quantikine R and D systems. Wyniki wyrażono w ng/ml. Przerost dziąseł u badanych chorych występował w różnym nasileniu i rozległości. Do oceny stopnia przerostu zastosowano 4 stopniową skalę: 0 brak przerostu, 1 łagodny przerost brodawek dziąsłowych i dziąsła brzeżnego sięgający do 1/3 wysokości korony zęba, 2 średni przerost brodawek dziąsłowych i dziąsła brzeżnego sięgający do1/2 wysokości korony zęba, 3 duży przerost dziąsła sięgający ponad 1/2 korony zęba. U każdego pacjenta stwierdzany klinicznie przerost 1, 2 lub 3 stopnia występował w ponad połowie (>50%) badanych jednostek dziąsłowych. Stan higieny jamy ustnej oceniano za pomocą aproksymalnego wskaźnika płytki wg Langego i wsp. (Approximal Plaque Index API). Stopień zapalenia dziąseł szacowano stosując zmodyfikowany wskaźnik krwawienia z kieszonki wg Mühlemana i Sona ( SBI%) Wyniki przedstawiono w postaci wartości średnich ± odchylenie standardowe (SD). Zastosowano nieparametryczny test Manna- Whitnya i test korelacji Spearmana. Przyjęto poziom istotności p 0,05 jako statystycznie istotny. Wyniki Nie stwierdzono znaczących różnic w charakterystyce badanych grup biorąc pod uwagę płeć, wiek pacjentów i stosowane blokery kanału wapniowego. Czas po transplantacji u pacjentów leczonych CsA wynosił 55±32 miesiące (grupa I) i 64±56 miesięcy (grupa II) a w grupie III pacjentów leczonych takrolimusem 20±7 miesięcy. W tabeli I zawarto charakterystykę kliniczną badanych grup. Poziom TGF-ß 1 w osoczu pacjentów leczonych CsA (3,3±2,1ng/ml) był wyższy w porównaniu z grupą leczoną takrolimusem (2,6±1,9 ng/ml) lecz różnica była statystycznie nieistotna. Natomiast w obu grupach pacjentów leczonych CsA, zarówno z przerostem dziąseł jak i bez stężenie TGF-beta1 było podobne i wynosiło odpowiednio 3,2±2,2ng/ml (grupa I) i 3,4±2,1ng/ml (grupa II). Dawki całkowite CsA jakie otrzymali pacjenci do momentu badania w grupie I wynosiły 298±190g, a w grupie II 236±106g, różnice nie były istotne statystycznie. Podobny był w obu grupach poziom CsA w pierwszym roku po transplantacji i wynosił 249±35ng/ml u chorych grupy I i 252±36ng/ml u chorych grupy II. Poziomy CsA w dniu badania stomatologicznego były również podobne i wynosiły odpowiednio: 134±17 i 139±22ng/ml w grupie I i II. Natomiast wartości średnie poziomu CsA w dniu badania były najwyższe u pacjentów z 3 stopniem przerostu dziąseł (ryc. 1). Stężenie kreatyniny w obu Ryc. 1. Wartości średnie poziomu CsA w dniu badania dla poszczególnych stopni przerostu dziąseł. 97

4 M. Radwan-Oczko i in. Czas. Stomat., T a b e l a I. Charakterystyka kliniczna badanych grup Grupa I Grupa II Grupa III Liczba badanych Płeć 12K / 18M 14K / 16M 13k /17M Wiek (w latach) 39±8 37±12 38±10 Czas po tx (w miesiacach) 55±32 64±56 20±7 Leczenie immunosupresyjne CsA+Aza+P CsA+MMF+P CsA+P Tacrolimus+Aza+P Tacrolimus+MMF+P Stosowane blokery kanału wapniowego Werapamil/Staweran Lacipin Amlodypina Nitrendypina Brak leczenia blokerami T a b e l a I I. Dane kliniczne badanych grup Grupa I Grupa II Grupa III Poziom TGF-ß1 ng/ml 3,2±2,2 3,4±2,1 2,6±1,9 Dawka całkowita CsA/Tacrolimus (g) 298± ±106 6,22±13,07 Stężenie (ng/ml) CsA/Tacrolimus w I roku po przeszczepie 249±35 252±36 15,4±3,6 Stężenie (trough level) (ng/ml) CsA w dniu badania 130,8±40,7 131,4±30,8 Stężenie kreatyniny mg/dl 1,4±0,5 1,4±0,6 1,7±0,9 Poziom białka całkowitego 70,5±5,6 70±8,2 70±6,9 Wskaźnik API% 55±26 49±27 50±25 Wskaźnik SBI% 26±26 19±19 15±13 grupach leczonych CsA wynosiło średnio 1,4 mg/dl i było zbliżone do grupy leczonej takrolimusem (1,6 mg/dl). U pacjentów z przerostem dziąseł pierwszy stopień przerostu wystąpił u 23% (7/30) chorych, drugi stopień u 60% (18/30) a trzeci u 17% (5/30). Wskaźnik API% był podobny we wszystkich badanych grupach i wynosił: w grupie I-55%, w II 49% i w grupie III -50%. Natomiast badany wskaźnik zapalenia dziąseł SBI% był najwyższy (26%) w grupie osób z przerostem dziąseł. W grupie bez przerostu wynosił 19% a w grupie chorych leczonych takrolimusem 15%. W tabeli II zamieszczono wyniki badań klinicznych. Dyskusja Wykonane badania wykazały podobne stężenia TGF-ß 1 w osoczu pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych CsA z przerostem i bez przerostu 98

5 2005, LVIII, 2 Czynnik wzrostu beta1 (TGF- 1 ) po przeszczepie nerek dziąseł. Nie znaleziono związku pomiędzy poziomem TGF-ß 1 a stopniem przerostu dziąseł. Dotychczasowe dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują na istotną rolę TGF-beta1 we wrodzonym przeroście dziąseł, jak i przeroście indukowanym CsA. U chorych z wrodzonym, włóknistym przerostem dziąseł, stwierdzano zwiększoną produkcję TGF-beta1 jak i większą wrażliwość fibroblastów na TGF- beta1. Fibroblasty pochodzące z przerosłych dziąseł aktywnie syntezowały ECM, a równocześnie poprzez zwiększenie syntezy inhibitorów proteaz i zahamowanie aktywności proteolitycznej ułatwiały nagromadzenie białek macierzy pozakomórkowej w dziąsłach (8, 15, 18). W badaniach in vitro obserwowano zależność proliferacji fibroblastów pochodzących z dziąsła od stężenia CsA i TGF-beta1 w środowisku hodowli. Wyższe stężenia CsA istotnie stymulowały proliferację fibroblastów, ale tylko wtedy gdy stężenie TGFbeta1 było odpowiednio wysokie. W obecności samej CsA, po usunięciu TGF-ß 1, proliferacji fibroblastów nie stwierdzano, co wskazuje, że mediatorem działania CsA jest TGF-beta1 (9). W naszych wieloletnich badaniach wykazano istotną zależność przerostu dziąseł z dawką CsA, stąd też poszukiwano zależności dawki tego leku z poziomem TGF-beta1, który jest głównym mediatorem odpowiedzialnym za toksyczność CsA. Nie stwierdzono zależności ani dawki, ani stężenia CsA we krwi z poziomem TGF-ß 1. Poziomy TGF-beta1 oznaczono jednorazowo w kilka lat po przeszczepieniu nerki, kiedy i dawki i stężenia CsA były niskie i porównywalne u poszczególnych chorych, co może tłumaczyć uzyskane wyniki. Stwierdzony w tej pracy brak istotnego zwiększenia poziomu TGF-beta1 w osoczu u chorych z przerostem dziąseł leczonych CsA nie wyklucza roli tego czynnika w patogenezie przerostu, bowiem nie daje informacji o ekspresji TGF-beta1 w tkance dziąsła. Ekspresja tkankowa odpowiada za miejscowe działanie tego czynnika. Badania poziomu TGF-ß 1 w płynie dziąsłowym pacjentów z przerostem dziąseł, w miejscach z i bez przerostu także nie wykazały różnic w poziomie tego czynnika wzrostu (26). Nie stwierdzono zależności pomiędzy poziomem TGF-ß 1, a wiekiem i płcią badanych, a także czynnością przeszczepionej nerki i okresem czasu jaki upłynął od transplantacji. Żaden z pacjentów nie był leczony inhibitorami ACE ani antagonistami receptora angiotensyny, które hamują syntezę TGF-ß 1 (13). Nie stwierdzono swoistych wzorców stężenia TGF-beta1 dla badanych inhibitorów kalcyneuryny. Wyższe stężenia TGF-beta1 u leczonych CsA w porównaniu z takrolimusem nie wykazywały istotności statystycznej. Dane uzyskane z piśmiennictwa wskazują, że CsA i takrolimus różnią się zdolnością do pobudzania ekspresji TGF-beta1, choć nie brak i opinii przeciwnych. Coupes i wsp. nie stwierdzili znaczących statystycznie różnic w poziomach TGF-ß 1 w osoczu u pacjentów po przeszczepie nerki leczonych cyklosporyną lub tacrolimusem (11). Hetzel i wsp. natomiast, zauważyli nieistotnie wyższy poziom TGF-ß 1 w osoczu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z leczonymi CsA (13). Obserwowano też, znaczący wzrost poziomu TGF-ß 1 w grupie osób po przeszczepie nerki leczonych CsA w porównaniu z grupą osób zdrowych. W badaniach porównawczych, przed i jeden rok po przeszczepieniu, poziom TGF-beta1 był niższy po przeszczepieniu, ale różnica nie była statystycznie istotna. Po konwersji CsA na mykofenolan mofetilu lub azatioprynę zauważono niewielki wzrost stężenia TGF-ß 1 u niektórych pacjentów, lecz w całej badanej grupie chorych stężenie nie uległo zmianie (10,19). Również u pacjentów z przeszczepem wątroby nie stwierdzono zależności pomiędzy poziomami inhibitorów kalcyneuryny (CsA lub takrolimus) a poziomem TGF-ß 1 w osoczu (14). Podobnie jak wyniki stężenia w osoczu tak i wyniki ekspresji tkankowej TGF-beta1 w przeszczepionych narządach nie są jednoznaczne. Wskazywano na brak pobudzenia jego transkrypcji przez obydwa inhibitory kalcyneuryny, jak również na podobną ekspresję genu. Stwierdzano 99

6 M. Radwan-Oczko i in. Czas. Stomat., też kilkakrotnie większy przyrost transkrypcji genu dla TGF-beta1 u leczonych CsA w porównaniu z takrolimusem. Za stwierdzane różnice mogą odpowiadać różne warunki wykonywania badań, różny materiał badawczy jak i brak standaryzacji użytych metod badawczych. Wykonane badania wskazują, że poziomy TGF-beta1 w osoczu chorych po przeszczepieniu nerki nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie wykazują zależności z przerostem dziąseł, rodzajem i dawką inhibitora kalcyneuryny, ani też z czynnością przeszczepu. Piśmiennictwo 1. Afonso M., Vilber de Oliveira B., Shibli J. A., Sposto M. R.: Cyclosporin A Induced Gingival Overgrowth in Renal Transplant Recipients. J. Periodontol., 2003, 74, Awad M. R., El-Gamel A., Hasleton P., Turner D. M., Sinnott P. J., Huthinson IV.: Genotypic Variation in the Transforming Growth Factor-B1 Gene. Transplantation, 1998, 66, Barnard J. A., Lyons R. M., Moses H. L.: The cell biology of transforming growth factor B. Bioch. Bioph. Acta, 1990, 1032, Berloco P., Rossi M., Pretagostini R., Sociu-Foca Cortesini N., Cortesini R.: Tacrolimus as Cornerstone Immunosuppressant in Kidney Transplantation. Transplant Proc., 2001, 33, Boratyńska M., Radwan-Oczko M., Falkiewicz K., Klinger M., Szyber P.: Gingival Overgrowth in Kidney Transplant Recipients Treated With Cyclosporine and Its Ralationship With Chronic Graft Nephropathy. Transplant Proc., 2003, 35, Buduneli N., Kütükcüler N., Aksu G., Atilla G.: Evaluation of Transforming Growth Factor ß 1 Level in Crevicular Fluid of Cyclosporin A Treated Patients. J. Periodontol., 2001, 72, Busque S., Demers P., St- Louis G., Boily J-G., Tousignant J., Lemieux F., Smeesters C., Corman J., Dalose P.: Conversion From Neoral (Cyclosporine) to Tacrolimus of Kidney Transplant Recipients for Gingival Hyperplasia or Hypertrichosis. Translant Proc., 1998, 30, Coletta R. D., Almeida O. O. P., Reynolds M. A., Sauk J. J.: Alteration in expression of MMP-1 and MMP-2 but not TIMP-1 and TIMP-2 in hereditary gingival fibromatosis is mediated by TGF-B1 autocrine stimulation. J. Periodont. Res., 1999, 34, Cotrim P., Martelli-Junior H., Graner E.: Cyclosporin A Induces Proliferation In Human Gingival Fibroblasts via Induction of Transforming Growth Factor-B1. J. Periodontol., 2003, 74, Coupes B. M., Newstead C. G., Sort C. D., Brenchley P. E.: Transforming Growth Factorbeta1 in Renal Allograft Recipients. Transplantation, 1994, 57, Coupes B. M., Williams S., Roberts I. S. D., Short C. D., Brenchley P.: Plasma transforming growth factor B1 and platelet activations for studies in transplant recipients. Nephrol. Dial. Transplant., 2001, 16, David-Neto E., Lemos F. B. C., Furusawa E. A., Schwartzman B. S., Cavalcante J. S., Yagyu E. M., Romano P., Ianhhez L. E.: Impact of Cyclosporin A Pharmacokinetics on the Presence of Side Effects in Pediatric Renal Transplantation. J. Am. Soc. Nephrol., 2000, 11, Hetzel G. R., Plum J., Özcan F., Heering P., Grabensee B.: Transforming Growth Factor B1 plasma Levels in Stable Renal Allograft Recipients Under Different Immunosuppresion. Transplantation, 2001, 71, 4, Hughes J. R., Hughes V. F., Trull A., Metcalfe S. M.: Blood levels of TGF-B1 in liver transplants recipients receiving either tacrolimus or micro-emulsified cyclosporine. Transplantation, 1999,68, 4, James J. A., Irwin C. R., Linden G. J.: Gingival fibroblast response to cyclosporin A and transforming growth factor ß 1. J. Periodont. Res., 1998, 33, Kohnle M., Lülkes P., Zimmermann U., Philipp Th., Heemann U.: Conversion From Cyclosporine to Tacrolimus in Renal Transplant Recipients With Gum Hyperplasia. Translant Proc., 1999, 31(Suppl 7A), Lewińska-Chełstowska M.: Korelacje pomiędzy stanem przyzębia a wybranymi parametrami genetycznymi i fermakologicznymi u pacjentów po transplantacji nerek leczonych cyklosporyną A i preparatem tacrolimus. Praca doktorska. Pomorska AM, 2003r. 18. Martelli-Junior H., Cotrim P., Graner E., Sauk J. J., Coletta R. D.: Effect of Transforming Growth Factor ß 1, Interleukin-6, and Interferon-γ on the Expression of Type I Collagen, Heat Shock Protein 47, Matrix Matalloproteinase (MMP)-1 and MMP-2 by Fibroblasts From Normal Gingiva and Hereditary Gingival Fibromatosis. J. Periodontol., 2003, 74, van der Mast B. J., van Besouw N. M.,. de Kuiper P., Vaessen L. M., Izermans J. N., van Gelder T., Weimar W.: A longitudinal study of TGF-B1 protein levels in renal allograft recipients converted from CsA to MMF or AZA. Clin. 100

7 2005, LVIII, 2 Czynnik wzrostu beta1 (TGF- 1 ) po przeszczepie nerek Transplant. 2000, 14, Radwan-Oczko M., Boratyńska M.: Miejscowe i ogólne czynniki ryzyka przerostu dziąseł u pacjentów po przeszczepie nerki leczonych cyklosporyną A- przegląd piśmiennictwa. Czas. Stomat., 2003, LVI, 1, Radwan-Oczko M., Boratyńska M., Klinger M., Ziętek M.: Risk Factors of Gingival Overgrowth in Kidney Transplants Recipients Treated with Cyclosporine A. Ann. of Transplant., 2003, 4, Thomas D. W., Newcombe R. G., Osborne G. R.: Risk factors in the development of Cyclosporine. A induced gingival overgrowth. Transplantation. 2000, 27, Thorp M., DeMattos A., Bennett W., Barry J., Norman D.: The Effect of Conversion From Cyclosporine To Tacrolimus On Gingival Hyperplasia, Hirsutyzm and Cholesterol. Transplantation, 2000, 69, Wakefield L. M., Letterio J., Chen T., Danielpour D., Allison R. S., Pai L. H., Denicoff A. M., Noone M. H., Cowan K. H., O Shaughnessy J. A., Sporn M. B.: Transforming GrowthFactor-B1 Circulates in Normal Human Plasma and Is Unchanged in Advanced Metastatic Breast Cancer. Clin. Cancer Res., 1995, 1, Wright H. J., Chapple I. L., Matthews J. B.: TGF-B isoforms and TGF-B receptors in drug-induced and hereditary gingival overgrowth. J. Oral Pathol. Med., 2000, 30, Wright H. J., Chapple I. L., Blair F., Matthews J. B.: Crevicular fluid levels of TGF beta 1 in drug induced gingival overgrowth. Arch. Oral Biol., 2004, 49, 5, Otrzymano: dnia 10.XI.2004 r. Adres autorów: Wrocław, ul. Kuźnicza 43/