Rola badania PET w indywidualizacji leczenia chłoniaka Hodgkina

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str JAN MACIEJ ZAUCHA 1,2, BOGDAN MAŁKOWSKI 3 Rola badania PET w indywidualizacji leczenia chłoniaka Hodgkina The role of PET in treatment individualization of patients with Hodgkin lymphoma 1 Zaklad Propedeutyki Onkologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk Kierownik: dr hab. Janusz Kruszewski prof. nadzw GUM 2 Gdyńskie Centrum Onkologii, Szpital Morski, Gdynia Ordynator: dr med. Krzysztof Leśniewski-Kmak 3 Zakład Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy Kierownik: dr Bogdan Małkowski STRESZCZENIE Ocena efektów leczenia chłoniaków za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej wykorzystującej 18 F 2-fluoro-2- deoksyglukozę (FDG-PET) naleŝy do standardu klinicznego i jest zalecana przez Narodowy Fundusz Zdrowia w Polsce. Istnieje obecnie szereg danych sugerujących, Ŝe u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina (HL) wczesna ocena PET w trakcie standardowego leczenia schematem ABVD pozwala na przewidywanie wyników leczenia lepiej, niŝ PET wykonany po zakończeniu terapii. Jednoznaczną interpretację wczesnego badania PET jako dodatniego lub ujemnego utrudnia występowanie minimalnego wychwytu rezydualnego (MRU). W pracy podsumowano dotychczasową wiedzę dotyczącą roli prognostycznej wczesnego badania PET zarówno u chorych z postacią wczesną i zaawansowaną HL. Przedyskutowano przesłanki indywidualizacji leczenia w oparciu o ocenę chemiowraŝliwości dokonanej za pomocą wczesnego badania PET Przedstawiono ewolucję definicji MRU wykorzystywaną w róŝnych badaniach klinicznych. Wreszcie podsumowano wstępne wyniki prowadzonego od roku w Polsce badania obserwacyjnego, którego celem było wdroŝenie do praktyki klinicznej kryteriów stosowanych do oceny wczesnego badania PET oraz odpowiedź jaki jest optymalny czas wykonywania wczesnego badania PET po 1 czy po 2 cyklu chemioterapii ABVD. SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak Hodgkina Pozytonowa tomografia emisyjna SUMMARY 18 F 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) assessment after completion of therapy for lymphomas has been recently incorporated into clinical guidelines and is also advocated in Poland by the National Health Fund. There is emerging evidence that in patients with Hodgkin lymphoma (HL) PET performed early during chemotherapy predicts the therapy response better than posttherapy PET. However, the unequivocal interpretation of interim PET is difficult because of minimal residual uptake (MRU) which hampers PET scans interpretation as positive or negative. This brief review summarizes the up-to-date evidence for the use an interim PET assessment in patients with advanced and early HL. The rationale for treatment individualization based on interim PET results were discussed as well as evolution of MRU definition incorporated into current clinical trials. Finally the preliminary results of an observational study in Poland aiming at incorporating of interim PET criteria into clinical practice and optimal timing of interim PET (after 1 or 2 ABVD cycle) were presented. KEY WORDS: Hodgkin s lymphoma Positron emission tomography WPROWADZENIE Chłoniak Hodgkina (HL) naleŝy do jednych z najlepiej rokujących nowotworów. Współcześnie wyleczenie moŝna osiągnąć u niemal 70% chorych. Jest ono szczególnie wysokie (90%) u chorych z postacią wczesną choroby. Leczenie nie jest jednak pozbawione działań ubocznych, z których najpo-

2 602 J.M. ZAUCHA, B. MAŁKOWSKI waŝniejsze są powikłania późne: sercowo-naczyniowe oraz rozwój drugiego nowotworu. W efekcie więcej chorych na HL umiera z powodów innych niŝ progresja lub wznowa choroby [1]. Dlatego istotą optymalizacji leczenia powinno być utrzymanie efektywności przy znacznie mniejszej toksyczności. Taką moŝliwość modyfikacji leczenia wydaje się stwarzać badanie pozytonowej tomografii emisyjnej w połączeniu z tomografią komputerową (PET/CT) wykonywane w trakcie leczenia, tzw. wczesne badaniem PET/CT. Zalety wczesnego badania PET/CT w HL Największą zaletą PET/CT jest ocena aktywności metabolicznej stwierdzanych zmian rozrostowych a nie tylko ich wielkości. Niemal 80% pacjentów z HL wykazuje normalizację w obrazie PET juŝ po 2 cyklach ABVD [2, 3]. JednakŜe, podobne zjawisko zaobserwowano juŝ po 1 cyklu lub nawet po 7 dniach od rozpoczęcia podawania chemioterapii [4, 5]. Niezwykle wysoka wraŝliwość na leczenie przeciwnowotworowe, charakterystyczna dla HL, moŝe być wyjaśnione nietypową budową i organizacją tkanki zmienionej nowotworowo. W HL mniej niŝ 1% wszystkich komórek to komórki typu Reed Sternberg i Hodgkina (HR-Sc). Są one otoczone przez nienowotworowe komórki mononuklearne, które poprzez produkcję chemokin powodują unieśmiertelnienie HR-Sc [6]. WyŜej opisane komórki nienowotworowe powodują wyraźne wzmocnienie w obrazie PET poprzez akumulację [18] F2-fluoro-2- deoksyglukozy (FDG), dzięki czemu są widoczne niemalŝe u 100% pacjentów podczas diagnostycznego badania PET. Zwiększony metabolizm i produkcja chemokin zanika juŝ po 2 cyklach chemioterapii. Zjawisko to nazwane metaboliczną całkowitą remisją ma miejsce zarówno w guzach normalnej wielkości jak i duŝej (tzw. zmiany masywne), niezaleŝnie od faktu braku zmian objętości guza, którego zmniejszenie wymaga czasu [7, 8]. Wczesna ocena aktywności metabolicznej opisanych wyŝej nienowotworowych komórek, działających jako wzmacniacz obrazu FDG-PET umoŝliwia prognozowanie skuteczności terapii [9]. Podobnego zjawiska nie obserwuje się w innych PET awidnych chłoniakach. Przykładowo w chłoniaku z duŝych komórek B (diffuse large-b cell non-hodgkin lymphoma, DLBCL) komórki nowotworowe stanowią 85 99% masy guza. Frakcja wzrostu jest bardzo duŝa i wynosi 90%. Utrzymujący się wychwyt FDG podczas leczenia moŝe być spowodowany nierównowagą pomiędzy martwymi i odtwarzającymi się komórkami poniewaŝ komórki nienowotworowe w przypadku DLBCL nie odgrywają znaczącej roli [10]. Dzięki moŝliwości oceny aktywności metabolicznej zmian nowotworowych szybko zaczęto badać, czy wczesne badanie PET będzie uŝyteczne rokowniczo przy załoŝeniu, Ŝe chorzy z chłoniakami, u których uda się uzyskać negatywizację badania PET juŝ na początku leczenia mają chorobę bardziej wraŝliwą na stosowane leczenie, stąd będą w grupie o lepszym rokowaniu [11]. Okazało się Ŝe PET szczególnie dobrze sprawdza się jako narzędzie w prognozowaniu skuteczności leczenia u chorych na chłoniaka Hodgkina- umoŝliwiając właściwe prognozowanie u ponad 90% pacjentów [9]. Wartość prognostyczna wczesnego badania PET u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina Najwięcej danych przekonywających o wysokiej wartości rokowniczej wczesnego badania PET udokumentowano u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina leczonych standardową chemioterapią ABVD [2, 12 14]. U niemal 80% chorych stwierdza się całkowitą normalizację badania PET juŝ po 2 cyklach ABVD. We włosko-duńskim badaniu u chorych z zaawansowanym HL, 2-letnie wskaźniki przeŝycia bez nawrotu choroby pacjentów z negatywnym i pozytywnym wynikiem wczesnego badania PET wyniosły odpowiednio 95% i 12%. NaleŜy podkreślić, Ŝe róŝnice te były widoczne zarówno u chorych z niskim (0 2) i wysokim (3 7) międzynarodowym wskaźnikiem prognostycznym (Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny, International Prognostic Score, IPS), Wynika z tego, Ŝe wczesne badanie PET jest wiarygodnym narzędziem diagnostycznym pozwalającym na prognozowanie wyników leczenia u indywidualnego chorego bez względu na stopień ryzyka wg IPS. Niedawno, Tera-

3 Rola badania PET w indywidualizacji leczenia chłoniaka Hodgkina 603 sawa dokonał systematycznej analizy wszystkich prac opublikowanych na ten temat do tej pory. Z analizy tej wynika, Ŝe czułość badania PET wynosi % a swoistość od % [14]. Ewolucja definicji MRU GHSG HD 18 Protocol IIL HD 0801 Protocol EORTC H10 protocol 0 Nega tywn y 1 >TŁO 2? MBPS 3 Wątroba 4 > Wąt rob a St. criteria, < 2005 Hutchings, 2005 Gallamini, 2007, Juweid 2007 Barrington, 2008 negatywny MRU dodatni Protokół GITIL HD 0607 Protokół RATHL Ryc. 1. Ewolucja definicji minimalnego wychwytu rezydualnego (dzięki uprzejmości dr Gallaminiego) Fig. 1. Evolution of minimal residual uptake definition (coutersy dr Gallaminii) Wartość prognostyczna wczesnego badania PET u chorych z wczesną postacią chłoniaka Hodgkina W przeciwieństwie do chorych z zaawansowanym HL danych dotyczących roli wczesnego badania PET u chorych z wczesną postacią HL jest znacznie mniej. W jedynym w pełni opublikowanym badaniu obejmującym takich chorych wykazano, Ŝe rokowanie bardziej zaleŝy od wyniku badania PET na zakończenie leczenia niŝ w jego trakcie. Chorzy z dodatnim wczesnym badaniem PET a negatywnym na zakończenie leczenia rokowali niemal tak dobrze jak ci z negatywnym badaniem zarówno wczesnym i na zakończenie leczenia (PFS 92 vs 96%) [15]. Dlatego prowadzone badania kliniczne obejmujące tę grupę chorych z konieczności musza opierać się bardziej na przekonaniach autorów niŝ na dostępnych danych [1]. Kryteria oceny wczesnego badania PET Początkowo przy ocenie wczesnego badania PET korzystano z kryteriów stosowanych po zakończonym leczeniu uzyskując wysoką wartość predykcyjną negatywnego badania PET [16]. Jednak podejście to przy interpretacji badań w trakcie leczenia wydaje się zbyt rygorystyczne, szczególnie w kontekście ewentualnej kwalifikacji chorych do intensywnego leczenia. W badaniu Hutchingsa i wsp. wartość predykcyjna negatywnego badania PET wykonanego w trakcie leczenia była bardzo wysoka w odniesieniu do PFS (>95%), natomiast wartość predykcyjna dodatniego wczesnego badania PET w odniesieniu do progresji choroby wynosiła tylko 60% [17]. U części bowiem chorych (8 10% pacjentów) stwierdzono utrzymywanie się wychwytu znacznika, szczególnie w miejscach pierwotnie zmian masywnych. Obszar utrzymującego się wychwytu FDG został po raz pierwszy opisany przez Hu-

4 604 J.M. ZAUCHA, B. MAŁKOWSKI tchingsa i wsp. jako minimalny wychwyt resztkowy (Minimal Resdiual Uptake, MRU) [17]. Definicja MRU i opierała się na subiektywnej ocenie specjalisty medycyny nuklearnej, który określał MRU jako wychwyt o niewielkiej intensywności (niewiele przewyŝszający wychwyt tła), odpowiadający intensywności wychwytu zmian zapalnych o niezłośliwym charakterze, w miejscach pierwotnie zajętym przez chorobę. Znaczenie obecności tego wychwytu jest nieznane. Podejrzewa się, Ŝe wynika ona z aktywności komórek nacieku zapalnego wywołanego reakcją tkanek na cytolityczny efekt chemioterapii. Rokowanie u pacjentów z obecnością MRU jest podobne jak u chorych z negatywnym wczesnym badaniem PET, stąd proponowano aby chorych z MRU rozpatrywać jak chorych z wczesnym PET negatywnym [17]. Dwa lata później, w 2007 roku, MRU zostało zdefiniowane przez A. Gallaminiego i M. Juweida (informacja osobista) jako utrzymujący się słaby wychwyt FDG o natęŝeniu równym lub nieznacznie wyŝszym od tego stwierdzanego w puli krwi narządów śródpiersia (Mediastinal Blood Pool Structures MBPS). Wreszcie, w 2008 roku, specjaliści medycyny nuklearnej ze Szpitala św. Tomasza w Londynie zaproponowali definicję MRU jako resztkowy wychwyt FDG o natęŝeniu mniejszym lub równym wychwytowi wykrywanemu w wątrobie [18]. Ewolucja pojęcia i definicji MRU miały na celu zwiększenie specyficzności wczesnego badania PET w przewidywaniu wyników leczenia poprzez redukcję liczby wyników fałszywie dodatnich. Te poszczególne definicje MRU zostały włączone w kryteria interpretacji wczesnych badań PET w róŝnych badaniach naukowych prowadzonych na całym świecie, uzaleŝniających sposób leczenia od odpowiedzi ocenianej wczesnym badaniem PET/CT. Czas wykonania wczesnego badania PET Wczesne badanie PET wykonywane jest na 1 2 dni przed podaniem kolejnego cyklu chemioterapii. Najwięcej danych dotyczących wartości rokowniczej wczesnego badania PET dotyczy badania wykonywanego po 2 cyklu chemioterapii [2, 13, 17, 19]. Tylko w dwóch pracach wykonywano PET po 2 i po 4 cyklu nie wykazując jednak Ŝadnej róŝnicy w wartości rokowniczej miedzy tymi badaniami [2, 20]. Istnieje równieŝ doniesienie wskazujące na wysoką wartość rokowniczą wczesnego badania PET juŝ po 1 cyklu chemioterapii [21], co byłoby w zgodzie z hipotezą selekcji chemiowraŝliwych chorych. Tak wczesna identyfikacja źle rokujących chorych stwarzałaby dobrą platformę do ewentualnej szybkiej zmiany leczenia, co powinno zapobiec wytworzeniu ewentualnej chemiooporności. Badania z dwuczasową akwizycją 18 F-FDG 1 Skan 2 Skan min. Zapalenie Wychwyt nowotworowy Ryc. 2. Dynamika wychwytu FDG w zmianach zapalnych i nowotworowych w miarę upływu czasu od podania znacznika. Fig. 2. Pattern of FDG uptake in neoplastic and inflammatory lesions as the time goes by.

5 Rola badania PET w indywidualizacji leczenia chłoniaka Hodgkina 605 PET dwuczasowy Trudności w interpretacji wczesnego badania PET z obecnością MRU skłoniły badaczy do oceny nowego protokołu skanowania, opartego na dynamicznej ocenie wychwytu FDG, aby lepiej odróŝniać zmiany zapalne od przetrwałych zmian nowotworowych. Podstawowym załoŝeniem protokołu jest obserwacja, Ŝe w miarę upływu czasu od podania znacznika wychwyt w zmianach zapalnych zmniejsza się podczas gdy w zmianach nowotworowych zwiększa się, co schematycznie przedstawiono na Rycinie 2. Dlatego zaproponowano akwizycję danych dwukrotnie po 60 i 120 minutach od podania FDG. W warunkach doświadczalnych, za pomocą dwuczasowego badania PET moŝna odróŝnić tkanki nowotworowe, od tych objętych stanem zapalnym [22]. Technika ta równieŝ okazała się skuteczna w badaniach klinicznych, w odróŝnianiu łagodnych guzów płuc od złośliwych oraz innych łagodnych stanów od złośliwych [23]. Obecnie grupa włoska prowadzi prospektywne badanie oceniające wartość prognostyczną dwuczasowgo badania PET u chorych z postacią wczesną HL i mianami masywnymi. MoŜliwości indywidualizacji leczenia chorych z zaawansowanym HL Wysoka wartość prognostyczna wczesnego badania PET na którą składa się zarówno wysoka negatywna wartość predykcyjna negatywnego badania oraz wysoka pozytywna wartość predykcyjna dodatniego badania stworzyła moŝliwość indywidualizacji postępowania opartego o wynik wczesnej odpowiedzi w PET/CT na leczenie standardowe. Obecnie u chorych z zaawansowana postacią HL obowiązującym standardem leczenia w wielu krajach Europy (Wielka Brytania, Włochy, USA, Kanada, Argentyna) jest zastosowanie 6 8 cykli ABVD z uzupełniającą radioterapią zmian przetrwałych, co pozwala na uzyskanie 5-letniego przeŝycia wolnego od progresji (PFS) u około 70% chorych. W innych krajach (Niemcy, Francja) standardem leczenia u chorych poniŝej 60 roku Ŝycia jest 6 8 cykli BE- ACOPPesk po wykazaniu lepszego przeŝycia (5 l. PFS u 87%) chorych leczonych w ten sposób (badanie HD9) [24]. Brak powszechnej akceptacji BEACOPPesk jak standardu leczenia wynika z powodu znaczącej toksyczności wczesnej i późnej oraz jak dotychczas, brak bezpośredniego dowodu większej skuteczności, który pochodziłby z badania randomizowanego porównującego programy BEACOPP i ABVD. Jednak róŝnica PFS po zastosowaniu ABVD i BEACOPP, wynikająca z porównania wyników osobnych badań wskazuje, Ŝe u około 20 30% chorych leczonych programem ABVD dochodzi do niepowodzenia. Dotychczas, wybór leczenia wg programu ABVD lub BEACOPP eskalowanego opierał się na preferencjach lekarza prowadzącego lub danego ośrodka [25]. Filozofia indywidualizacji leczenia w oparciu o wczesne badanie PET polegałby na szybkiej identyfikacji chorych opornych na standardowe leczenie schematem ABVD. Jednocześnie zakłada ona moŝliwość skutecznej interwencji poprzez wczesną intensyfikację leczenia np. schematem BEACOPP eskalowany. Do niedawna nie było Ŝadnych dowodów, aby takie działanie było skuteczne w praktyce klinicznej. Na zjeździe Amerykańskiego Towarzystawa Onkologicznego w 2010 roku badacze włoscy dowiedli, Ŝe intensyfikacja leczenia za pomocą chemioterapii BEACOPPesk u 164 chorych z zaawansowanym HL i z dodatnim wczesnym badaniem PET po II cyklu ABVD pozwala na uzyskanie PFS po 2 latach u 88% chorych. Wynik ten jest porównywalny do wyniku, jaki się uzyskuje przy stosowaniu od początku leczenia BEACOPPesk [26]. Przy załoŝeniu, Ŝe tylko około 30% chorych z zaawansowanym HL wymaga intensyfikacji leczenia takie postępowanie pozwala zaoszczędzić intensywniejszego, a więc takŝe bardziej toksycznego leczenia u większości chorych przy utrzymaniu podobnej efektywności leczenia. DłuŜsza obserwacja poka- Ŝe, czy uzyskane remisje u chorych po intensyfikacji leczenia będą trwałe. Własne doświadczenia autora z intensyfikacji leczenia chorych na HL z dodatnim wczesnym badaniem PET zostaną przedstawione na tegorocznym kongresie PTHiT w Lublinie.

6 606 J.M. ZAUCHA, B. MAŁKOWSKI MoŜliwości indywidualizacji leczenia chorych postacią wczesną HL Indywidualizacja leczenia w tej grupie chorych rozkłada się dwutorowo. U chorych z negatywnym wczesnym badaniem PET ocenie poddaje się moŝliwość rezygnacji z radioterapii uzupełniającej. Natomiast u chorych z wczesnym dodatnim badaniem PET ocenia się celowość i skuteczność intensyfikacji leczenia. Wykazanie istotnie statystycznych róŝnic w tak dobrze rokującej grupie jest zadaniem niezwykle trudnym bo wymaga włączenia ogromnej liczby chorych do badania. To było powodem zamknięcia jednego z ramion aktualnie prowadzonego badania EORTC H10, w którym ocenie poddawano moŝliwość rezygnacji z radioterapii u chorych z negatywnym wczesnym badaniem PET. Schemat badania Ocena stopnia zaawansowania: 1 ABVD CT +CT-PET PET-0 Zmiana leczenia nie moŝe zaleŝeć od wyniku badania PET Bardzo wczesna ocena odpowiedzi : CT-PET PET-1 2 ABVD wczesna ocena odpowiedzi : CT-PET PET-2 *PET2 tylko jeśli PET 1(+) lub MRU * Sumaryczna ilość ABVD zaleŝna od stopnia zaawansowania ABVD* radioterapia (od uznania ośrodka) Ocena końcowa: CT + CT-PET PET-3 Ryc. 3. Schemat polskiego badania obserwacyjnego dotyczącego roli wczesnego badania PET w leczeniu chorych na chłoniaka Hodgkina chemioterapią ABVD. Fig. 3. Outline of the Polish Observational Study on interim PET in patients with Hodgkin lymphoma treated with ABVD chemotherapy Wstępne wyniki badania polskiego badania obserwacyjnego u chorych z HL Obecnie wykonywanie i ocena wczesnego badania PET musi podlegać rygorom obserwacji naukowej, aby zapobiec wywoływaniu niepotrzebnego niepokoju zarówno u chorego jak i prowadzącego leczenie [27]. Dlatego Polska Grupa Badawcza Chłoniaków we współpracy z grupa włoską dr Gallaminiego z Cuneo podjęła się przeprowadzenia w Polsce, prospektywnego badania obserwacyjnego, którego celem jest potwierdzenie w wieloośrodkowym badaniu wysokiej ujemnej wartości predykcyjnej negatywnego wczesnego badania PET oraz dodatniej wartości predykcyjnej pozytywnego badania PET, co do progresji lub wznowy choroby oraz ocena jaki jest optymalny czas wykonywania wczesnego badania PET po 1 czy po 2 cyklu chemioterapii ABVD. Do badania moŝna zgłaszać wszystkich chorych z typem klasycznym HL z zarówno z postacią wczesną i zaawansowaną leczonych chemioterapią ABVD. Wczesne badanie PET wykonywano u wszystkich włączonych chorych po 1 cyklu ABVD (PET1). Jeśli badanie PET1 było dodatnie lub spełniało kryteria MRU wówczas wykonywano kolejne badanie po 2 cyklu ABVD(PET2). Schemat badania przedstawiono na Rycinie 3. Do badania włączyło się 10 ośrodków klinicznych (5 onkologicznych i 5 hematologicznych) oraz 8 ośrodków PET. Do dnia

7 Rola badania PET w indywidualizacji leczenia chłoniaka Hodgkina kwietnia zgłoszono 154 z czego wstępnej ocenie poddano 124 chorych. Wśród 38 chorych z postacią wczesna HL o niekorzystnym rokowaniu PET1 był dodatni u 5 (13%) chorych, MRU i negatywny odpowiednio u 9(24%) i 24(63%) chorych. Wśród 86 chorych z postacią zaawansowaną PET1 był dodatni u 30(35%) chorych natomiast MRU i negatywny odpowiednio u 19(22%) i 37(43%), PET2 był dodatni tylko u chorych z PET1 dodatnim. Dotychczas wczesne badania PET były oceniane jednoosobowo zgodnie z 5 stopniowa skalą [18]. W kolejnym etapie badania te zostaną poddane ponownej ocenie przez panel polsko włoskich ekspertów, co pozwoli na analizę zgodności ocen. Minimum dwuletnia obserwacja będzie niezbędna do oceny wartości predykcyjnych dodatnich i negatywnych wczesnych badań PET. PIŚMIENNICTWO 1. Armitage JO. Early-Stage Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 2010; 363: Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: Gallamini A, Rigacci L, Merli F, et al. The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin's disease. Haematologica 2006; 91: Kostakoglu L, Goldsmith SJ, Leonard JP, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer 2006; 107: Römer W, Hanauske A-R, Ziegler S, et al. Positron Emission Tomography in Non-Hodgkin's Lymphoma: Assessment of Chemotherapy With Fluorodeoxyglucose. Blood 1998; 91: Canellos GP. Residual mass in lymphoma may not be residual disease. J Clin Oncol 1988; 6: MacManus MP, Seymour JF, Hicks RJ. Overview of early response assessment in lymphoma with FDG-PET. Cancer Imaging 2007; 7: Kostakoglu L. Early prediction of response to therapy: the clinical implications in Hodgkin's and non-hodgkin's lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Gallamini A. Positron emission tomography scanning: a new paradigm for the management of Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2010; 95: Meignan M, Itti E, Gallamini A, Haioun C. Interim 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in diffuse large B-cell lymphoma: qualitative or quantitative interpretation--where do we stand? Leuk Lymphoma 2009; 50: Mikhaeel NG, Timothy AR, O'Doherty MJ, Hain S, Maisey MN. 18-FDG-PET as a prognostic indicator in the treatment of aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma-comparison with CT. Leuk Lymphoma 2000; 39: Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, O'Doherty MJ, Timothy AR. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non-hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005; 16: Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early Interim 2-[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose Positron Emission Tomography Is Prognostically Superior to International Prognostic Score in Advanced-Stage Hodgkin's Lymphoma: A Report From a Joint Italian-Danish Study. J Clin Oncol 2007; 25: Terasawa T, Lau J, Bardet S, et al. Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for Interim Response Assessment of Advanced-Stage Hodgkin's Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Systematic Review. J Clin Oncol 2009; 27: Sher DJ, Mauch PM, Van Den Abbeele A, LaCasce AS, Czerminski J, Ng AK. Prognostic significance of mid- and post- ABVD PET imaging in Hodgkin's lymphoma: the importance of involved-field radiotherapy. Annals of Oncology 2009; 20: Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2002; 13: Hutchings M, Mikhaeel NG, Fields PA, Nunan T, Timothy AR. Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005; 16: Barrington SF, Qian W, Somer EJ, et al. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 27: Torizuka T, Nakamura F, Kanno T, et al. Early therapy monitoring with FDG-PET in aggressive non-hodgkin's lymphoma and Hodgkin's lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: Iagaru A, Wang Y, Mari C, et al. (18)F-FDG-PET/CT evaluation of response to treatment in lymphoma: when is the optimal time for the first re-evaluation scan? Hell J Nucl Med 2008; 11: Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, Kuji I, Zoe H, Goldsmith SJ. PET Predicts Prognosis After 1 Cycle of Chemotherapy in Aggressive Lymphoma and Hodgkin's Disease J Nucl Med 2002; 43:

8 608 J.M. ZAUCHA, B. MAŁKOWSKI 22. Zhuang H, Pourdehnad M, Lambright ES, et al. Dual time point 18F-FDG PET imaging for differentiating malignant from inflammatory processes. J Nucl Med 2001; 42: Demura Y, Tsuchida T, Ishizaki T, et al. 18F-FDG accumulation with PET for differentiation between benign and malignant lesions in the thorax. J Nucl Med 2003; 44: Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 2003; 348: Warzocha K, Juszczyński P, Biliński P, Czyz J. Postępy w biologii i leczeniu chłoniaka Hodgkina. Onkol Prakt Klin 2005; 1: Fiore F, Patti K, Viviani S, et al. Effect of early chemotherapy intensification with BEACOPP in high-risk, interim-pet positive, advanced-stage Hodgkin lymphoma on overall treatment outcome of ABVD. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2010; 28: Cheson B. The Case Against Heavy PETing. J Clin Oncol 2009; 27: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Dr hab. Jan Zaucha Profesor Gdyńskiego Uniwersytetu Medycznego Zakład Propedeutyki Onkologii Gdyńskie Centrum Onkologii Szpital Morski w Gdyni ul. Powstania Styczniowego Gdynia tel/fax /156 jzaucha@gumed.edu.pl