Badanie występowania hiperprolaktynemii podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych

Transkrypt

1 FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2001, l, Rzewuska M a/gorzata, Kuczyński Wojciech, Luks M a/gorzata, Ziolkowska Agnieszka Badanie występowania hiperprolaktynemii podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych Samodzielna Pracownia Farmakoterapii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Streszczenie Oceniono poziom u chorych na schizofrenię, przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Badano dwukrotnie poziom u 67 chorych. Badanie wykazało, że hiperprolaktynemia występuje niemal u wszystkich (niezależnie od płci) leczonych klasycznymi neuroleptykami, sulpirydem lub risperidonem. Najmniejszy wpływ na wydzielanie wywierała klozapina i kwetiapina. Nie wykazano zależności pomiędzy objawami klinicznymi wiązanymi z hiperprolaktynemią i poziomem. Związek hiperprolaktynemii z objawami pozapiramidowymi sugeruje, że wystąpienie hieperprolaktynemii może wskazywać na przekroczenie dawki optymalnej u danego pacjenta. Summ ary The aim of the study was to evaluate the prolactin levels in schizophrenic inpatients receiving antipsychotics. The level of prolactin have been measured in 67 patients two times during hospitalization. The study has reveaied hyperprolactinemia in almost al patients (regardless of gender) treated with conventional neuroleptics, sulpiride or risperidon. Clozapine and quetiapine have been proved to exert the least influence or the secretion ofprolactin. No correlation between the clinicai symptoms resulting from hyperprolactinemia and the prolactin level has been established. The study revealed the coexistence of hyperprolactinemia and extrapiramidai symptoms. This leads to the conclusion that hyperprolactinemia may result from that the optimai dosage for an individual patient has been exceeded. Leki przeciwpsychotyczne, stosowane w dawkach terapeutycznych powodują hiperprolaktynemię. Stężenie spada w ciągu kilku dni po odstawieniu neuroleptyku, ale objawy kliniczne (np. obrzęk sutków) może utrzymywać się przez kilka tygodni. Podwyższony poziom jest stanem (poza okresem ciąży i laktacji) patologicznym i może powodować bezpłodność, mlekotok, brak miesiączek. U mężczyzn może pojawić się impotencja (zaburzenia erekcji i ejakulacji), azoospermia i ginekomastia a także mleko tok (Ayd 2000). Hiperprolaktynemia może się przyczyniać do powstania gruczolaka przysadki. Przeprowadzono niewiele badań hiperprolaktynemii poneuroleptycznej. Wyniki wskazują na kilkakrotnie wyższe poziomy we krwi osób przyjmujących (furkington 1972, Marken i wsp. 1992, Rao i wsp. 1994), sulpiryd lub risperidon (Kleinberg i wsp. 1999) Według danych z piśmiennictwa klozapina, kwetiapina i olanzapina powodują krótkotrwały (kilkugodzinny) wzrost poziomu (follefson i wsp. 1997,

2 BADANIE WYSTĘPOWANIA HIPERPROLAKTYNEMII PODCZAS STOSOWANIA LEKÓW 87 Crawford i wsp. 1997, Beasley i wsp. 1996, Peuskens i wsp. 1997, Melzer i wsp. 1979). Nadal jednak dane statystyczne dotyczące hiperprolaktynemii i jej powiązań z objawami klinicznymi są niepełne (Desai 1986). Cel pracy Przeprowadzone badanie zmierzało do ustalenia częstości występowania hiperprolaktynemii oraz objawów klinicznych z nią wiązanych u chorych przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Materiał i metoda U 67 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, kolejno przyjętych do oddziałów Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, wykonano badanie poziomu po przyjęciu i po 2 tygodniach po zmianie leczenia. Wszystkich chorych badano pod kątem objawów klinicznych mogących mieć związek z hiperprolaktynemią. Do oceny statystycznej różnic poziomu w grupach płci u chorych przyjmujących różne leki stosowano test Chi kwadrat, test Krushal -Wallisa i Mann-Whitney'a. Do oceny zależności pomiędzy klinicznymi objawami związanymi z hiperprolaktynemią i poziomem stosowano jednoczynnikową analizę wariancji (ANOVA). Badana grupa objęła 67 chorych: 37 kobiet (56%) i 30 mężczyzn (44%) w wieku lat (wiek średni 41,5). Badano 13 chorych (19%) w pierwszym roku choroby, 25 (37%) chorowało od 2-5 lat, od 5 do 10 lat 21 (32%), ponad 10 lat 8 (12%). Tabela 1. Liczba chorych (monoterapia) % badanych Klysyczne perazyna 7 (6) klopiksol 4 flupentiksol 1 haloperidol 3 (1) łącznie 21 (10) 31 risperidon 16 (9) olanzapina 14 (11) sulpiryd 2 (2) klozapina 5 (4) łącznie 37 (26) 59

3 88 MAŁGORZATA RZEWUSKA I INNI W chwili przyjęcia nie przyjmowało leków przeciwpsychotycznych 9 chorych. Leki, które chorzy przyjmowali w okresie ostatnich dni przed przyjęciem do szpitala zestawiono w tabeli 1. Wyniki W grupie chorych przyjmujących leki (58 pacjentów) w pierwszym badaniu stwierdzono podwyższony poziom we krwi u 46 pacjentów 79%): u 24 z 32 kobiet (75%) i u 22 z 26 leczonych mężczyzn (85%). Poziom w pierwszym badaniu w grupach płci zestawiono w tabelach 2A i B. Tabela 2A. Poziom (pierwsze badanie kobiety) norma 1,9-25 ngjml liczba pacjentów średnie stężenie st. proł. s1. proł. ngjml w ngjml w ngjml risperidon II 7, , ,10 181,40 olanzapina , , ,50 77, , , ,70 130,00 bez leków ,3500 8,0600 7,40 26,90 klozapina 2 l 3 31, ,7917 8,00 63,70 sulpiryd - l 1 242, ,50 242,50 razem , ,0880 7,40 242,50 N - poziom protaktyny w normie, P - poziom podwyższony Tabela 2B. Poziom (pierwsze badanie kobiety) norma 2,5-17 ngjml liczba pacjentów średnie stężenie s1. proł. s1. proł. ngjml w ngjml w ngjml risperidon , , ,60 53,70 olanzapina ,9000 7,4386 9,60 28, , , ,10 47,60 bez leków ,8200 4,0332 6,20 16,50 klozapina 2 l 3 1I,7000 2, ,00 13,40 sulpiryd - l 1 44, ,70 44,70 razem , ,1087 6,20 53,70 N -poziom protaktyny w normie, P -poziom podwyższony

4 BADANIE WYSTĘPOWANIA HIPERPROLAKTYNEMII PODCZAS STOSOWANIA LEKÓW 89 Porównano stężenie u osób Z podwyższonym wynikiem w grupach przyjmujących risperidon (16 pacj.), olanzapinę (14 pacj.) i (21 pacj.). Należy dodać, że wśród 16 leczonych risperidonem 6 osób przyjmowało dodatkowo klasyczny neuroleptyk (chlorpromazynę, perazynę lub lewomepromazynę). Olanzapinę przyjmowało 14 osób, dwie z nich dodatkowo otrzymywało lewomepromazynę Porównanie w tych trzech grupach wykazało, że poziom nie różni się istotnie u leczonych risperidonem i klasycznymi neuroleptykami, natomiast u leczonych olanzapiną jest niższy (p < 0,001). Wyniki badania wskazują na to, że hiperprolaktynemia jest objawem bardzo często towarzyszącym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Zaburzenia funkcji seksualnych stwierdzono u 27 pacjentów (6 kobiet i 21 mężczyzn). Występowanie tych zaburzeń nie korelowało z poziomem. Zaburzenia miesiączkowania stwierdzono u 11 z 37 kobiet (30%). Analiza (ANOVA) wariancji wykazała brak korelacji pomiędzy występowaniem zaburzeń miesiączkowania a poziomem. Mlekotok stwierdzono u 18 (49%) kobiet. Także i mlekotok nie korelował (ANOVA) z poziomem. N atomiast stwierdzono istotną zależność pomiędzy stężeniem a parkinsonizmem, stwierdzonym u 19 osób (28% pacjentów). Być może zwiększona prolaktynemia świadczy o stosowaniu za dużych dawek leków. Analiza zależności pomiędzy dawkami leków i hiperprolaktynemią nie jest możliwa ze względu na zbyt małą grupę badanych. Ponowne badanie poziomu oceniono po ustaleniu dawki zleconego w czasie hospitalizacji leku. W tabelach 3A i B podano wartości podczas stosowania różnych leków. Porównano wartość stężenia u 10 osób leczonych kwetiapiną, 15 leczonych olanzapiną, 14 przyjmujących klasyczny neuroleptyk i u 17 leczonych risperidonem. Istotnie niższy (Krushal Wallis Test, Duncan Test) poziom stwierdzono u leczonych olanzapiną (22,03) lub kwetiapiną (15,40) w porównaniu do risperidonu (38,88) i klasycznych neuroleptyków (32,18). Analiza rodzaju stosowanych leków wykazała, że stężenie nie uległo znacznym zmianom u chorych którzy w okresie obydwu badań przyjmowali ten sam lek: olanzapinę (6 pacj.), perazynę (4 pacj.), klozapinę (5 pacjentów), klopentiksol (3 pacjentów) lub zmieniano u nich jeden klasyczny neuroleptyk na drugi (2 pacjentów). Tylko u jednego chorego, który w chwili pierwszej oceny nie brał leków a później otrzymywał lek poziom nie zmienił się. U pozostałych, którzy zaczynali brać leki (olanzapinę, risperidon, perazynę) poziom istotnie wzrósł. U 6 chorych leczonych bez zmiany risperidonem poziom w drugim badaniu obniżył się, u trzech nie zmienił się. Spośród 13 chorych leczonych początkowo klasycznym em lub sulpirydem,

5 90 MAŁGORZATA RZEWUSKA I INNI Tabela 3A. Poziom - drugie badanie kobiety (norma 1,9-25 ng/ml) liczba pacjentów średnie stężenie sto prol. st. prol. ng/ml w ng/ml w ng/ml risperidon , , ,00 108,80 olanzapina , , ,60 63,80 kwetiapina , ,5249 3,80 60,60 l , , ,00 97,60 bez leków l - l 23, ,70 23,70 klozapina 2 l 3 26,0000 6, ,90 32,90 sulpiryd , , ,10 166,00 razem , ,9826 3,80 166,00 N - poziom w normie, P - poziom podwyższony Tabela 3B. Poziom - drugie badanie mężczyźni (norma 2,5-17 ng/ml) liczba pacjentów średnie stężenie sl pro!. sl pro!. ng/ml w ng/ml w ng/ml risperidon l , , ,40 76,60 olanzapina 6 l 7 13,0714 8,9860 7,30 32,70 kwetiapina 4 l 5 11,4200 9,5691 4,50 28, , ,4884 4,80 32,40 bez leków - l l 28, ,20 28,20 klozapina 2 l 2 8,6000 0,9899 7,90 9,30 sulpiryd , , ,50 66,00 razem , ,8919 4,50 76,60 N - poziom w normie, P - poziom podwyższony u których zmieniono lek na atypowy, poziom spadł u 8 osób, wzrósł u dwóch, którzy otrzymali olanzapinę i u jednego leczonego przed drugim pobraniem krwi risperidonem, u dwóch nie zmienił się. Zmiana jednego leku atypowego na drugi tylko w przypadku zmiany na kwetiapinę łączyła się ze spadkiem poziomu. Zmiana pomiędzy olanzapiną i risperidonem wiązała się się albo ze spadkiem albo ze wzrostem poziomu. Badano zbyt małą grupę chorych aby oceniać zależność pomiędzy zmianami stosowanych leków a poziomem, ale u żadnego z chorych, którym zmieniono lek na kwetiapinę poziom nie wzrósł (u 7 obniżył się, u trzech nie zmienił).

6 BADANIE WYSTĘPOWANIA HIPERPROLAKTYNEMII PODCZAS STOSOWANIA LEKÓW 91 Omówienie wyników Badanie miało charakter pilotażowy. Wyniki wskazują na to, że hiperprolaktynemia jest objawem bardzo często towarzyszącym stosowaniu klasycznych neuroleptyków, risperidonu i sulpirydu. Badanie potwierdziło wyniki innych autorów (Hammer i wsp. 1996, Arvanitis i wsp. 1997, Peuskens i in. 1997), że lekiem, który nie powoduje hiperprolaktynemii, nawet u chorych u których poprzednie leczenie wywoływało zwiększenie wydzielania jest kwetiapina. Niejasny jest związek hiperprolaktynemii z objawami klinicznymi, takimi jak mlekotok i zaburzenia miesiączkowania. Istotna korelacja pomiędzy hiperprolaktynemią i objawami parkinsonowskimi sugeruje, że być może podwyższony poziom może świadczyć o stosowaniu za dużej dawki neuroleptyku. Wyniki badania wskazują na celowość kontrolowania prolaktynemii podczas farmakoterapii schizofrenii. Piśmiennictwo 1. Arvanitis LA, Miller BG, and the Seroquel Trial Study Grup. Multiple fixed doses of 'Seroquel' (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997; 42: Ayd F.J.: Lexieon of Psychiatry and Neurology and the Neurosciences. Lippincott WiIkins & Williams, Filadelfia-Tokyo Beasley C., Sanger T., SatterIee W., ToIIefson G., Tran P., HamiIton S Olanzapine versus placebo: resuits of a double-blind, fixed-dose olanzapine triai. Psychopharmacology Crawford AM i wsp. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophrenia Res, 1997; 26: Desai A.G.: Drug induced gallium uptake in the breasts. CIin. Nuch. Med. 1986, 12, Hamner MB, Arvanitis LA i wsp. Plasma prolactin in schizophrenia subjects treated with seroquel (lci 204, 636). Psychopharmacol Bull 1996; 32(1): Kleinberg DL iwsp. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; l: Marken PA, Haykal RF, Fisher JN. Management of psychotropic-inducted hyperprolactinaemia. Clin Pharm 1992; 11 : Meltzer HY, Goode DJ, Schyve PM i wsp. Effect of c10zapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry 1979; 136: Peuskens J, Link CGC. A comparison of quetiapine and chiorpromazine in the treatment of schizofrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronie schizophrenia: a multination, multi-centre, double-blind, parailel-group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995; 166: Rao ML, Gross G, Strebel B i wsp. Circadian rhythm of tryptophan, serotonin, melatonin and pituitary hormones in schizophrenia. BioI. Psychiatry 1994; 35: ToIIefson GD, Beasley CM, Tran PV i wsp. 01anzapine versus haioperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international coiiaborative triai. Am J Psychiatry 1997; 154(4) : Turkington RW. Prolactin secretion in patients treated with various drugs. Phenothiazines, tricyc1ic antidepressants, reserpine and methyldopa. Arch. Intern. Med. 1972; 130: