(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/46 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/19 A61K31/216 A61K31/197 A61K31/137 A61K31/44 A61K31/472 A61P13/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Sposób leczenia chorób dolnych dróg moczowych przez zastosowanie modulatorów podjednostki α2δ kanału wapniowego z modulatorami mięśni gładkich () Pierwszeństwo: US04683P US P US00970P US P US04048P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 0/01 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 04/07 (73) Uprawniony z patentu: Dynogen Pharmaceuticals, Inc., Waltham, US (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 FRASER Matthew Oliver, Apex, US THOR Karl Bruce, Morrisville, US BURGARD Edward C., Chapel Hill, US BRETTMAN Lee R., Sudbury, US LANDAU Steven B., Wellesley, US RICCA Daniel J., Rougemont, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Urszula Bartnik Warszawa skr. pocz. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 14P90PL00 EP Sposób leczenia chorób dolnych dróg moczowych przez zastosowanie modulatorów podjednostki α 2 δ kanału wapniowego z modulatorami mięśni gładkich Dziedzina wynalazku 1 Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie modulatorów podjednostki α 2 δ kanału wapniowego - gabapentyny i pregabaliny, w połączeniu ze środkiem przeciwmuskarynowym, do wytwarzania leków do leczenia i/lub łagodzenia objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i u pacjentów po urazach rdzenia kręgowego. Stan techniki Zaburzenia dolnych dróg moczowych co roku negatywnie wpływają na jakość życia milionów mężczyzn i kobiet w Stanach Zjednoczonych. Do zaburzeń ze strony dolnych dróg moczowych należą: pęcherz nadreaktywny, zapalenie gruczołu krokowego, ból gruczołu krokowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego i związane z nim objawy

3 podrażnienia i obturacji oraz, u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego - spastyczny pęcherz moczowy. Pęcherz nadreaktywny jest poddającą się leczeniu chorobą, która, jak się szacuje, dotyka 17- milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych. Do stosowanych obecnie sposobów leczenia pęcherza nadreaktywnego należą: podawanie leków, modyfikacja diety, programy treningu pęcherza, stymulacja elektryczna i leczenie chirurgiczne. Obecnie podstawowymi lekami stosowanymi do leczenia pęcherza nadreaktywnego są środki przeciwmuskarynowe (które są podtypami ogólnej klasy środków przeciwcholinergicznych). Leczenie tymi środkami ma wady, a mianowicie ograniczoną skuteczność oraz występowanie objawów niepożądanych, takich jak suchość w ustach, suchość śluzówek oczu, suchość śluzówek pochwy, kołatania serca, senność i zaparcia, które okazały się trudne do zniesienia dla niektórych osób. W ostatnich latach specjaliści uznali, że OAB (Overactive Bladder - pęcherz nadreaktywny) można podzielić na naglące parcie na mocz bez dającego się wykazać popuszczenia moczu i naglące parcie na mocz z popuszczeniem moczu. Na przykład, w niedawnym badaniu oceniano wpływ wszystkich objawów OAB na jakość życia, w próbie populacji Stanów Zjednoczonych, wyłonionej wśród osób żyjących w społeczności (Liberman i wsp., (01) Urology 7: 44-0). Badanie to wykazało, że jakość życia osób cierpiących na OAB bez dającego się wykazać popuszczania moczu jest gorsza w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Ponadto, jakość życia osób, u których występuje tylko naglące parcie na mocz, jest gorsza w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej.

4 Zapalenie gruczołu krokowego i ból gruczołu krokowego są innymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych, które, jak się sugeruje, dotykają około 2-9% dorosłej populacji męskiej (Collins M. M. i wsp., 1998 J. Urology, 19, ). Nie ma obecnie ustalonych sposobów leczenia zapalenia gruczołu krokowego i bólu gruczołu krokowego. Często przepisuje się antybiotyki, jednak mało jest dowodów na ich skuteczność. Sugerowano leczenie wybiórczymi inhibitorami COX-2 i blokerami α-adrenergicznymi, jednak nie potwierdzono ich skuteczności. Stosuje się również gorące kąpiele nasiadowe i leki przeciwcholinergiczne, w celu uzyskania ulgi w objawach. Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego jest innym zaburzeniem dolnych dróg moczowych o nieznanej etiologii, występującym głównie u kobiet, młodych i w średnim wieku, chociaż zaburzenie to może również występować u mężczyzn i dzieci. W przeszłości, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego leczono podawaniem środków przeciwhistaminowych, soli sodowej pentozanopolisiarczanu, dimetylosulfotlenku, steroidów, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i antagonistów narkotyków, chociaż metody te nie były zwykle skuteczne (Sant, G.R., (1989) Interstitial cystitis: pathophysiology, clinical evaluation and treatment, Urology Annal 3: ). Łagodny rozrost gruczołu krokowego (Benign prostatic hyperplasia - BPH) jest to niezłośliwe powiększenie gruczołu krokowego występujące bardzo często u mężczyzn w wieku powyżej 40 lat. Do podrażnieniowych objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego należą:

5 naglące parcie na mocz, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Do objawów obturacyjnych związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego należą zmniejszenie siły i prędkości strumienia moczu. Do inwazyjnych sposobów leczenia BPH należą: przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego, przezcewkowe nacięcie gruczołu krokowego, rozszerzanie gruczołu krokowego balonem, implanty (stenty) gruczołu krokowego, terapia mikrofalowa, prostatektomia laserowa, przezodbytnicza zogniskowana terapia ultradźwiękowa o dużej intensywności i przezcewkowa ablacja igłowa gruczołu krokowego. Niektóre z tych sposobów leczenia mogą jednak powodować powikłania, takie jak wytrysk wsteczny, impotencja, pooperacyjne zakażenie dróg moczowych i pewnego stopnia nietrzymanie moczu. Do nieinwazyjnych sposobów leczenia BPH należą terapia antyandrogenowa oraz stosowanie inhibitorów α-reduktazy i blokerów α-adrenergicznych. Te sposoby leczenia okazały się jednak u niektórych pacjentów skuteczne jedynie w minimalnym lub umiarkowanym stopniu. Zaburzenia dolnych dróg moczowych stwarzają szczególne problemy u chorych po urazach rdzenia kręgowego. Po urazie rdzenia kręgowego czynność pęcherza moczowego jest zwykle zaburzona w jeden z następujących dwóch sposobów: 1) pęcherz spastyczny, czyli odruchowy, kiedy to pęcherz napełnia się moczem i odruch automatycznie wyzwala opróżnianie pęcherza lub 2) pęcherz wiotki, czyli nieodruchowy, w którym odruchy mięśniówki pęcherza są nieobecne lub spowolnione. Do sposobów leczenia tych zaburzeń należą doraźne cewnikowanie, założenie cewnika na stałe lub stosowanie cew-

6 - - 1 nika zewnętrznego mocowanego na prąciu, lecz sposoby te są inwazyjne i często niewygodne. Urazy rdzenia kręgowego mogą również negatywnie wpływać na mięśniówkę zwieraczy dróg moczowych, powodując niezdolność rozluźnienia mięśniówki zwieraczy dróg moczowych przy skurczu pęcherza ( dyssynergia ). Do tradycyjnych sposobów leczenia dyssynergii należy podawanie leków, które wykazują cokolwiek niestałą skuteczność, lub leczenie chirurgiczne. Ponieważ istniejące sposoby leczenia zaburzeń dolnych dróg moczowych i związanych z nimi objawów podrażnieniowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego wykazują ograniczoną skuteczność i są związane z objawami niepożądanymi powodującymi niepełne stosowanie się pacjentów do wskazań lekarskich, niniejszy wynalazek zapewnia istotne korzyści w porównaniu z tymi sposobami leczenia poprzez zwiększenie skuteczności i zmniejszenie działań niepożądanych. Ponieważ szkodliwe objawy niepożądane są zmniejszone, niniejszy wynalazek jest również korzystny pod tym względem, że zwiększa stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich. Krótki opis wynalazku 2 Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje do leczenia i/lub łagodzenia objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Kompozycje według wynalazku zawierają modulatory podjednostki α 2 δ kanału wapniowego gabapentynę lub pregabalinę w połączeniu ze środkiem przeciw-

7 muskarynowym. Do kompozycji według wynalazku należą połączenia wyżej wymienionych związków, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne farmakologicznie czynne kwasy, sole, estry i amidy. Kompozycje podaje się w ilościach terapeutycznie skutecznych pacjentowi wymagającemu ich w celu leczenia i/lub łagodzenia objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Uznaje się, że kompozycje można podawać dowolnym sposobem podawania pod warunkiem, że podaje się ilość skuteczną do leczenia i/lub łagodzenia objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi objawami związanymi z zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Z kompozycji można wytwarzać preparaty na przykład do przedłużonego, ciągłego lub doraźnego podawania. Zgodnie z tym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie modulatorów podjednostki α 2 δ kanału wapniowego gabapentyny lub pregabaliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnego farmakologicznie czynnego kwasu, soli, estru lub amidu do wytwarzania leku do leczenia objawów zaburzenia dolnych dróg moczowych w połączeniu ze środkiem przeciwmuskarynowym. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie środka przeciwmuskarynowego do wytwarzania leku do leczenia objawu zaburzenia dolnych dróg moczowych w połączeniu z modulatorem podjednostki α 2 δ kanału wapniowego, którym jest gabapentyna lub pregabalina lub ich farmaceutycznie dopuszczalny farmakologicznie czynny kwas, sól, ester lub amid.

8 - 7-1 Jedną z korzyści niniejszego wynalazku jest to, że zmniejsza się co najmniej jeden szkodliwy objaw niepożądany związany z podawaniem tylko modulatora podjednostki α 2 δ kanału wapniowego lub tylko środka przeciwmuskarynowego przez jednoczesne podawanie modulatora podjednostki α 2 δ kanału wapniowego i środka przeciwmuskarynowego. Gdy modulator podjednostki α 2 δ kanału wapniowego podaje się w połączeniu ze środkiem przeciwmuskarynowym, do osiągnięcia skuteczności terapeutycznej potrzeba mniejszej ilości każdego z tych środków. Ponieważ obecnie stosowane sposoby leczenia bolesnych i niebolesnych zaburzeń dolnych dróg moczowych cechują się ograniczoną skutecznością i są związane z objawami niepożądanymi, które powodują gorsze stosowanie się pacjentów do wskazań lekarza, niniejszy wynalazek jest znacząco korzystny w porównaniu z tymi sposobami leczenia poprzez zwiększenie skuteczności i zmniejszenie objawów niepożądanych. Ponieważ zmniejsza się szkodliwe objawy niepożądane, niniejszy wynalazek jest również korzystny w tym względzie, że poprawia stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich. Krótki opis rysunków 2 Fig. 1. Fig. 1 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=13), gabapentyny (n=11) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 1 mg/kg oksybutyniny; n=11) na wydolność pęcherza moczowego. Dane zostały znormalizowane w odniesieniu do grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną, i przedstawiono je jako średnią ± SEM.

9 Fig. 2. Fig. 2 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=13), gabapentyny (n=11) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 1 mg/kg oksybutyniny; n=11) na wydolność pęcherza moczowego (znormalizowaną do procentowego ustąpienia podrażnienia). Dane przedstawiono jako średnią ± SEM. Fig. 3. Fig. 3 przedstawia wyniki badań izobolograficznych uzyskane z wykorzystaniem średnich grupowych, w celu ustalenia dawek skutecznych. Wspólnym efektem maksymalnym dla każdego leku oddzielnie był powrót do 43% wartości dla grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną. Linia łącząca dwie osie na poziomie dawki skutecznej dla każdego leku oddzielnie przedstawia teoretyczną addytywność. Fig. 4. Fig. 4 przedstawia wyniki badań izobolograficznych z wykorzystaniem wspólnego efektu maksymalnego u poszczególnych zwierząt z zastosowaniem powrotu do 31% wartości dla grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną. Dane przedstawiono jako średnią ± SD. Fig.. Fig. przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=13), pregabaliny (n=7) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg pregabaliny i 1 mg/kg oksybutyniny; n=9) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano w odniesieniu do grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 6. Fig. 6 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=13), pregabaliny (n=7) i ich dopasowanych połączeń (na przykład

10 dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg pregabaliny i 1 mg/kg oksybutyniny; n=9) na wydolność pęcherza (znormalizowaną do procentowego ustąpienia podrażnienia). Fig. 7. Fig. 7 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=4), pregabaliny (n=7) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła 3,7 mg/kg pregabaliny i 0,62 mg/kg oksybutyniny; n=4) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono jako średnią ± SEM. Fig. 8. Fig. 8 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=4), pregabaliny (n=7) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła 3,7 mg/kg pregabaliny i 0,62 mg/kg oksybutyniny; n=4) na wydolność pęcherza (znormalizowaną do procentowego ustąpienia podrażnienia). Dane przedstawiono jako średnią ± SEM. Fig. 9. Fig. 9 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek tolterodyny (n=9), gabapentyny (n=11) i dwóch badanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia 1. wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg tolterodyny; n=4 dla 3 mg/kg tolterodyny i n=3 dla mg/kg tolterodyny) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono jako średnią ± SEM. Fig.. Fig. przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek tolterodyny (n=9), gabapentyny (n=11) i dwóch połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg tol-

11 terodyny; n=4 dla 3 mg/kg tolterodyny i 3 dla mg/kg tolterodyny) na wydolność pęcherza (znormalizowano do procentowego ustąpienia podrażnienia). Fig. 11. Fig. 11 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek tolterodyny (n=9), pregabaliny (n=7) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg pregabaliny i 1 mg/kg tolterodyny; n=9) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 12. Fig. 12 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek tolterodyny (n=9), pregabaliny (n=7) i dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg pregabaliny i 1 mg/kg tolterodyny; n=9) na wydolność pęcherza (znormalizowano do procentowego ustąpienia podrażnienia). Fig. 13. Fig. 13 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek propiweryny (n=7), gabapentyny (n=11) i dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg propiweryny; n=) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 14. Fig. 14 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek propiweryny (n=7), gabapentyny (n=11) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1. dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg propiweryny; n=) na wydolność pęcherza. (Znormalizowano do procentowego ustąpienia podrażnienia). Dane przedstawiono jako średnią ± SEM.

12 Fig. 1. Fig. 1 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek solifenacyny (n=4), gabapentyny (n=11) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg solifenacyny; n=12) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 16. Fig. 16 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek solifenacyny (n=4), gabapentyny (n=11) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 3 mg/kg solifenacyny; n=12) na wydolność pęcherza (znormalizowano do procentu podrażnienia u grupy kontrolnej). Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 17. Fig. 17 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=), gabapentyny (n=) i ich dopasowanych połączeń (n=6) na wydolność pęcherza. Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej sól fizjologiczną i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 18. Fig. 18 przedstawia teoretyczny efekt addytywny skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=), gabapentyny (n=) i ich dopasowanych połączeń (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła 3 mg/kg gabapentyny i 0,1 mg/kg oksybutyniny; n=6) na wydolność pęcherza (znormalizowano do procentowego ustąpienia podrażnienia). Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 19. Fig. 19 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny (n=; Fig. 19A),

13 gabapentyny (n=; Fig. 19B) na skuteczność opróżniania pęcherza. Fig.. Fig. przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek oksybutyniny i gabapentyny w połączeniu (n=6) na skuteczność opróżniania pęcherza. Fig. 21. Fig. 21 przedstawia wpływ skumulowanych zwiększających się dawek połączenia oksybutyniny i gabapentyny (na przykład dawka 1 dla połączenia wynosiła mg/kg gabapentyny i 1 mg/kg oksybutyniny; n=3) na wydolność pęcherza u szczurów z przewlekłym SCI (urazem rdzenia kręgowego). Dane znormalizowano względem grupy kontrolnej otrzymującej zaróbkę i przedstawiono w postaci średniej ± SEM. Fig. 22. Fig. 22 przedstawia zależne od dawki zmniejszanie się niestabilności pęcherza, mierzone na podstawie zmniejszania się liczby skurczów niepowodujących opróżnienia pęcherza, powyżej 8 cm H 2 O, przy zwiększaniu dawek połączenia oksybutyniny i gabapentyny (n=3). Dane przedstawiono jako średnią ± SEM. Fig. 23. Fig. 23 przedstawia zależne od dawki zmniejszanie się niestabilności pęcherza mierzone na podstawie latencji do pojawienia się skurczów niepowodujących opróżnienia pęcherza, przy zwiększaniu dawek połączenia oksybutyniny i gabapentyny (n=3). Dane przedstawiono jako średnią ± SEM. Szczegółowy opis wynalazku Przegląd i definicje Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje oraz zastosowanie związków lub kompozycji do wytwarza-

14 nia leków do leczenia i/lub łagodzenia objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Do zaburzeń dolnych dróg moczowych według niniejszego wynalazku należą, lecz bez ograniczenia, bolesny i niebolesny pęcherz nadreaktywny, zapalenie gruczołu krokowego i ból gruczołu krokowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego i, u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego, pęcherz spastyczny. Do objawów podrażnieniowych należy co najmniej jeden objaw z grupy obejmującej naglące parcie na mocz, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Kompozycje zawierają terapeutycznie skuteczną dawkę modulatora podjednostki α 2 δ kanału wapniowego, którym jest gabapentyna lub pregabalina lub ich farmaceutycznie dopuszczalny farmakologicznie czynny kwas, sól, ester lub amid, w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym, związkiem o działaniu modulującym na mięśniówkę gładką, przy czym połączenie zawiera co najmniej środek przeciwmuskarynowy (zwłaszcza środek przeciwmuskarynowy niezawierający aminy w szkielecie 8- azabicyklo[3.2.1]oktanolowym-3). Do innych związków o działaniu modulującym na mięśniówkę gładką należą agoniści β3-adrenergiczni, leki spazmolityczne, antagoniści receptora kininowego, antagoniści receptora bradykininowego i donory tlenku azotu. Leczenie polega na podawaniu na przykład różnych kompozycji i preparatów zawierających pewne ilości modulatora podjednostki α 2 δ kanału wapniowego i/lub innych związków wchodzących w interakcje z zawierającymi podjednostkę α 2 δ kanałami

15 wapniowymi, w połączeniu ze środkiem przeciwmuskarynowym. Zrozumiałe jest, że wynalazki nie są ograniczone do opisanych swoistych wykonań, i że zakłada się, że modyfikacje i inne wykonania są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń. Jakkolwiek w niniejszym opisie stosuje się swoiste terminy, są one stosowane tylko w sensie ogólnym i opisowym, nie zaś w celu ograniczenia. Należy zaznaczyć, że stosowane w niniejszym opisie i dołączonych do niego wykonaniach formy liczby pojedynczej obejmują również znaczenie liczby mnogiej, chyba że kontekst jasno wskazuje, że jest inaczej. Tak więc na przykład odniesienie do środka czynnego lub środka farmakologicznie czynnego obejmuje zarówno jeden środek czynny, jak i dwa, lub więcej niż dwa, różne środki czynne w połączeniu; odniesienie do nośnika obejmuje mieszaniny dwóch lub więcej niż dwóch, nośników, jak również jeden nośnik itp. Określenie niebolesny ma obejmować odczucia lub objawy obejmujące łagodny lub ogólny dyskomfort, które pacjent subiektywnie opisuje jako niepowodujące bólu. Objawy takie mogą być różne, w zależności od leczonego zaburzenia, zwykle jednak obejmują naglące parcie na mocz, nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu przy naglącym parciu, wysiłkowe nietrzymanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy itp. W odniesieniu do łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, do niebolesnych objawów podrażnieniowych należą częstomocz, naglące parcie na mocz i oddawanie moczu w nocy, natomiast do niebolesnych objawów obturacyjnych należą zmniejszenie siły strumienia moczu i prędkości jego wypływania.

16 Określenie bolesny oznacza odczucia lub objawy, które pacjent subiektywnie opisuje jako powodujące ból. Pojęcie dolne drogi moczowe ma obejmować wszystkie części układu moczowego z wyjątkiem nerek. Określenie zaburzenie dolnych dróg moczowych ma obejmować wszelkie zaburzenia obejmujące dolne drogi moczowe, w tym, lecz bez ograniczenia, pęcherz nadreaktywny, zapalenie gruczołu krokowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego oraz pęcherz spastyczny i pęcherz wiotki. Pojęcie niebolesne zaburzenie dolnych dróg moczowych ma obejmować dowolne zaburzenie dolnych dróg moczowych, w którym występują odczucia lub objawy, w tym łagodny lub ogólny dyskomfort, które pacjent subiektywnie opisuje jako niepowodujące bólu. Określenie bolesne zaburzenie dolnych dróg moczowych ma obejmować dowolne zaburzenie dolnych dróg moczowych powodujące odczucia lub objawy, które pacjent subiektywnie opisuje jako powodujące ból. Pojęcie zaburzenie pęcherza moczowego ma obejmować dowolną chorobę dotyczącą pęcherza moczowego. Niebolesne zaburzenie pęcherza moczowego ma obejmować dowolne zaburzenie pęcherza moczowego, w trakcie którego występują odczucia lub objawy, w tym łagodny lub ogólny dyskomfort, które pacjent subiektywnie opisuje jako niepowodujące bólu. Bolesne zaburzenie pęcherza moczowego ma obejmować dowolne zaburzenie pęcherza moczowego, w którym występują odczucia lub objawy, które pacjent subiektywnie opisuje jako powodujące ból. Pojęcie pęcherz nadreaktywny (overactive bladder - OAB) ma obejmować dowolną postać zaburzenia dolnych dróg moczowych, cechującą się zwiększeniem częstości

17 oddawania moczu lub parcia na mocz, pełnego lub epizodycznego, przy czym utrata kontroli wolą może mieć zakres od częściowej do całkowitej, niezależnie od tego, czy dochodzi do popuszczenia moczu (nietrzymania), czy nie. Pojęcie bolesny pęcherz nadreaktywny ma obejmować dowolną postać pęcherza nadreaktywnego, jak to zdefiniowano powyżej, w której występują odczucia lub objawy, które pacjent subiektywnie opisuje jako powodujące ból. Pojęcie niebolesnego pęcherza nadreaktywnego ma obejmować dowolną postać pęcherza nadreaktywnego, jak to zdefiniowano powyżej, w której występują odczucia lub objawy, w tym łagodny lub ogólny dyskomfort, które pacjent subiektywnie opisuje jako niepowodujące bólu. Do objawów niebolesnych mogą należeć, lecz bez ograniczenia, naglące parcie na mocz, nietrzymanie, nietrzymanie moczu przy naglącym parciu, wysiłkowe nietrzymanie moczu, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Pojęcie OAB mokry w rozumieniu niniejszego opisu oznacza pęcherz nadreaktywny u pacjentów z nietrzymaniem moczu, natomiast pojęcie OAB suchy w rozumieniu niniejszego opisu oznacza pęcherz nadreaktywny u pacjentów bez nietrzymania moczu. Pojęcie naglące parcie na mocz ma oznaczać nagłą, silną potrzebę oddania moczu, bez możliwości lub z małą tylko możliwością odroczenia w czasie oddania moczu. Pojęcie nietrzymanie ma oznaczać niezdolność do opanowania czynności wydalniczych, w tym oddania moczu (nietrzymanie moczu). Pojęcie nietrzymanie przy naglącym parciu lub nietrzymanie moczu przy naglącym parciu ma oznaczać mimowolne popuszczenie moczu po-

18 wiązane z nagłą i silną potrzebą opróżnienia pęcherza moczowego. Pojęcie nietrzymanie wysiłkowe lub wysiłkowe nietrzymanie moczu ma oznaczać chorobę, w której dochodzi do wycieku moczu, kiedy pacjent kaszle, kicha, śmieje się, wykonuje wysiłek, podnosi ciężkie przedmioty lub wykonuje jakąkolwiek inną czynność, która wywiera ciśnienie na pęcherz moczowy. Pojęcie częstomocz ma oznaczać oddawanie moczu częściej, niż pacjent sobie tego życzy. Jako że istnieją istotne różnice międzyosobnicze co do liczby razy w ciągu dnia, kiedy to dana osoba normalnie oczekuje, że będzie oddawać mocz, częściej, niż pacjent sobie tego życzy definiuje się bardziej szczegółowo jako większą liczbę razy w ciągu dnia, niż pacjent oddawał mocz w przeszłości, która stanowi punkt odniesienia. Przeszłość, która stanowi punkt odniesienia definiuje się bardziej szczegółowo jako średnią liczbę razy, kiedy pacjent oddawał mocz w ciągu dnia w normalnym lub pożądanym czasie. Oddawanie moczu w nocy ma oznaczać budzenie się ze snu po to, żeby oddać mocz, częściej niż pacjent sobie tego życzy. Pojęcie pęcherz neurogenny lub neurogenny pęcherz nadreaktywny ma oznaczać pęcherz nadreaktywny, który opisano bardziej szczegółowo w niniejszym opisie, który występuje w wyniku uszkodzenia układu nerwowego spowodowanego zaburzeniami, do których należą, lecz bez ograniczenia, udar mózgu, choroba Parkinsona, cukrzyca, stwardnienie rozsiane, neuropatia obwodowa i uraz rdzenia kręgowego. Pojęcie hiperrefleksja mięśnia wypieracza ma oznaczać chorobę cechującą się brakiem zahamowania mię-

19 śnia wypieracza, kiedy to u pacjenta występuje pewnego rodzaju zaburzenie układu nerwowego. Pojęcia niestabilność wypieracza lub niestabilny wypieracz mają oznaczać choroby, w których nie ma nieprawidłowości ze strony układu nerwowego. Pojęcie zapalenie gruczołu krokowego ma oznaczać dowolnego typu zaburzenie związane ze stanem zapalnym gruczołu krokowego, włączając w to przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego i przewlekłe niebakteryjne zapalenie gruczołu krokowego. Pojęcie niebolesne zapalenie gruczołu krokowego ma oznaczać zapalenie gruczołu krokowego, w którym występują odczucia lub objawy, w tym łagodny lub ogólny dyskomfort, które pacjent subiektywnie opisuje jako niepowodujące bólu. Pojęcie bolesne zapalenie gruczołu krokowego ma oznaczać zapalenie gruczołu krokowego, w którym występują odczucia lub objawy, które pacjent subiektywnie opisuje jako powodujące ból. Pojęcie przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma ono oznaczać zaburzenie związane z objawami, do których należy zapalenie gruczołu krokowego i dodatni wynik hodowli bakterii z moczu i wydzielin gruczołu krokowego. Pojęcie przewlekłe niebakteryjne zapalenie gruczołu krokowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma ono oznaczać zaburzenie związane z objawami, do których należy zapalenie gruczołu krokowego i ujemny wynik hodowli bakterii z moczu i wydzielin gruczołu krokowego. Pojęcie ból gruczołu krokowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma ono oznaczać zaburzenie ogólnie związane z objawami

20 bólowymi przewlekłego niebakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego zdefiniowanego powyżej, bez stanu zapalnego gruczołu. Pojęcie śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma ono oznaczać zaburzenie związane z objawami, do których należą objawy podrażnieniowe związane z opróżnianiem pęcherza, częstomocz, naglące parcie na mocz, oddawanie moczu w nocy oraz ból nadłonowy lub usytuowany w obrębie miednicy, związany z opróżnianiem pęcherza moczowego i zmniejszający się po opróżnieniu pęcherza moczowego. Pojęcie łagodny rozrost gruczołu krokowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma ono oznaczać zaburzenie związane z łagodnym powiększeniem gruczołu krokowego. Pojęcie objawy podrażnieniowe łagodnego rozrostu gruczołu krokowego ma obejmować naglące parcie na mocz, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Pojęcie objawy obturacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego ma obejmować należą zmniejszenie siły i prędkości strumienia moczu. Pojęcie pęcherz spastyczny, lub pęcherz odruchowy, stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza chorobę występującą po urazie rdzenia kręgowego, w której opróżnianie pęcherza stało się nieprzewidywalne. Pojęcie pęcherz wiotki lub pęcherz arefleksyjny, stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza chorobę występującą po urazie rdzenia kręgowego, w której odruchy mięśniówki pęcherza moczowego są nieobecne lub spowolnione.

21 Pojęcie dyssynergia stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza chorobę występującą po urazie rdzenia kręgowego, w której stan pacjenta cechuje się niezdolnością mięśni zwieraczy dróg moczowych do rozluźnienia w czasie skurczu pęcherza moczowego. Pojęcie objawy podrażnieniowe ma ogólnie oznaczać co najmniej jeden objaw z grupy, do której należą: naglące parcie na mocz, nietrzymanie, nietrzymanie moczu przy naglącym parciu, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Pojęcie objawy podrażnieniowe łagodnego rozrostu gruczołu krokowego ma oznaczać naglące parcie na mocz, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Terminy środek czynny i środek farmakologicznie czynny stosowane są zamiennie i mają oznaczać związek chemiczny powodujący pożądany efekt, to znaczy w tym wypadku leczenie i/lub łagodzenie objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych i związanych objawów podrażnieniowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Podstawowymi środkami czynnymi według niniejszego wynalazku są modulatory podjednostki α 2 δ kanału wapniowego, gabapentyna lub pregabalina i/lub środki rozluźniające mięśniówkę gładką, do których należy środek przeciwmuskarynowy. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest leczenie łączone, w którym modulator podjednostki α 2 δ kanału wapniowego podaje się z jednym, lub więcej niż jednym, modulatorem mięśniówki gładkiej, w tym ze środkiem przeciwmuskarynowym. Takie leczenie łączone można prowadzić przez podawanie różnych środków czynnych w jednej kompozycji, przez jednoczesne podawanie różnych środków czynnych w różnych kompozycjach lub

22 przez kolejne (sekwencyjne) podawanie różnych środków czynnych. Leczenie łączone może również obejmować sytuacje, w których modulator podjednostki α 2 δ kanału wapniowego lub modulator mięśniówki gładkiej jest już podawany pacjentowi i do schematu lekowego pacjenta ma być dodany dodatkowy składnik, jak również sytuacje, w których różne osoby (na przykład lekarze lub inni pracownicy służby zdrowia) podają poszczególne składniki połączenia pacjentowi. Niniejszy wynalazek obejmuje pochodne i analogi swoiście wymienionych związków lub klas związków, które również wywołują korzystne działanie. Termin modulator podjednostki α 2 δ kanału wapniowego w rozumieniu niniejszego opisu oznacza środek zdolny do wchodzenia w interakcje z podjednostką α 2 δ kanału wapniowego, włączając w to zdarzenie polegające na wiązaniu z uwzględnieniem podtypów podjednostki α 2 δ kanału wapniowego opisanych w publikacji Klugbauer i wsp.(1999) J.Neurosci. 19: , w celu wywołania efektu fizjologicznego takiego, jak otwarcie, zamknięcie, zablokowanie, regulacja w górę ekspresji czynnościowej, regulacja w dół ekspresji czynnościowej lub desensytyzacja kanału. Jeżeli nie wskazano inaczej, termin modulator podjednostki α 2 δ kanału wapniowego ma oznaczać gabapentynę i/lub pregabalinę, jak również ich kwasy, sole, estry i amidy. Ponadto należy rozumieć, że wszystkie sole, estry i amidy są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin modulator mięśniówki gładkiej w rozumieniu niniejszego opisu oznacza dowolny związek hamujący lub blokujący skurcze mięśniówki gładkiej włączając

23 w to, lecz bez ograniczenia, środki przeciwmuskarynowe, 1 2 agonistów β3-adrenergicznych, środki spazmolityczne, antagonistów receptora neurokininowego, antagonistów receptora bradykininowego i donory tlenku azotu. Modulatory mięśniówki gładkiej mogą być bezpośrednie (zwane również muskulotropowymi ) lub pośrednie (zwane również neurotropowymi ). Bezpośrednie modulatory mięśniówki gładkiej są to modulatory mięśniówki gładkiej działające przez zahamowanie lub zablokowanie mechanizmów skurczowych w obrębie mięśniówki gładkiej, włączając w to, lecz bez ograniczenia, modyfikację interakcji między aktyną a miozyną. Pośrednie modulatory mięśniówki gładkiej są to modulatory mięśniówki gładkiej działające przez zahamowanie lub zablokowanie przekaźnictwa nerwowego powodującego skurcz mięśniówki gładkiej, włączając w to, lecz bez ograniczenia, zablokowanie presynaptycznego torowania uwalniania acetylocholiny na zakończeniu aksonalnym neuronów ruchowych kończących się w mięśniówce gładkiej. Termin środek przeciwcholinergiczny w rozumieniu niniejszego opisu oznacza dowolnego antagonistę receptora acetylocholiny, w tym antagonistów nikotynowych i/lub muskarynowych receptorów acetylocholiny. Termin środek przeciwnikotynowy w rozumieniu niniejszego o- pisu ma oznaczać dowolnego antagonistę nikotynowego receptora acetylocholinowego. Termin środek przeciwmuskarynowy w rozumieniu niniejszego opisu ma oznaczać dowolnego antagonistę muskarynowego receptora acetylocholiny. Jeżeli nie wskazano inaczej, terminy środek przeciwcholinergiczny, środek przeciwnikotynowy i środek przeciwmuskarynowy mają obejmować środki

24 przeciwcholinergiczne, przeciwnikotynowe i przeciwmuskarynowe opisane bardziej szczegółowo w niniejszym o- pisie, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin agonista β3-adrenergiczny stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza związek, który wiąże się z receptorami β3-adrenergicznymi i ma działanie agonistyczne względem nich. Jeżeli nie wskazano inaczej, termin agonista β3-adrenergiczny ma o- bejmować środki o działaniu agonistycznym na receptor β3-adrenergiczny, opisane bardziej szczegółowo w niniejszym opisie, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin spazmolityczny (znoszący skurcz) stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza związek, który łagodzi kurcze mięśniowe lub zapobiega kurczom mięśniowym, szczególnie mięśni gładkich. Jeżeli nie wskazano inaczej, termin spazmolityczny ma obejmować środki spazmolityczne opisane bardziej szczegółowo w niniejszym opisie, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne są

25 farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin antagonista receptora neurokininowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma o- znaczać związek, który wiąże się z receptorami neurokininowymi i wywiera na nie działanie antagonistyczne. Jeżeli nie wskazano inaczej, termin antagonista receptora neurokininowego ma obejmować środki stanowiące antagonistów receptora neurokininowego, opisane bardziej szczegółowo w dalszej części niniejszego opisu, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin antagonista receptora bradykininowego stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, tak że ma oznaczać związek, który wiąże się z receptorami bradykininowymi. Jeżeli nie wskazano inaczej, termin antagonista receptora bradykininowego ma obejmować środki o działaniu antagonistycznym na receptor bradykininowy, opisane bardziej szczegółowo w niniejszym opisie, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Termin donor tlenku azotu stosuje się w jego konwencjonalnym sensie, do oznaczenia związku, który po podaniu pacjentowi wyzwala wolny tlenek azotu Jeżeli nie wskazano inaczej, termin donor tlenku azotu ma

26 obejmować środki będące donorami tlenku azotu opisane bardziej szczegółowo w niniejszym opisie, jak również ich kwasy, sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne i inne pochodne. Ponadto rozumie się, że wszelkie sole, estry, amidy, proleki, metabolity czynne lub inne pochodne są farmaceutycznie dopuszczalne, jak również farmakologicznie czynne. Terminy leczenie i terapia w rozumieniu niniejszego opisu oznaczają łagodzenie bolesnych i niebolesnych (włączając w to podrażnieniowe) objawów lub innych klinicznie obserwowanych następstw rozpoznanych klinicznie opisywanych w niniejszym opisie zaburzeń, włączając w to zaburzenia związane z dolnymi drogami moczowymi u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Skuteczna lub terapeutycznie skuteczna ilość leku lub środka farmakologicznie czynnego ma oznaczać ilość leku lub środka nietoksyczną, lecz wystarczającą do uzyskania pożądanego efektu, to znaczy złagodzenia bolesnych lub niebolesnych (włączając w to podrażnieniowe) objawów związanych z zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego, jak to wyjaśniono powyżej. Uznaje się, że ilość skuteczna leku lub środka farmakologicznie czynnego będzie różna, w zależności od drogi podawania wybranego związku i gatunku osobników, którym podaje się lek lub środek farmakologicznie czynny, jak również od wieku, masy ciała i płci pacjenta, któremu podaje się lek lub środek farmakologicznie czynny. Uznaje się również, że specjalista określi odpowiednie ilości skuteczne, biorąc pod uwagę czynniki takie, jak

27 metabolizm, biodostępność i inne czynniki wpływające na poziom w osoczu leku lub środka farmakologicznie czynnego po podaniu w dawce mieszczącej się w zakresie dawek jednostkowych, opisanym bardziej szczegółowo w niniejszym opisie dla różnych dróg podawania. Termin farmaceutycznie dopuszczalny, użyty na przykład w zwrocie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub farmaceutycznie dopuszczalna kwasowa sól addycyjna oznacza materiał, który nie jest biologicznie niepożądany lub w inny sposób niepożądany, to znaczy materiał, który można włączać do kompozycji farmaceutycznej podawanej pacjentowi bez powodowania jakichkolwiek niepożądanych działań biologicznych ani szkodliwych interakcji z którymkolwiek z innych składników kompozycji, do których się go dodaje. Określenie farmaceutycznie czynny (lub po prostu czynny ), jak w zwrocie farmakologicznie czynna pochodna lub metabolit, oznacza pochodną lub metabolit o aktywności farmakologicznej tego samego typu, co związek macierzysty. Gdy termin farmaceutycznie dopuszczalny stosuje się do określenia pochodnej (na przykład soli lub analogu) środka czynnego, należy rozumieć, że związek jest również farmakologicznie czynny, to znaczy terapeutycznie skuteczny w leczeniu i/lub łagodzeniu objawów związanych z bolesnymi i niebolesnymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Podawanie ciągłe oznacza przewlekłe podawanie wybranego środka czynnego. Podawanie doraźne określane również jako podawanie pro re nata ( prn ) i na żądanie oznacza po-

28 dawanie pojedynczej dawki środka czynnego na pewien czas przed rozpoczęciem aktywności, w czasie której korzystne byłoby zmniejszenie bolesnych i niebolesnych (włączając w to podrażnieniowe) objawów zaburzenia dolnych dróg moczowych u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Podanie może nastąpić bezpośrednio przed taką aktywnością, włączając w to okres około 0 minut, około minut, około minut, około minut, około 1 godziny, około 2 godzin, około 3 godzin, około 4 godzin, około godzin, około 6 godzin, około 7 godzin, około 8 godzin, około 9 godzin lub około godzin przed taką aktywnością, w zależności od preparatu. Określenie krótkotrwały ma oznaczać dowolny czas do około godzin, około 8 godzin, około 7 godzin, około 6 godzin, około godzin, około 4 godzin, około 3 godzin, około 2 godzin, około 1 godziny, około 40 minut, około minut lub około minut (włącznie) po podaniu leku. Określenie szybki początek działania oznacza dowolny czas do około 8 godzin, około 7 godzin, około 6 godzin, około godzin, około 4 godzin, około 3 godzin, około 2 godzin, około 1 godziny, około 40 minut, około minut lub około minut (włącznie) po podaniu leku. Termin kontrolowane uwalnianie ma oznaczać dowolny preparat zawierający lek, w którym uwalnianie leku nie jest natychmiastowe, to znaczy w przypadku preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, po podaniu doustnym nie następuje natychmiastowe uwalnianie leku do puli wchłaniania. Termin ten stosowany jest zamiennie z terminem uwalnianie nienatychmiastowe zdefiniowanym w publikacji Remington: The Science and Practice of

29 Pharmacy, wyd. dwudzieste (Philadelphia, Pa, USA; Lippincott Williams & Wilkins, 00). Pojęcie pula wchłaniania odpowiada roztworowi leku w danym miejscu wchłaniania, a k r, k a i k e są stałymi prędkości pierwszego rzędu, odpowiednio, dla: 1) uwalniania leku z preparatu, 2) wchłaniania i 3) eliminacji. W przypadku postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu, stała prędkości dla uwalniania leku k r jest znacznie większa, niż stała prędkości dla wchłaniania leku k a. W przypadku preparatów o kontrolowanym uwalnianiu prawdziwe jest twierdzenie przeciwne, to znaczy k r <<< k a, tak że prędkość uwalniania leku z postaci dawkowej jest etapem ograniczającym prędkość dostarczania leku do regionu docelowego. Termin kontrolowane uwalnianie w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje wszelkie preparaty o nienatychmiastowym uwalnianiu, włączając w to, lecz bez ograniczenia, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, preparaty o opóźnionym uwalnianiu i preparaty o pulsacyjnym uwalnianiu. Termin uwalnianie przedłużone używany jest w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza preparat leku, który zapewnia stopniowe uwalnianie leku przez dłuższy czas i, korzystnie lecz niekoniecznie, powoduje uzyskanie w znacznym stopniu stałego poziomu leku we krwi przez dłuższy czas, taki jak na przykład czas do około 72 godzin, około 66 godzin, około 60 godzin, o- koło 4 godzin, około 48 godzin, około 42 godzin, około 36 godzin, około godzin, około 24 godzin, około 18 godzin, około 12 godzin, około godzin, około 8 godzin, około 7 godzin, około 6 godzin, około godzin,

30 około 4 godzin, około 3 godzin, około 2 godzin, lub około 1 godziny po podaniu leku. Termin opóźnione uwalnianie używany jest w jego konwencjonalnym sensie, tak że oznacza preparat lekowy, który zapewnia początek uwalniania leku po pewnym opóźnieniu od podania leku i, korzystnie lecz niekoniecznie, zapewnia opóźnienie do około minut, minut, minut, około 1 godziny, około 2 godzin, około 3 godzin, około 4 godzin, około godzin, około 6 godzin, około 7 godzin, około 8 godzin, około 9 godzin, około godzin, około 11 godzin, lub około 12 godzin. Termin pulsacyjne uwalnianie stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i odnosi się do preparatu leku, który zapewnia uwalnianie leku w taki sposób, żeby spowodować pulsacyjny profil leku w osoczu po podaniu leku. Termin natychmiastowe uwalnianie stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i odnosi się do preparatu leku, zapewniającego uwalnianie leku bezpośrednio po podaniu leku. Termin natychmiastowe uwalnianie stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i odnosi się do preparatu leku, zapewniającego uwalnianie leku bezpośrednio po podaniu leku. Termin przezskórne podanie leku ma oznaczać podanie z przenikaniem leku przez skórę lub tkankę śluzówki i następnie do krwiobiegu. Termin podanie miejscowe stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i oznacza naniesienie leku lub środka farmakologicznie czynnego miejscowo na skórę lub śluzówkę.

31 Termin podanie doustne stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i oznacza wprowadzenie leku przez usta i połknięcie do żołądka i przewodu pokarmowego. Termin podanie wziewne stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i oznacza wprowadzenie leku w postaci aerozolu przez przejście przez nos lub usta w czasie inhalacji i przejście leku przez ściany płuc. Termin podanie dopęcherzowe stosowany jest w jego konwencjonalnym sensie, i oznacza wprowadzenie leku bezpośrednio do pęcherza moczowego. Termin pozajelitowe podanie leku oznacza podanie przez wprowadzenie leku do krwiobiegu bez uprzedniego przejścia przez przewód pokarmowy. Pozajelitowe podanie leku może być podskórne, co oznacza wprowadzenie leku pod skórę. Inną postacią pozajelitowego podania leku jest podanie domięśniowe oznaczające wprowadzenie leku do tkanki mięśniowej. Inną postacią pozajelitowego podania leku jest podanie śródskórne leku do skóry, odnoszące się do wprowadzania leku w skórę. Dodatkową postacią podania leku jest podanie dożylne oznaczające wprowadzenie leku do żyły. Dodatkową postacią pozajelitowego podania leku jest podanie dotętnicze oznaczające wprowadzenie leku do tętnicy. Inną postacią pozajelitowego podania leku jest podanie przezskórne oznaczające podanie z przenikaniem leku przez skórę i następnie do krwiobiegu. Inną postacią pozajelitowego podania leku jest podanie do przestrzeni płynowych oznaczające wprowadzenie leku bezpośrednio do przestrzeni płynowych (do miejsca, w którym płyn opływa dookoła rdzeń kręgowy).

32 Inną jeszcze postacią pozajelitowego podania leku jest podanie przezśluzówkowe oznaczające podanie na powierzchnię śluzówki pacjenta, tak że lek przenika przez tkankę śluzówki i następnie do krwiobiegu pacjenta. Przezśluzówkowe podanie leku może być podaniem policzkowym, co oznacza podanie leku przez przejście przez śluzówkę policzka pacjenta i następnie do krwiobiegu. Inną postacią podania leku jest podanie językowe, które oznacza wprowadzenie leku z jego przejściem leku przez śluzówkę języka pacjenta i do krwiobiegu. Inną postacią przezśluzówkowego podania leku według niniejszego wynalazku jest podjęzykowe podanie leku, które oznacza podanie leku przez wprowadzenie leku przez śluzówkę podjęzykową pacjenta i do krwiobiegu. Inną postacią przezśluzówkowego podania leku jest podanie nosowe lub donosowe, oznaczające wprowadzenie leku przez śluzówkę nosa pacjenta i do krwiobiegu. Dodatkową postacią przezśluzówkowego podania leku jest doodbytnicze lub przezodbytnicze podanie leku, o- znaczające wprowadzenie leku z przechodzeniem przez śluzówkę odbytnicy pacjenta i do krwiobiegu. Inną postacią przezśluzówkowego podania leku jest podanie cewkowe lub przezcewkowe, oznaczające wprowadzenie leku do cewki moczowej, tak że lek styka się ze ścianami cewki moczowej i przenika przez nie. Dodatkową postacią przezśluzówkowego podania leku jest podanie dopochwowe lub przezpochwowe, oznaczające wprowadzenie leku z przechodzeniem leku przez śluzówkę pochwy pacjentki do krwiobiegu. Dodatkową postacią przezśluzówkowego podania leku jest podanie okołopochwowe, oznacza-

33 jące wprowadzenie leku przez tkankę pochwowo-wargową do krwiobiegu. W celu realizacji opisywanego w niniejszym zgłoszeniu sposobu, wybrany środek czynny podaje się pacjentowi cierpiącemu na bolesne lub niebolesne zaburzenie dolnych dróg moczowych lub na związane z takim zaburzeniem objawy podrażnienia u pacjentów zdrowych i pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Terapeutycznie skuteczną ilość środka czynnego można podawać doustnie, dożylnie, podskórnie, przezśluzówkowo (w tym podpoliczkowo, podjęzykowo, przezcewkowo i doodbytniczo), miejscowo, przezskórnie, wziewnie, dopęcherzowo, do przestrzeni płynowych lub stosując jakąkolwiek inną drogę podawania. Zaburzenia dolnych dróg moczowych Zaburzenia dolnych dróg moczowych co roku upośledzają jakość życia milionów mężczyzn i kobiet w Stanach Zjednoczonych. Nerki filtrują krew i produkują mocz, natomiast zadaniem dolnych dróg moczowych jest magazynowanie i eliminacja tego odpadowego płynu; do dolnych dróg moczowych należą wszystkie części dróg moczowych z wyjątkiem nerek. Ogólnie, dolne drogi moczowe składają się z moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej. Do zaburzeń dolnych dróg moczowych należą bolesny i niebolesny pęcherz nadreaktywny, zapalenie gruczołu krokowego i ból gruczołu krokowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego i u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego pęcherz spastyczny i pęcherz wiotki. Pęcherz nadreaktywny jest poddającą się leczeniu chorobą, na którą, jak się ocenia, cierpi od 17 do