The Complications of Age-related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT) Research Group

Transkrypt

1 Czynniki ryzyka neowaskularyzacji naczyniówkowej i zaniku geograficznego w badaniach Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial Risk Factors for Choroidal Neovascularization and Geographic Atrophy in the Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial The Complications of Age-related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT) Research Group Cel pracy: Ocena czynników ryzyka neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) i zaniku geograficznego (GA) w oczach z dużymi druzami. Rodzaj badań: Kohortowe wieloośrodkowe randomizowane badanie oceniające zastosowanie laseroterapii w zapobieganiu utraty widzenia w zaawansowanej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Uczestnicy. Tysiąc pięćdziesięciu dwóch uczestników, którzy w badaniu okulistycznym mieli co najmniej 10 dużych druz ( 125µm) i ostrość wzroku co najmniej 20/40 w każdym oku. Metody: Przy włączeniu do badań zebrano od uczestników skrócony wywiad okulistyczny. Badacze posiadający uprawnienia wykonali przy włączeniu do badania kolorowe zdjęcia dna oka, w celu uwidocznienia druz i zmian barwnikowych. Jedno oko każdego uczestnika było zakwalifikowane do laseroterapii, a oko towarzyszące było poddane obserwacji. Badacze The Complications of Age Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT) Reading Center identyfikowali CNV i GA na podstawie kolorowych zdjęć dna oka i angiografii fluoresceinowej wykonywanych podczas wizyt kontrolnych przeprowadzanych w ciągu 5 lub 6 lat. Na podstawie przeprowadzanych analiz oceniano względne ryzyko neowaskularyzacji naczyniówkowej i zaniku geograficznego (RRs) oraz 95% ufności (CIs), zarówno w leczonym jak i obserwowanym oku. Główne oceniane parametry: Rozwój CNV i zaniku geograficznego Wyniki: Neowaskularyzacja naczyniówkowa rozwinęła się w 141 obserwowanych oczach i w 141 leczonych oczach, z uwzględnieniem 57 pacjentów u których zmiany wystąpiły obustronnie. Istotnym statystycznie czynnikiem ryzyka wystąpienia CNV w modelu z wieloma zmiennymi, dla wszystkich oczu był wiek (RR, 2,81 [ 95% CI,1,33-5,94] dla osób powyżej 79 roku życia w porównaniu z osobami w wieku lat ), palenie tytoniu (RR, 1,98 [95% CI, 1,16-3,39] dla osób palących w porównaniu z osobami które nigdy nie paliły, miejscowa hiperpigmentacja (RR, 1,84 [95% CI, 1,22-2,76] przy zmianach 250µm w porównaniu z brakiem tych zmian). W przypadku oczu bez cech zaniku geograficznego przy włączeniu do badań, ostatecznie zmiany o charakterze GA występowały w 61 obserwowanych oczach i w 58 leczonych oczach, w tym u 29 pacjentów zmiana występowała obustronnie. Statystycznie istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju GA w analizie uwzględniającej wiele zmiennych był wiek (RR, 6.39 [95% CI, ] w przypadku pacjentów > 79 lat w porównaniu z badanymi w wieku lat), większe obszary siatkówki z obecnością druz (RR, 5.10 [95% CI, ] przy zmianach zajmujących 25% obszaru siatkówki w porównaniu ze zmianami na obszarze siatkówki < 10%), depigmentacja nabłonka barwnikowego siatkówki (RR, 2,64 [ 95% CI, ), miejscowa hiperpigmentacja (RR, 10.4 [ 95% CI, ] w przypadku zmian 250µm w porównaniu z brakiem takich zmian).

2 Wnioski: U uczestników badania CAPT, wiek i miejscowa hiperpigmentacja nabłonka barwnikowego były czynnikami rozwoju CNV i GA. Palenie tytoniu było istotnie związane z rozwojem tylko CNV, podczas gdy występowanie druzów i depigmentacja RPE była związana z GA. Oświadczenie finansowe: Autorzy nie czepią korzyści finansowych z tytułu przedstawiania materiałów analizowanych w tej pracy. Pacjenci z licznymi, dużymi druzami siatkówki każdego dnia zagrożeni są progresją tych zmian do neowaskularyzacji podsiatkówkowej (CNV) i zaniku geograficznego (GA). Te zaawansowane stadia zwyrodnienia siatkówki związanego z wiekiem (AMD) często są odpowiedzialne za poważną utratę widzenia. Badanie The Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT) potwierdziło, że laseroterapia nie zmniejsza ryzyka rozwoju CNV, GA ani nie zapobiega utracie widzenia 1. Wiele wcześniejszych badań zajmowało się czynnikami ryzyka rozwoju neowaskularyzacji podsiatkówkowej lub zaawansowanych postaci AMD, zarówno CNV jak i GA 2. Jedynym wcześniejszym badaniem które miało wystarczającą ilość przypadków wystąpienia zaawansowanej postaci AMD dotyczącym czynników ryzyka CNV lub GA był Age-Related Eye Disease Study (AREDS). Większość oczu analizowanych w AREDS nie miała wystarczającej ilości dużych druzów wymaganych przy włączeniu do badania CAPT 3. Aby ocenić znaczenie wcześniej identyfikowanych czynników ryzyka rozwoju wczesnej postaci AMD, badanie to analizuje zależność pomiędzy uzyskanymi przy włączeniu do badań danymi demograficznymi pacjenta, wywiadem lekarskim oraz cechami charakterystycznymi dla wczesnej i średnio zaawansowanej postaci AMD widocznymi na kolorowych zdjęciach dna oka i w angiografii fluoresceinowej, a późniejszym wystąpieniem CNV i GA u uczestników badania CAPT. Pacjenci i metody. Szczegóły projektu, metod i opis uczestników przy włączeniu do badań były przedstawione wcześniej 1,4,5. We wrześniu 1999roku, CAPT było zarejestrowane w Clinical Trials.gov (NCT ). U uczestników badania CAPT opisano cechy istotne dla rozwoju czynników ryzyka CNV i GA. Uczestnicy były włączani do badań w 22 ośrodkach klinicznych w okresie od maja 1992 do marca W każdym ośrodku klinicznym protokół badań był zaaprobowany przez odpowiednią do tego powołaną radę, od każdego z uczestników badań pobierano pisemną świadomą zgodę. Korzystano z danych zgodnie z zasadami Health Insurance Portability and Accountability Act.Badanie kliniczne było prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Główne kryteria uprawniające do włączenia do badań to obecność co najmniej 10 druzów średnicy minimum 125µm w odległości dwóch średnic tarczy nerwu wzrokowego od dołka i ostrość wzroku co najmniej 20/40 w każdym oku. W żadnym oku nie stwierdzono ewidentnych cech CNV, surowiczego odwarstwienia nabłonka barwnikowego, GA w odległości 500µm od centrum dołka, lub całkowity obszar zmiany nie był większy niż 1 Macular Photocoagulation Study (MPS) powierzchnia tarczy nerwu wzrokowego, ponadto nie stwierdzono żadnych innych stanów narządu wzroku które wpływałyby na ostrość wzroku bądź stanowiły przeciwwskazanie do laseroterapii. Uczestnicy mieli skończone minimum 50 lat i nie byli obciążeni schorzeniami które uniemożliwiłyby im udział w badaniach przez kolejne 5 lat. Podczas wizyty wstępnej uzyskiwano informację na temat danych demograficznych, zbierano wywiad lekarski dotyczący cukrzycy, palenia tytoniu, aktualnie stosowanych leków: aspiryny i leków hipotensyjnych. Ciśnienie tętnicze (BP) było mierzone w pozycji siedzącej. W zależności od czasu włączenia do badań pacjent był planowo kontrolowany przez 5 lub 6 lat. Podczas wizyty wstępnej i później co rok, posiadający uprawnienia fotograf zgodnie z odpowiednim protokołem dla odpowiedniego

3 obszaru wykonywał kolejne sekwencje kolorowych zdjęć, uzyskiwał obraz stereoskopowy, wykonywał angiografię fluoresceinową w każdym oku. Kolorowe zdjęcia były uzyskiwane co 6 miesięcy. Wszystkie zdjęcia były oceniane przez doświadczonych badaczy w CAPT Reading Center przy zastosowaniu systemu który uwzględnia metody Wisconsin Age-Related Maculopathy Grading System 6 i The International Classification and Grading System for Age-Releted Maculopathy and Age- Related Macular Degeneration 7. Zdjęcia były oceniane niezależnie przez dwóch badaczy którzy później dyskutowali w celu wyjaśnienia rozbieżności. Podczas badania wstępnego, oceniano dno oka uwzględniając: ilość druzów, wielkość druzów (z uwzględnieniem największego wymiaru), procent powierzchni siatkówki pokryty druzami, druzy zlewające, lokalną hiperpigmentację, depigmentację nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Ocena była przeprowadzana w każdym z trzech obszarów siatkówki (w odległości do 500µm, µm, µm od centrum dołka.). Dodatkowo oceniano dominującą wielkość druzów w odległości 3000µm od centrum dołka i procent całkowitej powierzchni siatkówki pokrytej przez druzy w odległości 3000µm od centrum dołka. Badacze w CAPT Reading Center oceniali kontrolne obrazy w celu potwierdzenia bądź wykluczenia obecności CNV lub GA. Obrazy angiografii fluoresceinowej były wykorzystywane do oceny CNV, w której dochodzi do hiperfluorescencji narastającej w czasie. W badaniu założono, że zanik geograficzny występuje, jeżeli na zdjęciu dna oka są widoczne obszary zaniku RPE wielkości co najmniej 250µm i jeżeli występują dwie z poniższych trzech cech: widoczne naczynia naczyniówki, ostre brzegi, bardziej bądź mniej okrągły kształt. Powstanie GA było określane jako rozwój więcej niż jednego MPS nowego obszaru siatkówki z zanikiem RPE, gdy wszystkie obszary GA w odległości 3000µm od centrum dołka były połączone. Wiarygodność opinii Reading Center była uzyskiwana poprzez zgodną ocenę opisywanych próbnych zdjęć dna oka przez badaczy przy utajnionej pierwotnej ocenie tych zdjęć. Przy włączeniu do badań zdjęcia każdego oka 25 pacjentów były oceniane w celu wykrycia druzów i zmian RPE. U każdego z 35 pacjentów wykonywano czterokrotnie zdjęcie dna oka podczas badań kontrolnych, poszukiwano cech CNV i GA. Analiza danych. Nadciśnienie tętnicze było rozpoznawane na podstawie pomiaru BP podczas wizyty wstępnej oraz w oparciu o stosowane leki hipotensyjne. W badaniu przyjęto, że w przypadku nadciśnienia tętniczego skurczowe BP wynosiło co najmniej 160mmHg, rozkurczowe BP przyjmowało wartość co najmniej 95mmHg lub pacjent aktualnie stosował leki antyhipertensyjne. W przypadku wartości skurczowego BP pomiędzy 140mmHg 160mmHg lub wartości rozkurczowego BP w przedziale między 90-95mmHg u uczestników nie stosujących leków hipotensyjnych, badacze kwalifikowali tych pacjentów do grupy osób z podejrzeniem nadciśnienia tętniczego. Procent zgodności opinii osób oceniających i wyznaczano wartość statystyczną k, aby opisać wiarygodność ocen zdjęć dna oka. Jakościowe określenie dla zgodności ocen takie jak wyznaczanie statystycznej wartości k jest zgodne ze wskazówkami zaproponowanymi przez Landis i Koch 8. Analizy identyfikujące czynniki ryzyka były przeprowadzone osobno na podstawie danych dotyczących obserwowanych oczu oraz na podstawie danych dotyczących leczonych oczu oraz łącznie. Oczy w których na podstawie oceny zdjęć dna oka wykonanych przy włączeniu do badań przez Reading Center zidentyfikowano CNV nie były uwzględniane w dalszej analizie rozwoju CNV. Oczy z CNV (n=20), surowiczym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego (n=2), lub GA (n=66) stwierdzanym przez Reading Center na podstawie przeglądu zdjęć dna oka lub w przypadku braku zdjęć umożliwiających ocenę GA podczas kontroli (n=28) nie były uwzględniane w analizie rozwoju GA. Ponadto oczy nie były uwzględnione w analizach, nie by uwzględnione w tabelach jeśli wartość analizowanych czynników była nieznana. Analiza proporcjonalnego ryzyka Cox a była zastosowana do wyznaczenia względnego

4 ryzyka i związanego z nim 95% u ufności. Zależność pomiędzy każdym z czynników ryzyka, a wynikiem który interesował badaczy (CNV lub GA) był analizowany w modelu pojedynczo (analiza z jedną zmienną). Czynniki ryzyka związane z poziomem istotności mniejszym niż 0,1 w analizie z jedną zmienną były wprowadzone symultanicznie do modelu z wieloma zmiennymi. Model z wieloma zmiennymi następnie był uproszczony poprzez stopniową selekcję do momentu gdy wszystkie czynniki ryzyka modelu wielu zmiennych były istotne statystycznie (P 0,05). W przypadku analizy danych dotyczących zarówno leczonego jak i obserwowanego oka, ustalane leczenie było włączone jako kowariancja. Zależność pomiędzy obydwoma oczami uczestników była uwidoczniona przy zastosowaniu silnego wskaźnika wariancji 9. Różnice szacowanego ryzyka pomiędzy leczonym a obserwowanym okiem były oceniane przy uwzględnieniu wzajemnych oddziaływań w leczonej grupie i czynników ryzyka w tym modelu. Wszystkie analizy były przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS wersja 9.1 (SAS, Inc; Cary, NC). Wyniki. Podstawowa charakterystyka uczestników z uwzględnieniem stanu okulistycznego była przedstawiona wcześniej 1,5. Średni wiek uczestników CAPT przy włączeniu do badań wynosił 71 lat, 99% stanowiły osoby białej rasy, 47% miało nadciśnienie tętnicze, a 6% osób było aktywnymi palaczami (Tabela 1, available at Biorąc pod uwagę charakterystykę narządu wzroku w 70% oczu stwierdzono duże druzy wielkości 250µm bądź więcej, 47% miało w przewadze druzy wielkości co najmniej 125µm, 33% miało co najmniej 10% powierzchni siatkówki z druzami w odległości 3000µm od centrum dołka, 70% miało ogniskową hiperpigmentację, a 5% miało depigmentację RPE (Tabela 2, available at Podczas 5 lat kontroli przeprowadzono 5891 (97,2%) wizyt kontrolnych spośród Uczestnicy CAPT byli poddani kontroli co 6 miesięcy i corocznie. Tabela 3 Istotne statystycznie czynniki ryzyka neowaskularyzacji naczyniówkowej w analizie wielu zmiennych.* Podstawowa charakterystyka Oko Obserwowane Oko leczone Oboje oczu** Wartość P Wartość P Wartość P Wiek(Lata) 0.19*** 0.04**** 0.01**** ( ) ( ) ( ) ( ) ( ( ) > ( ) ( ) ( ) Palenie tytoniu 0.05**** 0.04**** 0.04**** Nigdy W przeszłości 0.88( ) ( ) ( ) 0.93 Czynny palacz 1.89( ) ( ) ( ) 0.01 Nadciśnienie tętnicze 0.004**** 0.34*** 0.02**** Brak Podejrzenie 0.68( ) ( ) ( ) 0.10 nadciśnienia Obecne nadciśnienie tętnicze 1.55( ) ( ( Lokalna hiperpigmentacja 0.31*** 0.009**** 0.01**** Brak <250µm 1.12( ) ( ) ( ) µm 1.49( ) ( ) ( ) 0.003

5 * jedynie istotne statystycznie czynniki ryzyka były uwzględnione w modelu z wieloma zmiennymi ** model Cox a oceniający rozwój neowaskularyzacji naczyniówkowej w obu oczach, leczenie było włączone jako kowariancja *** czynnik ryzyka nie jest istotny statystycznie w modelu z wieloma zmiennymi, obejmuje istotny czynnik ryzyka i specyficzny nieistotny czynnik ryzyka **** ocena różnic pomiędzy wszystkimi poziomami danego czynnika, ostateczny model z wieloma zmiennymi obejmuje jedynie istotne czynniki ryzyka. Procent zgodności ocen dotyczących druzów, przy włączeniu do badań wynosił od 78% do 94%, a odpowiadająca wartość statystyczna K przybierała wielkość 0,55 do 0,87 (wartość umiarkowana do prawie idealnej). Procent zgodności ocen i odpowiadające im wartości statystyczne K, wynosiły odpowiednio 71% i 0,54 (wartość umiarkowana) w przypadku ogniskowej hiperpigmentacji i odpowiednio 96% i 0,48 (wartość umiarkowana) w przypadku depigmentacji RPE. Szacowano, że procent zgodności ocen w przypadku CNV przybierał wartość 85% do 95% a wartość K wynosiła odpowiednio 0,64 do 0,86 (wartość istotna prawie idealna) w oparciu o 4 niezależne oceny. Procent zgodności ocen i odpowiadające im wartości statystyczne K w przypadku zaniku geograficznego, wynosiły odpowiednio 85% do 98% i 0,32 do 0,44 (wartość dobra do umiarkowanej). Podczas badania CAPT, CNV rozwinęła się w 141 (13,5%) spośród 1044 obserwowanych oczu i w 141 (13,6%) spośród 1040 leczonych oczu. CNV rozwinęła się u 225 pacjentów, u 57 (25,3%) w obu oczach. Biorąc pod uwagę każdy czynnik ryzyka osobno dla obserwowanych oczu, nadciśnienie tętnicze (P=0,03) i aktualne palenie tytoniu (P=0,04) były statystycznie związane z zwiększonym ryzykiem CNV. Wiek był czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju CNV, nie przybierał statystycznie istotnej wartości (P=0,1; Tabela 1). W oczach leczonych laseroterapią, przy analizie poszczególnych czynników ryzyka, wiek (P=0,003) i lokalna hiperpigmentacja na obszarze co najmniej 250µm (P= 0,003) były istotnie związane z zwiększonym ryzykiem CNV. Ryzyko rozwoju CNV było zwiększone u aktualnych palaczy ale nie przyjmowało istotnej statystycznie wartości (P=0,12; Tabela 1). Oceniając jednocześnie czynniki ryzyka występujące u uczestników badania, w obserwowanych oczach, nadciśnienie tętnicze i aktualne palenie papierosów potwierdzało swój związek z wystąpieniem CNV (Tabela 3). Oceniając jednocześnie czynniki ryzyka występujące u uczestników badania, w leczonych oczach, wiek, aktualne palenie papierosów i lokalną hiperpigmentację na obszarze co najmniej 250µm były istotnie statystycznie związane z rozwojem CNV (Tabela 3). Oceniając względne ryzyko dla leczonych i obserwowanych oczu zauważono że, nie było statystycznie istotnych różnic dla jakichkolwiek czynników ryzyka.biorąc pod uwagę zarówno leczone jak i obserwowane oczy, wszystkie 4 wyżej wspomniane czynniki ryzyka były statystycznie istotnie związane z rozwojem CNV. Duże druzy, ilość druzów w odległości 500µm od centrum dołka, procent powierzchni siatkówki pokrytej przez druzy, depigmentacja RPE nie były istotnie związane z rozwojem CNV w żadnej z grup, badanych i leczonych oczu (Tabela 2). GA (> 1 MPS powierzchni tarczy zaniku geograficznego w odległości 3000µm od centrum dołka) rozwinęło się w 61 oczach (6,2%) spośród 989 obserwowanych oczu i w 58 oczach (5,8%) spośród 999 leczonych oczu. W 4 oczach z grupy oczu leczonych i w 4 oczach z grupy oczu obserwowanych rozwinęło się później CNV. GA rozwinęło się u 90 uczestników, przy czym u 29 osób (32,2%) zmiany występowały obustronnie. Biorąc pod uwagę poszczególne czynniki ryzyka dla każdego uczestnika badań, w przypadku obserwowanych oczu, tylko nadciśnienie tętnicze (P=0,03) było istotnie

6 statystycznie związane z zwiększonym ryzykiem rozwoju GA (Tabela 4, available at W przypadku oczu leczonych laseroterapią każdy czynnik rozważano indywidualnie, jedynie podejrzenie nadciśnienia tętniczego (P=0,02) było istotnie związane z zwiększonym ryzykiem GA (Tabela 4). Niezależnie czy bierze się pod uwagę tylko oczy obserwowane, leczone lub obie grupy, w większości druzy i zmiany barwnikowe (zawarte w Tabeli 5) były związane z rozwojem GA. Rozważając czynniki ryzyka uczestników, procent powierzchni siatkówki pokrytej przez druzy i ogniskową hiperpigmentację, były one istotnie związane z rozwojem GA zarówno w grupie oczu leczonych, obserwowanych jak i wszystkich badanych oczu (Tabela 6). Zależności pomiędzy wiekiem i GA, między nadciśnieniem tętniczym i GA oraz pomiędzy depigmentacją RPE a GA wydają się być mniej konsekwentne w badanych grupach, jednak żadna z różnic w szacowanym ryzyku między badanymi grupami nie była istotnie statystycznie różna. Wiek był statystycznie istotny kiedy wszystkie oczy były analizowane, chociaż szacowany współczynnik ryzyka nie wzrastał z wiekiem. Nadciśnienie tętnicze nie było statystycznie istotne kiedy brano pod uwagę wszystkie oczy. Depigmentacja nabłonka barwnikowego siatkówki była istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju GA o ile wszystkie oczy były brane pod uwagę. W oczach w których przy przyjęciu obszar GA był < niż 1 MPS powierzchni tarczy, ryzyko rozwoju dodatkowego obszaru GA było wysokie. Nowe obszary zaniku geograficznego (GA) wielkości co najmniej 1 MPS powierzchni tarczy powstały w 17 oczach (47%) spośród 36 obserwowanych oczu i w 16 oczach (53%) spośród 30 leczonych oczu. Dyskusja Badanie CAPT dostarcza doskonałej możliwości do analizy czynników ryzyka rozwoju CNV i GA w ciągu 5 do 6 lat w dużej grupie badanych (n= 1052). Uczestnicy byli kontrolowani prospektywnie, kolorowe zdjęcia dna oka i angiografia fluoresceinowa były wykonywane co najmniej raz w roku przez posiadających uprawnienia badaczy zgodnie z standardowym protokołem badania. Fotografie były interpretowane w ośrodku badań, w którym doświadczeni, wiarygodni badacze podobnie jak w badaniu AREDS identyfikowali zmiany widoczne na dnie oka przy włączeniu do badań jak również oceniali rozwój CNV i GA 10. Niemal wszystkie badania kontrolne odbyły się, wskaźnik wizyt które się nie odbyły wynosił 3%. Jednym spośród kryteriów włączenia do badań było występowanie co najmniej 10 dużych ( 125µm ) druzów w obu oczach. Dlatego ci uczestnicy ze względu na występowanie druzów w każdym oku byli w grupie wysokiego ryzyka rozwoju choroby podczas włączenia do badań. Czynniki ryzyka były rozpatrywane w obrębie badanych grup osobno oraz w oparciu o informacje uzyskane z pozostałych grup. Laseroterapia mogła zmienić zależność pomiędzy czynnikami ryzyka uczestników a rozwojem późnej postaci AMD, dlatego zależności te były oceniane najpierw w obrębie badanych grup. Chociaż było kilka różnić pomiędzy obserwowanymi i leczonymi grupami w oszacowanych wskaźnikach ryzyka, żadna z różnic nie była statystycznie istotna dla żadnego czynnika. Dlatego uwzględniając dane dotyczące obu oczu przy zastosowaniu odpowiednich metod statystycznych oceniających zależność pomiędzy oczami, przeprowadzono bardziej precyzyjną ocenę ryzyka.wyniki analizy wszystkich oczu, były głównym źródłem wniosków dotyczących poniższych czynników ryzyka. Wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze były trzema najbardziej konsekwentnie identyfikowanymi czynnikami ryzyka wystąpienia zaawansowanej postaci AMD w jednym oku, we wcześniejszych badaniach 2. Ponadto w badaniach CAPT z wiekiem rosło ryzyko rozwoju CNV oraz GA. Ryzyko rozwoju CNV stawało się większe z wiekiem w grupach badanych, przy uwzględnieniu danych dotyczących wszystkich oczu (Tabela 3). Ryzyko rozwoju GA było niskie w przypadku pacjentów przed 60 rokiem życia (Tabela 4) w porównaniu z ryzykiem w starszych grupach wiekowych, aczkolwiek nie istniała prosta zależność między wiekiem a ryzykiem rozwoju GA u pacjentów powyżej 60 roku życia

7 (Tabela 4 i 6). Aktualne palenie tytoniu było związane z zwiększonym ryzykiem rozwoju CNV (Tabela 1 i 3). Nie zauważono zwiększonego ryzyka rozwoju CNV u tych uczestników którzy należeli do grupy byłych palaczy. Przypuszczalnie ma to związek z tym, ze palenie tytoniu zwiększa ryzyko rozwoju CNV poprzez aktywację mediatorów stanu zapalnego. W tym badaniu, dostrzeżono, że u byłych palaczy nie dochodzi do nieodwracalnych zmian które prowadzą do rozwoju CNV. Ponieważ CNV może prowadzić do gwałtownego pogorszenia widzenia, zwiększone ryzyko rozwoju CNV u czynnych palaczy może być kolejnym powodem do zaprzestania palenia przez uczestników badania z wczesnymi i umiarkowanie zaawansowanymi zmianami o charakterze AMD. Chociaż szacowane względne ryzyko rozwoju GA u aktualnych palaczy przyjmowało wartość > niż 1, nie było to statystycznie istotne. (Tabela 4) Obecność nadciśnienia tętniczego przy włączeniu do badań była związana z zwiększonym ryzykiem rozwoju CNV w grupie obserwowanych oczu jak i w grupie w której oceniano ryzyko rozwoju CNV w obu oczach, takiej zależności nie zauważono w grupie leczonej. Ryzyko rozwoju CNV u osób z podejrzeniem nadciśnienia tętniczego było niższe niż ryzyko rozwoju CNV w grupie uczestników bez nadciśnienia tętniczego, we wszystkich trzech analizach. Co więcej nadciśnienie tętnicze nie było bardzo silnym czynnikiem ryzyka rozwoju zarówno CNV jak i GA w tym badaniu. To może sugerować, że nadciśnienie tętnicze nie odgrywa roli w patogenezie zaawansowanej postaci AMD. Ewentualne prawdziwe zależności mogą nie być tak widoczne, ponieważ w analizie nie uwzględniono kontroli ciśnienia tętniczego w trakcie prowadzenia badania. Cechy druzów (największy wymiar druzów, dominująca wielkość druzów, procent powierzchni pokrytej przez druzy, występowanie druzów zlewających) było silnie związane z zwiększonym ryzykiem rozwoju GA w analizie jednej zmiennej zarówno w obserwowanych, leczonych oczach oraz w obu grupach oczu. Sarks 11 opisał histopatologiczny mechanizm pokazujący rozwój GA gdzie makrofagi zajmują druzy, zawartość druzów jest następnie zastępowana przez tkankę włóknistą, nabłonek barwnikowy pokrywający druzy zanika pozostawiając małe obszary atrofii, które stopniowo powiększają się i zlewają. Badanie AREDS umożliwiło prospektywne monitorowanie, przy zastosowaniu zdjęć dna oka, uczestników u których podczas okresu kontroli rozwinęło się GA. Kolejna analiza pokazała, że najczęściej wystąpienie GA jest poprzedzone pojawieniem się druzów, które są coraz większe, zlewające, rozwojem hiperpigmentacji, następnie depigmentacji, a ostatecznie rozwojem atrofii w tym samym obszarze 12. Wyniki badania tej grupy uczestników są zbieżne z powyższymi spostrzeżeniami, druzy, lokalna hiperpigmentacja, depigmentacja RPE są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju GA (Tabela 6).W około połowie oczu włączonych do badań z małym obszarem GA, doszło do rozwoju nowego obszaru atrofii wielkości co najmniej 1 MPS powierzchni tarczy, podczas 5-6 lat obserwacji. Zanik geograficzny może być końcowym stadium rozwoju druzów, jakkolwiek w wielu oczach z druzami nie dochodzi do rozwoju GA w ciągu wydłużonego okresu kontroli. W badaniu CAPT nie zauważono zależności pomiędzy wymiarami druzów, a ryzykiem rozwoju CNV po uwzględnieniu wieku, palenia tytoniu, i miejscowej hiperpigmentacji. Jakkolwiek wyniki wielu wcześniejszych badań populacyjnych i badań klinicznych pokazały silną zależność pomiędzy ilością, wielkością, obszarem zajętym przez druzy, oraz kombinacją tych czynników, a ryzykiem rozwoju CNV lub późnej postaci AMD 2. Wyjaśnienia tej widocznej rozbieżności uwzględnia fakt, że oczy włączone w badaniu CAPT mogły być w grupie największego ryzyka, spośród wszystkich tych badań. Na przykład badacze w AREDS badali zależności pomiędzy zmianami widocznymi na dnie oka, a 5 letnim ryzykiem rozwoju zaawansowanej postaci AMD 13. Zgodnie z doświadczeniami uzyskanymi w CAPT, zwiększone ryzyko rozwoju AMD pojawiło się na obszarze z największą ilością druzów. Ryzyko rozwoju CNV w badaniach AREDS było szacowane na odpowiednio, 9%,12% i 13%, występowanie druzów podzielono na 3 kategorie:

8 1) standardowy oceniany obszar 0-2 albo więcej (obszar zawierający około 13 miękkich, zlewających druzów) i mniej niż 0,5 powierzchni tarczy (DAs); 2) 0,5 albo więcej DA i mniej niż 1.0 DAs ; 3) 1 lub więcej DAs. Oczy uczestników badania CAPT przy włączeniu do badań mogły z tytułu występowania druzów przekraczać próg ryzyka dla rozwoju CNV i dlatego ilość druzów nie była istotna. W badaniu CAPT zauważono zależność między obszarem siatkówki pokrytej druzami z rozwojem GA. GA częściej pojawia się w późnych stadiach ewolucji dużych, zlewających druzów 12, ryzyko rozwoju GA może wzrastać w stosunku do ryzyka rozwoju CNV. Jest to zgodne z wynikami większości badań dotyczących AMD, które wskazują, że występowanie druzów jest silnie związane z wiekiem oraz, że GA pojawia się u nieco starszych osób niż CNV 14,15. Wskaźnik występowania centralnie GA, w ciągu 5 lat badania AREDS, dla oczu zakwalifikowanych do powyższych 3 kategorii opisujących występowanie druzów, przyjmował wartość 4%,13% i 12% 13. Ocena czy ryzyko rozwoju GA rzeczywiście osiąga Plateau po zajęciu przez druzy określonego obszaru siatkówki, będzie wymagać dalszych badań na większej ilości oczu z znacznymi obszarami pokrytymi druzami. W badaniu nie zauważono różnicy w częstości występowania CNV w obserwowanej i leczonej grupie oczu mimo, że w grupie oczu leczonych laseroterapią częściej dochodziło do ustąpienia druzów w pierwszych kilku latach kontroli 1. Chociaż genetyczne i środowiskowe czynniki są obecne przez wiele lat, AMD typowo nie powoduje fenotypowych zmian przed 6 lub 7 dekadą życia, z utratą widzenia która może pojawić się jeszcze później. Obecność rozległych obszarów siatkówki z dużymi druzami świadczy o dość zaawansowanym stadium AMD, biorąc to pod uwagę, ryzyko rozwoju CNV może się nie zmienić mimo powstania lub ustąpienia kilku druzów po laseroterapii.hiperpigmentacja była związana z zwiększonym ryzykiem CNV (Tabela 3) oraz mocno związana z zwiększonym ryzykiem rozwoju GA (Tabela 6). Hiperpigmentacja świadczy o migracji i akumulacji pigmentu w przestrzeni podsiatkówkowej strukturach siatkówki. Jest to manifestacją zwyrodnienia RPE i stosunkowo zaawansowanego etapu ewolucji druzów po którym może dojść do rozwoju zarówno CNV jak i GA. Badania kontrolne uczestników AREDS wykazały, że zarówno hiperpigmentacja jak i depigmentacja była silnie związana z ryzykiem progresji do zaawansowanych postaci AMD (CNV lub GA) 13,16. Depigmentacja nabłonka barwnikowego siatkówki często pojawia się gdy druzy ewoluują w płaskie atroficzne obszary. Dlatego nie jest to zaskakujące, że w tym badaniu depigmentacja RPE była związana z zwiększonym ryzykiem atrofii (Tabela 5). Chociaż nie osiągnięto wyniku istotnego statystycznie, oczy z depigmentacją RPE miały niższy wskaźnik wystąpienia CNV. (Tabela 2) Jest to zbieżne z spostrzeżeniami Sarksa 11, ryzyko rozwoju CNV zmniejsza się wraz z rozwojem atrofii RPE. Warto podkreślić, że wyniki przedstawione w tej pracy wyrażają opinię na temat czynników ryzyka neowaskularyzacji naczyniówkowej i GA w grupie pacjentów z względnie wysokim ryzykiem progresji do zaawansowanych postaci AMD. Dalsze badania są prowadzone w celu oceny roli tych czynników ryzyka z uwzględnieniem czynników genetycznych w rozwoju zaawansowanych postaci AMD.

9 Piśmiennictwo: 1. Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial Research Group. Laser treatment in patients with bilateral large drusen: the Complications of Age- Related Macular Degeneration Prevention Trial. Ophthalmology 2006;113: Klein R, Peto T, Bird A, Vannewkirk MR. The epidemiology of age- related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2004; 137: Age- Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS): AREDS report no. 19. Ophthalmology 2005; 112: Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Study Group. The Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT): rationale design and methodology. Clin Trials 2004; 1: Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial Research Group. Baseline characteristics, the 25-Item National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire, and their associations in the Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT). Ophthalmology 2004; 111: Klein R, Davis MD, Magli YL, et al. The Wisconsin Age-Related Maculopathy Grading System. Ophthalmology 1991; 98: Bird AC, Bressler NM, Bressler SB, International ARM Epidemiological Study Group. An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol 1995; 39: Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977; 33: Wei LJ, Lin DY, Weissfeld L. Regression analysis of multivariate incomplete failure time data by modeling marginal distributions.j Am Stat Assoc 1989; 84: Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age-Related Eye Disease Study report number 6. Am J Ophthalmol 2001; 132: Sarks SH. Drusen and their relationship to senile macular degeneration. Aust J Ophthalmol 1980; 8: Klein ML, Ferris FL III, Armstrong J, et al, AREDS Research Group. Retinal precursors and the development of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2008; 115: Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS report no. 17. Arch Ophthalmol 2005; 123: Smith W, Assink J, Klein R, et al. Risk factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents. Ophthalmology 2001; 108: Klein R, Klein BEK, Linton KL. Prevalence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992; 99: Age-Related Eye Disease Study Research Group. A simplified severity scale for agerelated macular degeneration: AREDS report no. 18 Arch Ophthalmol 2005; 123:

10 Tabela 1 Zależność między charakterystyką uczestników badania a ryzykiem rozwoju neowaskularyzacji naczyniówkowej w grupie leczonej, obserwowanej i ryzyko dla obu oczu, analiza z jedną zmienna.. Oczy: Obserwowane Leczone Dla obu oczu* Charakterystyka uczestnika Wiek(lata) Wartości uśrednione Kategorie wiekowe Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) 1044 (13,5) 1,21(0,96-1,52) Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) ufności 1040 (13,6) 1,44(1,14-1,83) ufności 1,32(1,11-1,59) (9,0) 1,00 89 (4,5) 1,00 1, (12,1) 1,43(0,66-3,10) 294 (14,0) 3,41(1,22-9,58) 2,09(1,10-3,97) (15,4) 1,97(0,95-4,10) 538 (14,3) 3,6891,34-10,1) 2,54(1,38-4,69) > (11,8) 1,67(0,69-4,01) 119 (16,0) 4,81(1,62-14,2) 2,70(1,32-5,52) Płeć Mężczyzna 408 (12,5) 1, (13,1) 1,00 1,00 Kobieta 636 (14,2) 1,07(0,75-1,51) 627 (13,9) 0,99(0,70-1,40) 1,03(0,77-1,37) Nadciśnienie tętnicze Prawidłowe 364 (11,8) 1, (13,1) 1,00 1,00 Podejrzenie nadciśnienia 186 (8,06) 0,68(0,37-1,22) 189 (10,6) 0,81(0,48-1,38) 0,75(0,49-1,14) Nadciśnienie tętnicze 487 (16,8) 1,52(1,05-2,21) 485 (15,3) 1,22(0,84-1,77) 1,36(1,01-1,85) Palenie tytoniu Nigdy 476 (13,7) 1, (12,3) 1,00 1,00 W przeszłości 511 (12,30 0,9190,64-1,29) 511 (14,1) 1,17(0,82-1,66) 1,03(0,78-1,27) Aktualny palacz 57 (22,8) 1,86(1,02-3,43) 58 (19,0) 1,69(0,87-3,25) 1,77(1,06-2,96) Stosowanie aspiryny Nigdy 372 (12,9) 1, (12,5) 1,00 1,00 Okazjonalnie 249 (14,9) 1,14(0,74-1,79) 247 (11,7) 0,90(0,56-1,44) 1,02(0,70-1,48) Regularnie 423 (13,2) 1,02(0,69-1,50) 424 (15,6) 1,25(0,85-1,83) 1,13(0,83-1,54) Cukrzyca Nie 951 (13,4) 1, (13,5) 1,00 1,00 Tak 88 (15,9) 1,30(0,74-2,28) 85 (9,41) 0,70(0,34-1,45) 1,00(0,61-1,63) * przy zastosowaniu modelu Coxa dla oceny rozwoju neowaskularyzacji naczyniówkowej, z korelacją dla obu oczu. W modelu nie stosowano innych kowariancji.

11 Tabela 2 Zależność między podstawową charakterystyką narządu wzroku a ryzykiem rozwoju neowaskularyzacji naczyniówkowej w grupie leczonej, obserwowanej i ryzyko dla obu oczu, analiza z jedną zmienna. Oczy: Obserwowane Leczone Dla obu oczu* Charakterystyka okulistyczna uczestnika Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) ufności Wielkość druzów(µm) < (13,5) 1, (12,3) 1,00 1, (13,6) 1,00(0,69-1,45) 750 (13,9) 1,11(0,75-1,64) Dominująca wielkość druzów(µm) < (14,1) 1, (11,8) 1,00 1, (13,0) 0,96(0,69-1,35) 511 (14,9) 1,34(0,95-1,89) Procent powierzchni pokrytej przez druzy <10% 689 (13,6) 1, (12,1) 1,00 1, % 284 (13,4) 0,95(0,65-1,39) 286 (15,7) 1,33(0,92-1,920 25% 54 (13,0) 0,89(0,41-60 (18,3) 1,46(0,77-1,93) 2,77) Zlewające się druzy < 10 par 482 (12,5) 1, (11,6) 1,00 1,00 10 par 526 (14,6) 1,15(0,82-1,62) 533 (14,8) 1,27(0,90-1,81) Ogniskowa hiperpigmentacja Brak 299 (12,0) 1, (9,69) 1,00 1,00 <250µm 581 (13,6) 1,15(0,77-1,71) 553 (13,9) 1,52(1,00-2,32) 250µm 145 (17,2) 1,55(0, (19,2) 2,19(1,30-2,59) 3,68) Depigmentacje RPE Nie 974 (13,8) 1, (13,6) 1,00 1,00 Tak 55 (10,9) 0,81(0,35-1,84) 52 (11,5) 0,85(0,37-1,94) Druzy wielkości 125µm w odległości 500µm od centrum dołka Brak 87 (16,1) 1,00 78 (10,3) 1,00 1,00 < (13,5) 0,85(0,49-1,49) (10,8) 0,68(0,22-2,09) 893 (13,8) 1,42(0,69-2,94) 49 (10,2) 1,00(0,32-3,10) ufności 1,05(0,79-1,40) 1,13(0,87-1,47) 1,13(0,85-1,41) 1,17(0,67-2,04) 1,21(0,93-1,57) 1,32(0,97-1,79) 1,84(1,23-2,75) 0,83(0,45-1,52) 1,06(0,66-1,69) 0,79(0,32-1,92)

12 RPE= nabłonek barwnikowy siatkówki ** przy zastosowaniu modelu Coxa dla oceny rozwoju neowaskularyzacji naczyniówkowej, z korelacją dla obu oczu. W modelu nie stosowano innych kowariancji. Tabela 4 Zależność pomiędzy charakterystyką uczestników badania a ryzykiem rozwoju zaniku geograficznego w grupie leczonej, obserwowanej i ryzyko dla obu oczu przy zastosowaniu analizy z jedną zmienna.. Oczy: Obserwowane Leczone Dla obu oczu* Charakterystyka uczestników Wiek(lata) Wartości uśrednione Kategorie wiekowe Zanik geograficzny(%) 989 (6,2) 1,21(0,86-1,71) Zanik geograficzny(%) 999 (5,8) 1,22(0,86-1,74) ufności 1,22(0,94-1,58) (1,1) (3,4) 1,00 1, (8,5) 8,37(1,13-62,0) 285 (7,4) 2,50(0,74-8,43) 3,98(1,14-13,8) (5,5) 6,00(0,82-44,2) 516 (5,2) 1,88(0,57-6,23) 2,91(0,85-9,99) > (7,8) 9,43(1,17-75,7) 110 (6,4) 2,70(0,69-10,5) 4,39(1,17-16,4) Płeć Mężczyzna 385 (4,9) 1, (3,8) 1,00 1,00 Kobieta 604 (7,0) 1,36(0,79-2,35) 603 (7,1) 1,80(0,99-3,24) 1,55(0,98-2,46) Nadciśnienie tętnicze Brak 350 (3,7) (4,3) 1,00 1,00 Podejrzenie nadciśnienia 172 (5,80) 1,57(0,68-3,59) 183 (9,8) 2,31(1,16-4,62) 1,98(1,06-3,7) Nadciśnienie tętnicze 460 (8,0) 2,39(1,26-4,51) 463 (5,2) 1,25(0,66-2,40) 1,76(1,04-3,01) Palenie tytoniu Nigdy 448 (6,5) 1, (6,0) 1,00 1,00 W przeszłości 489 (5,7) 0,9(0,54-1,53) 491 (5,3) 0,91(0,53-1,57) 0,91(0,58-1,43) Aktualny palacz 52 (7,7) 1,37(0,47-3,93) 55 (9,1) 1,76(0,67-4,62) 1,56(0,62-3,89) Stosowanie aspiryny Nigdy 352 (6,3) 1, (5,9) 1,00 1,00 Okazjonalnie 235 (7,2) 1,13(0,60-2,14) 237 (7,6) 1,22(0,65-2,30) 1,17(0,67-2,04) Regularnie 402 (5,5) 0,87(0,48-1,58) 407 (4,7) 0,80(0,43-1,50) 0,84(0,50-1,39) Cukrzyca Nie 904 (6,2) 1, (5,7) 1,00 1,00 Tak 80 (5,0) ),86(0,31-2,40) 82 (6,1) 1,15(0,46-2,91) 1,00(0,44-2,31)

13 * przy zastosowaniu modelu Coxa dla oceny rozwoju zaniku geograficznego, z korelacją dla obu oczu. W modelu nie stosowano innych kowariancji. Tabela 5 Zależność między podstawową charakterystyką narządu wzroku a ryzykiem rozwoju zaniku geograficznego w grupie leczonej, obserwowanej i ryzyko dla obu oczu, analiza z jedną zmienną. Oczy: Obserwowane Leczone Dla obu oczu* Charakterystyka okulistyczna uczestnika Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) Neowaskularyzacja naczyniówkowa(%) ufności Wielkość druzów(µm) < (4,6) 1, (3,0) 1,00 1, (6,8) 1,54(0,82-2,88) 719 (7,0) 2,40(1,13-5,06) Dominująca wielkość druzów(µm) < (4,3) 1, (4,9) 1,00 1, (8,4) 2,18(1,29-3,70) 484 (7,0) 1,60(0,94-2,7) Procent powierzchni pokrytej przez druzy <10% 658 (2,7) 1, (3,2) 1,00 1, % 266 (10,2) 3,81(2,09-6,94) 263 (11,4) 3,86(2,20-6,77) 25% 50 (30,0) 12,1(6,03-56 (12,5) 3,98(1,67-24,3) 9,50) Zlewające się druzy < 10 par 464 (3,0) 1, (3,1) 1,00 1,00 10 par 492 (9,2) 3,08(1,68-5,63) 506 (8,5) 2,82(1,53-5,15) Ogniskowa hiperpigmentacja Brak 294 (1,0) 1, (1,9) 1,00 1,00 <250µm 550 (4,7) 4,93(1,5-16,3) 531 (5,1) 2,92(1,20-7,10) 250µm 130 (23,9) 30,2(9,2-132 (18,9) 12,4(5,07-98,9) 30,2) Depigmentacje RPE Nie 931 (5,6) 1, (5,4) 1,00 1,00 Tak 45 (17,8) 3,48(1,56-7,78) Druzy wielkości 125µm w odległości 500µm od 49 (14,3) 2,84(1,24-6,50) ufności 1,86(1,10-3,17) 1,87(1,24-2,81) 3,83(2,41-6,09) 7,41(4,04-13,6) 2,94(1,79-4,84) 3,58(1,66-7,71) 18,3(8,37-40,2) 3,14(1,61-6,12)

14 centrum dołka Brak 78 (6,4) 1,00 76 (7,9) 1,00 1,00 < (6,3) 0,99(0,39-2,5) 855 (5,7) 0,79(0,34-1,87)(0,69-0,88(0,43-1,83) (2,7) 0,43(0,05-3,71) 2,94) 48 (4,2) 0,53(0,11-2,65) RPE= nabłonek barwnikowy siatkówki ** przy zastosowaniu modelu Coxa dla oceny rozwoju neowaskularyzacji naczyniówkowej, z korelacją dla obu oczu. W modelu nie stosowano innych kowariancji. 0,50(0,13-1,86) Tabela 6 Istotne statystycznie czynniki ryzyka zaniku geograficznego w analizie wielu zmiennych*. Oczy Obserwowane Leczone Dla obu oczu** PODSTAWOWA CHARAKTERYSTYKA Wartość P Wartość P Wartość P Wiek(lata): 0,04*** 0,19**** 0,03*** ,00 1,00 1, ,5(1,81-0,01 2,67(0,80-0,11 6,09(1,72-0,01 116) 8,93) 21,5) ,81(1, ,78(0,54-0,35 4,12(1,18-0,03 78,2) 5,90) 14,4) >79 15,6(1,76-0,01 3,39(0,87-0,08 6,39(1,64-0,01 138) 13,2) 24,9) Nadciśnienie tętnicze: 0,20**** 0,02*** 0,12**** Brak 1,00 1,00 1,00 Podejrzenie nadciśnienia 1,59((0,57-0,30 2,45(1,20-0,01 1,94(1,02-0,04 3,78) 5,01) 3,680 Nadciśnienie 1,86(0,94-0,08 1,20(0,63-0,58 1,46(0,84-0,18 3,69) 2,28) 2,55) Procent powierzchni <0,001*** 0,01*** <0,001*** pokrytej przez druzy <10% 1,00 1,00 1, % 2,27(1,18-0,01 2,42(1,31-0,005 2,39(1,44-0,001 4,34) 4,46) 3,97) 25% 8,94(4,26- <0,001 2,26(0,89-0,09 5,10(2,57- <0,001 18,7) 5,75) 10,1) Ogniskowa <0,001*** <0,001*** <0,001*** Hiperpigmentacja Brak 1,00 1,00 1,00 <250µm 4,21(1,28-0,02 2,68(1,05-0,04 2,82(1,30-0,009 13,9) 6,81) 6,12) 250µm 17,9(5,27- <0,001 8,03(3,01- <0,001 10,4(4,51- <0,001 61,0) 21,4) 24,0) Depigmentacja RPE Nie 1,00 1,00 1,00 tak 2,55(1,06-6,10) 0,04*** 2,24(0,81-6,19) 0,12** 2,64(1,26-5,53) 0,01*** RPE= nabłonek barwnikowy siatkówki

15 * jedynie czynniki ryzyka istotne statystycznie były uwzględnione w analizie **model Coxa oceniający rozwój zaniku geograficznego czasie z korelacją dla obu oczu, leczenie było uwzględniane jako kowariancja *** test oceniający różnicę między wartościami czynniki w ostatecznym modelu z wieloma zmiennymi, który uwzględnia jedynie istotne czynniki ryzyka **** test oceniający różnicę między wartościami czynnika w modelu z wieloma zmiennymi, który uwzględnia wszystkie istotne czynniki ryzyka i specyficzny nieistotny czynnik ryzyka Przypisy i źródła finansowania. Pierwotną wersję otrzymano: Październik 31, Ostateczna wersja: Marzec 5, Zaakceptowano: Marzec 7, Dostępne online: Maj 27, Manuskrypt nr Prezentowany częściowo na : Fourth U.S. Symposium for Ocular Epidemiology, Styczeń 31, 2007, Sarasota, Florida; Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting, May 7, 2007, Fort Lauderdale, Florida; and Macula Society, June 1, 2007; London, England. A listing of the Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT) Research Group is available in Appendix 1 at Źródła finansowania: Autorzy nie mają prawa własności ani nie czerpią korzyści finansowych z materiałów zamieszczonych w tym artykule. Uzyskano wsparcie the National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (grant nos.: EY012211, EY012261, and EY012279). Korespondencja: CAPT Coordinating Center, University of Pennsylvania, 3535 Market Street, Suite 700, Philadelphia, PA