Toczeń rumieniowaty układowy

Transkrypt

1 Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Toczeń rumieniowaty układowy Magdalena Szmyrka-Kaczmarek

2 Znaczenie autoprzeciwciał w patogenezie tocznia mózgowego Przeciwciała anty NMDAR Przeciwciała anty-rib P

3 Zajęcie układu nerwowego w SLE Dotyczy od 37-90% chorych na SLE Obejmuje zespoły neurologiczne i psychiatryczne Zmiany maja charakter ogniskowy lub rozsiany Dotyczą ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego ACR jednostek chorobowych 12 dotyczy ośrodkowego, 7 obwodowego układu nerwowego

4 Ośrodkowy UN. Aseptyczne zapalenie opon Choroba naczyń mózgowych Zespoły demielinizacyjne Bóle głowy Zaburzenia ruchowe Mielopatie Drgawki Majaczenie Zaburzenia lękowe Zaburzenia f. poznawczych Zaburzenia nastroju Psychozy Obwodowy UN. Zespół Guillain-Barre Neuropatia autonomiczna Mononeuropatia Miastenia gravis Neuropatia n. czaszkowych Uszkodzenie zwojów nerwowych Polineuropatia ACR 1999, Arthritis Rheum

5 Patogeneza zmian neuropsychiatrycznych w toczniu Zmiany ogniskowe Zmiany rozsiane Waskulopatia Autoprzeciwciała: Przeciwneuronalne Przeciw Rib P Antyfosfolipidowe Mediatory zapalenia (cytokiny, chemokiny) +/- ++

6 Autoimmunologiczna patogeneza NPSLE Podłoże naczyniowe APLA kompleksy immunologiczne zakrzepica mikroangiopatia zmiany ogniskowe (udar) zmiany rozsiane (poznawcze) Podłoże zapalne autoprzeciwciała MMP, cytokiny, chemokiny bariera krew-mózg kompleksy immunologiczne aktywacja pdc zmiany rozsiane (psychozy, zaburzenia f. pozn. ostre splątanie, drgawki)

7 Przeciwciała anty - NMDAR Podtyp przeciwciał anty-dsdna Reagują krzyżowo z podjednostkami NR2A i NR2B receptora NMDA dla glutaminianu Receptor NMDA N-metylo-D-asparaginian Receptor NMDA zawierający podjednostki NR2A i NR2B jest rozmieszczony głównie w przednim podwzgórzu, jądrach migdałowatych, móżdżku i w okolicy hipokampa

8 Receptor NMDA

9 Receptor NMDA Receptor NMDA jest jonotropowym podtypem receptora dla glutaminianu Składa się z 2 podjednostek NR1 połączonych z 2 podjednostkami NR2 lub NR3 Jego zwiazanie z glutaminianem powoduje napływ jonów wapniowych

10 Receptor NMDA Funkcje receptora: sygnały przeżycia dla rozwijających się neuronów, regulacja siły oddziaływania synaps oraz plastyczność neuronów. W komórkach hipokampa napływ jonów Ca mediowany przez receptory NMDAR indukuje długoczasową potencjalizację, proces istotny w procesach uczenia się i pamięci. Receptory NMDAR są również istotne dla kontroli nastroju i zachowania. Hipoaktywność tych receptorów może mieć znaczenie w patogenezie schizofrenii. Przewlekła inhibicja tych receptorów prowadzi do utraty pamięci, zaburzeń myślenia, depresji i zmian osobowości.

11 Przeciwciała antynmdar Mysie przeciwciało monoklonalne anty-dna rozpoznawało sekwencje aminokwasów na mysich i ludzkich podjednostkach NR2 A i B receptora NMDA Podanie tego przeciwciała bezpośrednio do komór mózgowych myszy powodowało śmierć neuronów na drodze apoptozy Ich związanie z receptorem powodowało śmierć komórek z powodu ciągłej depolaryzacji neuronów i ich pobudzenia Podanie do mózgu myszy ludzkiej surowicy lub PMR zawierających to przeciwciało również powodowało śmierć neuronów

12 Przeciwciała antynmdar W niskich stężeniach przeciwciała te powodują zmianę plastyczności neuronów, zwiększają wewnątrzkomórkową odpowiedź na działania agonistów receptora W wysokich stężeniach powodują śmierć komórek nerwowych na drodze apoptozy wskutek niekontrolowanego napływu jonów wapnia DeGiorgio LA, Konstantinov KN Nature Medicine 2001:7 (11)

13 Przeciwciała antynmdar Doświadczenia na zwierzętach: myszy immunizowane, które wytwarzały przeciwciała anty-nmda nie wykazywały zmian mimo obecności przeciwciał w surowicy. Po zastosowaniu czynnika powodującego przerwanie bariery krew-mózg dochodziło do uszkodzenia w różnych strukturach mózgu oraz zaburzeń różnych funkcji OUN.

14 Przeciwciała antynmdar LPS lipopolisacharyd infekcja Upośledzenie pamięci Uszkodzenie hipokampa Epinefryna stres Zaburzenia zachowania i emocji Uszkodzenie jąder migdałowatych,

15 Przeciwciała antynmdar Badania u ludzi: Przeciwciała anty-nr2 wykrywane w surowicy u ok. 30% chorych na SLE Ponadto wykrywane w płynie mózgowo-rdzeniowym Wg różnych badaczy skojarzone z zaburzeniami funkcji poznawczych lub z depresją W innych badaniach wykazano korelację z NPSLE tylko przeciwciał obecnych w PMR a nie w surowicy Ich stężenia w PMR wyższe u chorych z ostrymi objawami NPSLE oraz u chorych ze zmianami rozsianymi a nie ogniskowymi

16 LPS uszkodzenie hipokampa Epinefryna uszkodzenie jader migdałowatych

17 Przeciwciała antynmdar Nie wiadomo czy są syntezowane wewnątrzoponowo, czy też na obwodzie Jeśli syntezowane na obwodzie, konieczne jest zadziałanie drugiego czynnika powodującego przerwanie bariery krew-mózg U chorych na toczeń przerwanie bariery krew-mózg może wynikać z: Zmian zakrzepowych w drobnych naczyniach Aktywacji śródbłonka Infekcji Nadciśnienia Palenia papierosów

18 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P

19 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Przeciwciała przeciwko rybosomalnemu białku P reagują z liniowymi epitopami na C-końcowej części ufosforylowanych białek rybosomalnych P0, P1 i P2. Wysoka swoistość dla tocznia układowego. Korelują z aktywnością choroby oraz przeciwciałami anty-dsdna

20 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Są wysoce specyficzne dla SLE Występują stosunkowo rzadko, częstość zmienna w różnych populacjach, wyższa w populacjach azjatyckich (Chiny, Japonia ponad 30%) niż w Europie ( ok 10%) Kojarzone z neuropsychiatryczną postacią tocznia oraz z zajęciem nerek

21 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Skojarzenie kliniczne z zajęciem CUN w toczniu (depresja, psychozy) Obecne zarówno w surowicy jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały że p/ciała te reagują z elementami układu limbicznego co powoduje zmiany zachowania charakterystyczne dla depresji, odwracalne pod wpływem typowych leków antydepresyjnych. Bonfa, Golombek, NEJM 1987

22 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Wykazano, że wiążą integralne białko błonowe neuronów o masie 133 kda, nazwane NSPA neuronal specific P antigen Białko to rozmieszczone jest preferencyjnie w obszarach związanych z funkcjami poznawczymi, pamięcią i emocjami Związanie tych przeciwciał z komórkami w hodowlach in vitro powodowało stały napływ jonów wapniowych i apoptozę komórek Podanie tych przeciwciał zwierzętom doświadczalnym powodowało apoptozę komórek nerwowych

23 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Neurony zawierające NSPA rozmieszczone były głównie w korze nowej, jądrach migdałowatych, hipokampie w strukturach związanych z wyższymi czynnościami mózgu takimi jak pamięć, funkcje poznawcze i emocje Neurony poddane działaniu przeciwciał anty Rib P wykazywały cechy uszkodzenia i śmierć na drodze apoptozy Podanie tych przeciwciał do komór mózgu u zwierząt doświadczalnych powodowało u nich zaburzenia nastroju typowe dla depresji oraz upośledzenie węchu Katzav A, Solodev I, Brodsky O. Arthritis Rheum 2007, 56:

24 Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P Obecność przeciwciał anty-rib P na początku choroby przepowiadało wystąpienie zaburzeń psychiatrycznych Hanly

25 Dziękuję!