Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia. Progress in the Knowledge on HIV/AIDS Several Aspects

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4, ISSN X BRYGIDA KNYSZ, MAŁGORZATA INGLOT, JACEK GĄSIOROWSKI, ALEKSANDRA SZYMCZAK, WERONIKA RYMER, ANDRZEJ GŁADYSZ, KATARZYNA ROTTER Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia Progress in the Knowledge on HIV/AIDS Several Aspects Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu Streszczenie W pracy autorzy przedstawili najistotniejsze informacje dotyczące biologii HIV, patomechanizmu, leczenia anty retrowirusowego, profilaktyki zakażeń HIV u dzieci urodzonych z matek HIV(+) i diagnostyki. Poznanie biologii wirusa oraz patomechanizmu zakażenia wpłynęło zasadniczo na postęp w leczeniu. Leczenie antyretrowirusowe polega obecnie na stosowaniu preparatów hamujących różne etapy replikacji HIV. Zasadą jest stosowanie kombi nowanej, wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej i podawanie co najmniej trzech leków antyretrowirusowych. Takie leczenie może prowadzić do zahamowania replikacji HIV na wiele lat. Przyczyniło się także do spadku licz by zakażeń oportunistycznych i nowotworów definiujących AIDS, oraz zgonów związanych z AIDS, oraz popra wy jakości życia pacjentów. Obecnie trwają intensywne badania nad zastosowaniem dodatkowo IL 2 jako leku o działaniu immunomodulującym. Leki antyretrowirusowe wywołują wiele działań niepożądanych. Do najistot niejszych należą zaburzenia metaboliczne i lipodystrofia. Niezwykle ważna, z powodu wzrostu liczby kobiet za każonych HIV, jest profilaktyka zakażeń okołoporodowych. Trwają także badania nad poprawą diagnostyki służą cej monitorowaniu leczenia, m.in. przydatności oznaczania HIV RNA w rezerwuarach komórkowych, np. na ery trocytach (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4, ). Słowa kluczowe: zakażenie HIV, leczenie antyretrowirusowe, działania niepożądane, diagnostyka, zakażenia około porodowe. Abstract In the paper the most important information concerning HIV biology, pathogenicity, antiretroviral treatment, pro phylaxis of HIV in children born by mothers HIV(+) and diagnostics are described. Better knowledge on viral bio logy and pathogenesis influenced the progress in antiretroviral therapy (ARV). At present ARV is based on the use of drugs inhibiting different stages of viral replication. The rule is now to use HAART highly active antiretrovi ral therapy, combination of at least three different drugs. This way of treatment may lead to the inhibition of viral replication for many years and is the reason for decreased morbidity because of opportunistic infections and neo plasmas defining AIDS and decreased mortality of AIDS, as well as the improvement of the quality of the pa tient`s life. Intensive studies on IL 2 as the immunomodulatory treatment are now performed. ARV can cause a lot of adverse effects. The most important are metabolic disorders and lipodystrophy. Because of increasing number of HIV infected women, prophylaxis of vertical transmission is extremely important. Studies to improve diagno stic methods to measure the effectiveness of treatment are now performed e.g. testing viral pool on cellular rese rvuars (erythrocyte associated virus) (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4, ). Key words: HIV infection, antiretroviral therapy, adverse events, diagnostics, perinatal infections. Od czasu rozpoznania pierwszych przypad ków AIDS w 1981 r., dokonał się olbrzymi postęp w poznaniu biologii HIV, patomechanizmu zaka żenia, diagnostyce, a przede wszystkim w leczeniu antyretrowirusowym [1]. W niniejszej pracy auto rzy przedstawili wybrane, najistotniejsze ich zda niem, i najbardziej aktualne informacje na temat zakażenia HIV i AIDS. Należy przypomnieć, że istotą infekcji HIV jest zakażenie przede wszystkim limfocytów

2 474 B. KNYSZ et al. T CD4 +, w wyniku czego w miarę upływu czasu następuje stopniowy spadek ich liczby [1]. Ze względu na mechanizm działania obecnie stosowa nych leków antyretrowirusowych, istotne jest zwrócenie uwagi na niektóre etapy zakażania ko mórki [1]. Wiele interakcji między wirusem a ko mórką gospodarza zapoczątkowuje połączenie czą stki powierzchniowej HIV gp120 z receptorem ko mórkowym o fenotypie CD4 i koreceptorem che mokinowym. W następstwie tego procesu docho dzi do takich zmian konformacyjnych receptorów wirusowych (w tym gp41) i komórkowych, które umożliwiają fuzję wirusa z komórką gospodarza. Kolejny istotny etap replikacji HIV polega na po wstaniu na matrycy wirusowego RNA nici DNA z udziałem enzymu wirusowego odwrotnej trans kryptazy oraz połączeniu DNA kodującego białka wirusa z DNA gospodarza z udziałem integrazy. Po transkrypcji w jądrze wirusowy mrna zostaje przeniesiony do cytoplazmy, gdzie z udziałem me chanizmów biochemicznych komórki dochodzi do wytworzenia białek wirusowych. Najpierw są pro dukowane długie polipeptydy, które do powstania dojrzałych infekcyjnych cząstek wirusa muszą zo stać pocięte przez wirusową proteazę na mniejsze fragmenty. Po tym etapie dojrzałe zakaźne cząstki wirusowe są uwalniane z komórki gospodarza. Replikacja HIV jest procesem niezwykle dy namicznym. Ustalono, że nawet w bezobjawowej fazie zakażenia, każdego dnia, powstaje około nowych cząstek wirusowych. Około 99% wirusów wykrywanych w krążeniu wytwarzanych jest przez zakażone, aktywowane limfocyty T CD4 + [1]. Dlatego w przypadku bezobjawowego zakaże nia HIV można mówić jedynie o klinicznej, trwa jącej średnio 10 lat latencji, albowiem wirus stale się namnaża. W miarę narastania upośledzenia od powiedzi immunologicznej rozwija się zespół na bytego upośledzenia odporności (AIDS). Pojawia ją się zakażenia oportunistyczne i nowotwory na leżące do tzw. chorób definiujących AIDS. Do chodzi m.in. do postępującego spadku liczby lim focytów T CD4 +, i w konsekwencji znacznych zmian ilościowych i jakościowych w układzie im munologicznym [1, 2]. Mechanizm niszczenia tych komórek jest wieloraki. Polega na uszkodzeniu błony komórek zakażonych (efekt cytopatyczny). Dochodzi również do niszczenia limfocytów nieza każonych wskutek tworzenia zespólni (syncytiów) między komórkami zakażonymi i niezakażonymi oraz łączenia cząstki gp120 wirusa z receptorem CD4 na komórkach niezakażonych [2 4]. W patomechanizmie zakażeń HIV szczególną rolę odgrywa interleukina 2 (IL 2), która jest jed ną z kluczowych cytokin niezbędnych do prawi dłowego funkcjonowania układu immunologicz nego [4]. Wysokie stężenia tej cytokiny oraz inter feronu gamma obserwuje się w bezobjawowej fa zie zakażenia HIV (profil cytokin TH 1 zależ nych), podczas gdy progresja infekcji koreluje z przewagą cytokin TH 2 zależnych, takich jak IL 4 i IL 10 [3, 4]. Interleukina 2 wpływa na wzrost liczby limfocytów z puli obwodowej, wydłuża również czas ich przeżycia [5 9]. Poza działaniem na proliferację, poprawa funkcji efektorowych jest również spowodowana zwiększeniem cytoto ksyczności swoistej [10]. Wiele obserwacji wskazuje też na udział tej cytokiny w hamowaniu apoptozy [5,11 14]. Du rier [11] wykazał wzrost liczby komórek NK pod wpływem IL 2. IL 2 indukuje inne cytokiny, wpływając tym samym korzystnie na odpowiedź humoralną [6], oraz pobudza wytwarzanie przez limfocyty T CD8 + rozpuszczalnego czynnika przeciwwiruso wego CAF, który hamuje aktywność wirusową [3]. Czynnik CAF został pod koniec 2002 r. ziden tyfikowany jako alfa defensyna [15]. Poznanie biologii HIV oraz patomechanizmu infekcji wpłynęło zasadniczo na wybór strategii leczenia, której celem jest uzyskanie jak najlepsze go efektu terapeutycznego, przez maksymalne za hamowanie replikacji HIV oraz ilościową i jako ściową rekonstrukcję układu immunologicznego [16, 17]. Polega ona na wybranym leczeniu kom pleksowym (antyretrowirusowym i coraz częściej również immunomodulacyjnym). Niezwykle istot nym warunkiem powodzenia terapii jest również dobra współpraca pacjenta z lekarzem, regularne stosowanie leków oraz zgłaszanie się do kontroli [16, 17]. Leczenie antyretrowirusowe Leczenie antyretrowirusowe polega na stoso waniu preparatów hamujących różne etapy repli kacji HIV. Zasadą jest obecnie stosowanie tzw. kombinowanej wysoce aktywnej terapii anty retrowirusowej (HAART highly active antiretro viral therapy), opartej na podawaniu co najmniej trzech leków antyretrowirusowych. HAART sku tecznie hamuje replikację HIV [16 18]. U 50 90% osób leczonych liczba kopii HIV RNA w osoczu jest mniejsza od 50 kopii/mm 3, u znacz nej części tych pacjentów nawet bez zmiany kombinacji lekowej nawet przez ponad 5 lat. Prowadzi to do wzrostu liczby limfocytów T CD4 + i częściowej rekonstrukcji układu immunologicz nego u większości osób zakażonych [16, 17, 19, 20]. Mimo tak skutecznego hamowania replikacji HIV, stale utrzymują się zakażone latentnie limfo cyty T CD4 + o długim okresie półtrwania, stano

3 Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia 475 wiące rezerwuar wirusa. Po zaprzestaniu leczenia antyretrowirusowego wirusy znajdujące się w tych komórkach zaczynają się aktywnie namnażać. Proces ten uniemożliwia eradykację HIV, choć ro kowanie u osób zakażonych otrzymujących HA ART zmieniło się w sposób zasadniczy na korzyść [21]. Dzięki nowym metodom leczenia przeciw wirusowego zakażenie HIV można obecnie trakto wać jak przewlekłą chorobę, często bez tendencji do progresji, ale wymagającą systematycznego le czenia przez całe życie [16,17,21]. Dane pocho dzące z badania obejmującego ponad 4,5 tysiąca osób zakażonych HIV pozwoliły na ustalenie sta tystycznego czasu przeżycia, który dla 39 letniego pacjenta z liczbą limfocytów T CD4 + powyżej 200 komórek/mm 3 może wynieść nawet 32 lata [16]. Powstaje zatem duże prawdopodobieństwo, że w tym czasie taka osoba zapadnie na choroby nie związane z zakażeniem HIV i umrze z innego po wodu niż AIDS. Początkowo leki o aktywności hamującej re plikację HIV należały do grupy inhibitorów od wrotnej transkryptazy [19]. Pierwszy z tych leków zydowudyna a także następne, są z do brym efektem stosowane w terapii antyretrowiru sowej do dziś. Punktem zwrotnym w skuteczności terapii było wprowadzenie w 1996 r. nowych le ków należących do grupy inhibitorów proteazy (PI) [20]. Obecnie jest zarejestrowanych w Polsce szes naście leków o aktywności antyretrowirusowej, które w zależności od mechanizmu działania nale żą do następujących grup: nukleozydowe inhibito ry odwrotnej transkryptazy (NRTI) [19], nienukle ozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) [19] i inhibitory proteazy (PI) [20]. Po wyższe leki są stosowane w różnych połączeniach, np.: 2NRTI+PI, 2NRTI+NNRTI, 3NRTI, 3PI [16], których skuteczność jest podobna. Na wybór kom binacji terapeutycznej składa się kilka elementów, m.in. synergizm leków antyretrowirusowych oraz interakcje z innymi stosowanymi jednocześnie le kami, toksyczność leków antyretrowirusowych w kontekście chorób współistniejących związa nych i niezwiązanych z zakażeniem HIV oraz możliwość współpracy z pacjentem [16, 17]. Bio rąc pod uwagę konieczność leczenia antyretrowi rusowego do końca życia, dąży się do ustalania ta kich połączeń, które ograniczają liczbę przyjmo wanych leków, częstość ich podawania w ciągu doby i odsuwają w czasie wystąpienie lekooporno ści [16 18, 21]. Stale pojawiają się informacje o nowych lekach antyretrowirusowych. Niżej przedstawia my niektóre z nich, będące w fazie badań klinicz nych, odpowiadające wyżej wymienionym wymo gom. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Amdoksowir (DAPD) [17, 21] nowy analog guanidynowy aktywny zarówno wobec HIV, jak i HBV. In vitro aktywny wobec szczepów opor nych na AZT i 3TC oraz szczepów wielolekoopor nych. Zastosowanie amdoksowiru w monoterapii dziesięciokrotnie obniżało HIV RNA, a dodanie leku do dotychczasowego schematu dwudziesto krotne zmniejszało wiremię. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) BMS [22] lek charakteryzujący się dobrą biodostępnością i okresem półtrwania dłuż szym niż 90 godzin, co umożliwia dawkowanie le ku raz dziennie, a być może nawet rzadziej. TMC 125 [23] wykazuje aktywność wobec większości szczepów opornych na wszystkie NNRTI. Na przykład w badaniu obejmującym 19 pacjentów leczonych nieskutecznie NNRTI z wartością HIV RNA wynoszącą kopii/ml, TMC 125 w dawce 900 mg dwa razy dziennie doprowadziło do dziesięciokrotnego zmniejszenia HIV RNA. Inhibitory proteazy (PI) Atazanawir [24] dotychczasowe badania po twierdzają możliwość stosowania tego leku w po jedynczej dawce dobowej, co czyni go unikalnym pośród inhibitorów proteazy. Inną charaktery styczną cechą atazanawiru jest to, że jako jedyny z inhibitorów proteazy nie powoduje hiperchole sterolemii i hipertriglicerydemii. Nie jest jednak całkowicie wolny od działań niepożądanych. Naj częściej obserwuje się hiperbilirubinemię. Tipranawir [23] nowy, niepeptydowy PI. Do tychczasowe badania nad klinicznym zastosowa niem tipranawiru w praktyce klinicznej przyniosły bardzo dobre wyniki, zapowiadając być może poja wienie się nowego leku będącego nadzieją dla pa cjentów, u których dotychczasowa wysoce aktywna terapia antyretrowiruowa (HAART) z zastosowa niem innych inhibitorów proteazy była nieskutecz na. Jest to ważne, gdyż do tej pory nie opracowano skutecznej opcji terapeutycznej dla takich pacjen tów. Aktywność przeciwwirusowa każdej kolejnej kombinacji terapeutycznej zastosowanej u nich po niepowodzeniu wirusologicznym pierwszego zesta wu leków była znacznie niższa niż aktywność

4 476 B. KNYSZ et al. pierwszego schematu. Wiązało się to z powstawa niem w genach HIV, kodujących wirusowe enzymy proteazę i odwrotną transkryptazę, mutantów powo dujących przeważnie znaczne zmniejszenie wrażli wości wirusa na stosowane leki, co na skutek opor ności krzyżowej było przenoszone na wiele innych leków, którymi pacjent nigdy dotąd nie był leczony. Oporność krzyżowa szczególnie rozpowszechniona jest wśród inhibitorów proteazy. W praktyce ozna cza to, że niepowodzenie leczenia pierwszym inhibi torem proteazy powoduje nieskuteczność całej gru py inhibitorów proteazy zastosowanych w przyszło ści. Pojawienie się tipranawiru daje pewną szansę na rozwiązanie tego problemu. Wstępne badania nad zastosowaniem tego leku u pacjentów z niepowo dzeniem leczenia innymi inhibitorami proteazy wy kazują, że tipranawir jest lekiem aktywnym wobec większości szczepów opornych na indinawir, sakwi nawir, nelfinawir i ritonawir. Dotychczasowe bada nia wskazują również, że tipranawir charakteryzuje się aktywnością przeciwwirusową także wobec szczepów HIV opornych na wiele inhibitorów pro teazy (PI MDR protease inhibitor multi drug re sistant) i okazał się pierwszym inhibitorem proteazy o takich właściwościach. Trwają również badania nad zastosowaniem leków o innych punktach uchwytu lub innych me chanizmach działania. Najbardziej zaawansowane badania kliniczne dotyczą obecnie inhibitorów fu zji wirusa z komórką (T 20 i T 1249) [23, 25] oraz interleukiny 2 (IL 2) [11] o działaniu immunomo dulującym. Zarówno inhibitory fuzji, jak i IL 2 są stosowane w terapii kombinowanej [11, 25]. T 20 (enfuwirtide) polipeptyd, jest pierwszym lekiem należącym do grupy inhibitorów fuzji [23, 25]. Jest lekiem bezpiecznym o małej toksyczno ści i dużej skuteczności przeciwwirusowej. Nie wykazuje oporności krzyżowej z lekami antyretro wirusowymi o innych punktach uchwytu. Ograni czeniem jego stosowania jest brak możliwości po dawania tego preparatu doustnie. Mniej zaawanso wane badania dotyczą inhibitorów integrazy. Na podstawie dotychczasowych badań wykazano szybko rozwijającą się lekooporność [21, 23]. Biorąc pod uwagę coraz lepiej poznany pato mechanizm zakażenia HIV i osiągnięcia w opraco waniu nowych leków, prawdopodobnie już w nie dalekiej przyszłości będzie możliwe stosowanie ta kiej terapii kombinowanej, która uwzględni działa nie na wiele punktów cyklu replikacyjnego HIV. Leczenie immunomodulujące Większość badań dotyczących stosowania IL 2 przeprowadzono przed wprowadzeniem HAART [8]. Wykazano u osób leczonych IL 2 i antyretro wirusowo lepszą skuteczność terapii w porównaniu z grupą otrzymującą tylko leki antyretrowirusowe. Podobne dane uzyskano na podstawie analizy wstępnych wyników badania ESPRIT [26], w którym uczestniczy również Klinika Chorób Za kaźnych we Wrocławiu, a do którego kwalifikowa ni są pacjenci otrzymujący HAART, z liczbą lim focytów T CD4 + > 300 kom./µl. IL 2 podawana jest w dawce 7,5 MU dwa razy dziennie w cyk lach pięciodniowych powtarzanych co 8 tygodni. Wstępne wyniki dotyczą 219 pacjentów, którzy ukończyli 3 cykle IL 2. Już po tych trzech cyklach zaobserwowano u nich znaczny wzrost liczby lim focytów T CD4 +, wynoszący średnio 389 kom./µl. Warto podkreślić, że wzrost ten obserwowano u większości pacjentów, niezależnie od występują cych między nimi różnic demograficznych i od stadium zakażenia HIV oraz wyjściowej liczby limfocytów T CD4 +, a także wyjściowej wartości HIV RNA. Zakażenia oportunistyczne i przyczyny zgonów pacjentów HIV(+) w epoce HAART Po wprowadzeniu HAART wystąpił znaczny spadek zapadalności na zakażenia oportunistyczne i nowotwory związane z AIDS [2, 27 29]. W la tach zmniejszył się o około 55% w po równaniu z okresem wcześniejszym [27]. Po tym jednak czasie nie odnotowano już tak spektakular nych efektów, a zapadalność na zakażenia oportu nistyczne utrzymuje się na stałym poziomie. Istnie je kilka przyczyn tłumaczących to zjawisko [30]: u części pacjentów obserwuje się zmniejsze nie skuteczności długo trwającej terapii ARV spo wodowane, np. rozwijającą się lekoopornością, istnieje grupa osób HIV(+), która nie jest kwalifikowana do leczenia, mimo spełnienia kryte riów rozpoczęcia HAART (np. czynni narkomani), u dużej części pacjentów zakażenie HIV jest wykrywane dopiero po wystąpieniu objawów AIDS. Obserwuje się także zmiany w częstości wy stępowania poszczególnych jednostek chorobo wych wskazujących na AIDS. Choć nadal scho rzenia układu oddechowego należą do najczęściej występujących, to zapadalność na te choroby spa dła [28, 30]. Do grupy tej można zaliczyć m.in.: gruźlicę, zakażenia pneumokokowe i pałeczkami H. influenzae oraz wirusami [27 29]. W epoce HAART znacznie zmniejszyła się również zapa dalność na PCP (pneumocystozowe zapalenie płuc) [29, 31]. Niepokojący jest jednak fakt poja

5 Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia 477 wienia się doniesień o występowaniu oporności Pneumocystis carinii na trymetoprym/sulfameto ksazol TMP/SMX. Lekooporność P. carinii w przyszłości, wobec niewielkiej liczby dostęp nych skutecznych leków, może się stać istotnym problemem terapeutycznym [28, 31]. Zmniejszyła się też znacząco zapadalność na choroby pojawiające się przy dużym upośledzeniu odporności (liczba limfocytów T CD4 + < 50 kom./mm 3 ), takie jak np. cytomegalowirusowe za palenie siatkówki, rozsiane zakażenie prątkami aty powymi Mycobacterium avium complex (MAC) [29 31]. Spadła zachorowalność na mięsaka Kapo siego (KS) [28, 29, 32]. Według CDC (Centers of Diseases Control and Prevention) po wprowadzeniu HAART w Stanach Zjednoczonych ryzyko rozwoju KS obniżyło się o 59% [27, 32]. Istnieją rozbieżno ści wśród badaczy co do częstości występowania chłoniaka nieziarniczego (NHL non Hodgkin lym phoma) [32, 33]. W niektórych obserwacjach [32] stwierdzono zwiększenie liczby przypadków NHL. W programie EuroSIDA wieloośrodkowym, pro spektywnym badaniu, obejmującym europejską ko hortę ponad 9700 pacjentów HIV(+) obserwowa no tendencję spadkową występowania przypadków NHL oraz innych typów chłoniaków [33]. W cyto wanym artykule autorzy tłumaczą także, iż opisywa na w innych publikacjach wzrostowa tendencja do zachorowań na NHL i innych schorzeń należących do tej grupy wynika najprawdopodobniej ze zbyt krótkiego okresu obserwacji. Jak się okazuje, efekty HAART jako prewencji zachorowania na NHL po jawiają się po dłuższym czasie stosowania terapii. Zaobserwowano, że ryzyko zachorowania na NHL zmniejsza się dopiero po około roku od chwili roz poczęcia leczenia zakażenia HIV [33]. W epoce HAART nadal niska liczba limfocytów CD4 (< 200/mm 2 ) sprzyja pojawieniu się chorób wskaźnikowych dla AIDS (sporadycznie PCP wy stępuje także u osób z wyższą liczbą komórek T CD4 + ). Dlatego też u osób z głębokim niedoborem odporności, mimo stosowanego leczenia antyretro wirusowego, ważną rolę w zapobieganiu występo wania zakażeń oportunistycznych odgrywa pierwot na i wtórna profilaktyka tych zakażeń [27, 30]. Po wprowadzeniu HAART zaobserwowano także występowanie zespołu, który nazwano im mune reconstitution syndrome, który objawia się manifestacją kliniczną lub zaostrzeniem chorób wskaźnikowych dla AIDS wkrótce po rozpoczęciu terapii ARV u pacjentów z głębokim upośledze niem odporności [29, 30] i wynika ze wzrostu re aktywności immunologicznej w stosunku do pato genów oportunistycznych. Jak wspomniano wyżej, stosowanie HAART zmniejszyło liczbę zgonów pacjentów HIV(+), wydłużyło czas życia tych osób i polepszyło jego jakość [31]. Zmniejszyło się znaczenie AIDS jako przyczyny zgonu tych pacjentów na rzecz innych schorzeń [29 31]. Obecnie coraz częściej przy czyną zgonów są, np. przewlekłe zakażenia wiru sami hepatotropowymi typu B i C (takie współza każenie bardzo często występuje u narkomanów) [31]. Mimo rewolucyjnych zmian, jakie dokonało wprowadzenie HAART, nadal jednak średnia dłu gość życia pacjentów HIV(+) jest krótsza w po równaniu z populacją HIV( ) [31]. Zaburzenia metaboliczne jako działania niepożądane leków antyretrowirusowych Stosowane obecnie leki antyretrowirusowe wywołują wiele poważnych działań niepożąda nych. Ich patogeneza, możliwości zapobiegania i leczenia nie są jeszcze dokładnie poznane i są przedmiotem intensywnych badań [34 38]. Najlepiej do tej pory udokumentowane działa nia niepożądane nukleozydowych inhibitorów od wrotnej transkryptazy (NRTI), takie jak: polineu ropatie obwodowe, miopatie, zapalenie trzustki, w świetle badań molekularnych okazały się różny mi objawami toksyczności mitochondrialnej [34]. Mitochondria zapewniają wytwarzanie energii niezbędnej do funkcjonowania komórek i tkanek. NRTI hamują aktywność DNA polimerazy γ i na tej drodze zmniejszają syntezę DNA mitochon drialnego (mtdna), co prowadzi do zaburzenia funkcji łańcucha oddechowego i niewystarczającej produkcji energii w komórce, a stąd do zaburzeń metabolizmu tkanek i narządów [35]. Uszkodze nie mitochondriów hepatocytów może objawiać się jako stłuszczenie drobnokroplowe, steatohepa titis lub nawet niewydolność wątroby [34, 36]. Rzadko występującym, lecz potencjalnie śmiertelnym powikłaniem stosowania NRTI jest ciężka kwasica mleczanowa [34 36]. Kwasicy wywołanej przez NRTI prawie zawsze towarzyszy masywne stłuszczenie wątroby, a często także nie wydolność tego narządu [36]. W tych warunkach wątroba nie jest w stanie zmetabolizować efek tywnie nadmiaru mleczanów, a nawet sama zaczy na je wytwarzać. U wielu pacjentów leczonych NRTI obserwuje się częściej łagodny, bezobjawo wy wzrost stężenia mleczanów we krwi do warto ści 1,5 3,5 mmol/l, utrzymujący się stale przez długi czas, bez potrzeby zmiany terapii [35, 36]. Innym, niedawno opisanym powikłaniem sto sowania NRTI, prawdopodobnie związanym rów nież z toksycznym wpływem tych leków na mito chondria, jest osteopenia [37]. Stwierdzono zwią zek między jej występowaniem a obecnością

6 478 B. KNYSZ et al. zwiększonego stężenia mleczanów we krwi. Jej patogeneza nie jest jeszcze znana. Zmniejszona gęstość kości dotyczy szczególnie kręgów [37]. Jednym z najważniejszych i najczęściej wystę pujących powikłań terapii antyretrowirusowej, opi sanym po raz pierwszy dopiero w 1997 r., jest ze spół lipodystrofii, obejmujący zaburzenia dystrybu cji tkanki tłuszczowej: jej zanik w niektórych oko licach ciała (twarz, kończyny, pośladki), a nadmier ne odkładanie się tkanki tłuszczowej w obrębie trzewi i w okolicy karku oraz nieprawidłowości me taboliczne (insulinooporność, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, rzadko cukrzyca typu II) [38, 39]. Lipodystrofia ma różne nasilenie (niekiedy zmusza do zmiany rozmiaru ubrania), rozwija się czasem po roku, niekiedy po kilku latach leczenia. Większość przypadków lipodystrofii jest związana ze stosowaniem PI, a także niektórych NRTI [38]. Patogeneza zespołu lipodystrofii nie jest zna na. Prawdopodobnie odgrywają tu rolę różne me chanizmy, w tym także toksyczność mitochon drialna [34, 38]. Analiza ponad tysiąca pacjentów leczonych HAART wykazała, że dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju zespołu lipodystrofii są m.in. wiek powyżej 40 lat, długi czas trwania zakażenia, niska liczba limfocytów T CD4 +, duży spadek indeksu masy ciała (BMI) [38, 39]. Dane pochodzące z dotychczas przeprowadzo nych badań dotyczących ryzyka choroby niedo krwiennej serca i występowania ostrych incydentów wieńcowych u osób zakażonych HIV z zaburzeniami metabolicznymi w przebiegu HAART są niejedno znaczne i nie uprawniają do wyciągania ostatecznych wniosków ze względu na zbyt krótki czas obserwacji oraz małą liczbę obserwowanych incydentów wień cowych [38, 39]. Być może dodatkowym czynni kiem ryzyka jest zaawansowane stadium zakażenia HIV [39]. Mimo braku jednoznacznych danych na temat ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, notowane przypadki incydentów niedokrwien nych u młodych pacjentów zakażonych HIV i leczo nych inhibitorami proteazy nakazują zwrócenie szczególnej uwagi na możliwość przyspieszonego rozwoju miażdżycy u tych osób. Wskazana jest za tem u nich ocena ryzyka i modyfikowanie czynni ków ryzyka choroby niedokrwiennej serca [39]. Terapia antyretrowirusowa w czasie ciąży i profilaktyka zakażeń wertykalnych Wzrost liczby zakażeń u kobiet niesie za sobą następstwa w postaci wzrastającej liczby zakażeń HIV u dzieci; ponad 90% z nich zakaża się bo wiem od matek na skutek zakażenia okołoporodo wego [41, 42]. Podstawową korzyścią z wdrożenia leczenia antyretrowirusowego u kobiety ciężarnej zarówno dla matki, jak i dla dziecka jest zmniej szenie w wyniku leczenia wiremii HIV. Obniżenie wiremii i utrzymywanie jej poniżej progu wykry walności warunkuje hamowanie progresji choroby u matki, a zarazem w istotny sposób zmniejsza ry zyko zakażenia dziecka na drodze wertykalnej [40 44]. Doświadczenia ze stosowaniem w czasie cią ży leków antyretrowirusowych innych niż zydo wudyna są wciąż jeszcze niewielkie, a ich wpływ na rozwój płodu nie został dotąd dokładnie okre ślony. Dlatego leczenie kobiety ciężarnej zakażo nej HIV wymaga od lekarza szczególnie głębokiej wiedzy i doświadczenia, a każda decyzja o wdro żeniu terapii musi być podejmowana indywidual nie [45 47]. Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne aktual nie wyniki badań w styczniu 1999 r. Public Health Service w USA wydał rekomendacje dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych w czasie ciąży, w których stwierdza się, że ciąża nie może wykluczać możliwości stosowania najbardziej optymalnego schematu terapeutycznego [46]. Uważa się, że kryteria rozpoczynania terapii anty retrowirusowej u kobiet ciężarnych nie odbiega ją od ogólnie obowiązujących. Wybór leków mu si jednak uwzględniać ograniczenia wynikające z fizjologii ciąży oraz potencjalne niekorzystne ich działanie na rozwój płodu i noworodka [41 44]. Ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko jest kształtowane przez wpływ wielu oddziałujących łącznie czynników wirusologicz nych, immunologicznych, genetycznych oraz oko liczności położniczych [41, 42, 44, 45]. Większość autorów jest zgodna, że ryzyko zakażenia dziecka wzrasta najbardziej w sytuacji, gdy u matki spada liczba limfocytów T o fenotypie CD4 + i wzrasta poziom wiremii [40]. Na podstawie wyników ba dania ACTG 076 stosowanie zydowudyny w pro filaktyce zakażeń wertykalnych stało się zasadą postępowania w wielu krajach, w tym także i w Polsce [44 46]. Badania nad profilaktycznym stosowaniem le ków antyretrowirusowych innych niż zydowudyna mają, jak dotąd, charakter kontrolowanych badań klinicznych [44]. W rutynowym postępowaniu po leca się nadal zydowudynę według schematu za wartego w protokole ACTG 076, czyli od 14 tygo dnia ciąży [45]. Konsensus Europejski zaleca na tomiast rozpoczynanie profilaktycznego podawa nia zydowudyny poźniej, tzn. od 28 tygodnia cią ży oraz, jako nieodłączny element postępowania, planowe cięcie cesarskie w 38 tygodniu ciąży. Gdy

7 Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia 479 rozwiązanie ciąży cięciem cesarskim nie jest moż liwe, zaleca się profilaktyczne podawanie dwóch leków, tj. zydowudyny z lamiwudyną [48]. Gdy u matki nie stosowano w czasie ciąży ani w czasie porodu żadnego postępowania profilak tycznego, należy podać rodzącej zydowudynę we wlewie dożylnym i jedną dawkę (200 mg) newira piny doustnie, a noworodkowi pojedynczą dawkę newirapiny (do 72 godzin od porodu) i stosowanie zydowudyny przez 6 tygodni [43, 47, 48]. Nawet w przypadku profilaktycznego stoso wania leków antyretrowirusowych w kilku pro centach przypadków (około 2%) dochodzi do we rtykalnych zakażeń HIV [40]. Niezwykle ważne jest, aby fakt zakażenia, jeśli do niego dojdzie, zo stał potwierdzony zanim zakończy się u dziecka podawanie zydowudyny, czyli przed 6. tygodniem życia [45, 46, 48]. W rozpoznaniu zakażenia HIV u dziecka nie można opierać się na rutynowo wy konywanych badaniach serologicznych wykrywa jących przeciwciała anty HIV. Przeciwciała te, obecne u matki, przechodzą przez łożysko i mogą utrzymywać się u dziecka nawet do 18 miesiąca życia [41]. Do potwierdzenia (lub wykluczenia) zakażenia zaleca się wykonywanie następujących badań [46 48]: oznaczenia materiału genetycznego wirusa (HIV RNA lub HIV DNA), hodowli wirusa, oznaczenia antygenu p24 w nadsączu z ho dowli wirusa. Krew do badań należy pobrać u dziecka w pierwszej dobie życia (nie może to być krew pę powinowa), następnie w 4 6 tygodniu i 4 6 mie siącu życia. Dwukrotne uzyskanie ujemnych wy ników pozwala na wykluczenie zakażenia. W przypadku potwierdzenia zakażenia konieczne jest rozpoczęcie u dziecka terapii antyretrowiruso wej tuż po zakończeniu profilaktycznego stosowa nia zydowudyny [47]. Diagnostyka zakażeń HIV Duże sukcesy odniesiono również w diagno styce zakażeń HIV. Kwalifikacji do leczenia an tyretrowirusowego oraz monitorowania jego skuteczności dokonuje się rutynowo na podsta wie badania liczby limfocytów T CD4 + oraz po ziomu HIV RNA czułą metodą reakcji łańcucho wej polimerazy (PCR) [2]. Coraz częściej w dia gnostyce (zwłaszcza dzieci urodzonych z matek zakażonych HIV) wykorzystuje się badanie HIV DNA [48]. Stale jednak, w miarę poznawania pa tomechanizmu zakażeń HIV, poszukuje się no wych, doskonalszych metod diagnostycznych umożliwiających bardziej wnikliwą ocenę lecze nia, co mogłoby mieć znaczenie w szybkiej ko rekcie takiej terapii, a tym samym w zwiększeniu jej skuteczności. Wiadomo, że kluczowymi w ocenie stanu im munologicznego i skuteczności terapii oraz pierw szymi poznanymi komórkami, które zostają zaka żone są limfocyty T CD4 +. Pod wpływem skutecz nej wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej dochodzi do eliminacji ponad 90% zakażonych aktywnie komórek. Pozostaje jednak pewna pula (3 7%) stanowiąca rezerwuar wirusa: wewnątrz komórkowy, zewnątrzkomórkowy i na powierzch ni komórki [49, 50]. Rezerwuar na powierzchni komórki mogą stanowić komórki dendrytyczne, pęcherzykowe komórki dendrytyczne, limfocyty B, ale również erytrocyty. Początkowo uważano, że wirus znajduje się w fazie latencji i nie namna ża się, później okazało się jednak, że replikacja stale się utrzymuje w komórkach znajdujących się w tkankach różnych narządów (limfoidalnej, jelit, serca, nerek). Takie komórki są potencjalnym źródłem HIV, co powoduje, że całkowita eradyka cja wirusa jest niemożliwa [49, 50]. Wykazano w sposób jednoznaczny, że zarów no HIV RNA, jak i cząstki wirusowe są związane z powierzchnią erytrocytów [49, 50]. Stan taki stwierdza się u 98% osób zakażonych HIV, w tym również u pacjentów, u których wskutek leczenia nie można wykryć w plazmie w testach ultraczu łych HIV RNA. Wirus łączy się z powierzchnią komórki m.in. w postaci kompleksu (antygen przeciwciało) przez układ dopełniacza, którego białka wiążą się z powierzchniowym receptorem adherencji CD35 [49]. Krótki okres półtrwania kompleksów związa nych z erytrocytami, u osób z HIV RNA w osoczu < 20 kopii/ul, świadczy o toczącej się replikacji. Porównywano liczbę cząstek HIV 1 na określonej liczbie leukocytów i erytrocytów (10 7 kom./mm 3 ). Mimo że stwierdzono większą liczbę cząstek wi rusa na leukocytach, to bezwzględnie wyższa licz ba erytrocytów we krwi powoduje jednak, że te komórki stanowią istotne źródło HIV 1 i są waż nymi wektorami wirusa [49, 50]. Przenoszą go m.in. do śledziony, gdzie dochodzi do zakażenia monocytów i makrofagów. Erytrocyty z jednej strony odgrywają więc istotną rolę w likwidacji wirusa, przenosząc go i prezentując komórkom immunologicznie kompetentnym, z drugiej zaś stanowią jego nośnik sprzyjający zakażaniu wraż liwych komórek, tym bardziej że wirus związany z komórkami niezakażonymi jest bardziej stabilny i zakaźny. Postęp w diagnostyce zmierza więc do opracowania metod, które umożliwią rutynowe wykrywanie HIV RNA nie tylko w osoczu, ale także w różnych rezerwuarach.

8 480 B. KNYSZ et al. Piśmiennictwo [1] Gładysz A., Simon K., Knysz B., Gąsiorowski J., Inglot M., Zalewska M.: Zarys etiopatogenezy i historii na turalnej zakażenia HIV i AIDS. W: Kieszonkowy przewodnik leczenia zakażeń HIV/AIDS. Termedia, Poznań 2001, [2] Begtrup K., Meybye M., Biggar R.: Progression to acquired immunodeficiency syndrome is influenced by CD4 T lymphocyte count and time since seroconversion. Am. J. Epidemiol. 1997, 145 (7), [3] Barker E., Mackiewicz C. E., Levy J. A.: Effects of TH1 and TH2 cytokines on CD8 + T cell response against human immunodeficiency virus: Implications for long term survival. PNAS 1995, 92, [4] Clerici M., Balotta C., Salvaggio A.: Human immunodeficiency virus (HIV) phenotype and interleukin 2/inter leukin 10 ratio are associated markers of protection and progression in HIV infection. Blood 1996, 88 (2), [5] Amendola A., Poccia F., Martini F.: Decreased CD95 expression on naive T cells from HIV infected persons undergoing highly active anti retroviral therapy (HAART) and the influence of IL 2 low dose administration. Clin. Exp. Immunol. 2000, 120, [6] Labriola A., Denning E., Klimas N.: Baseline Characteristics Associated with CD4 + Response after 3 Cycles of Subcutaneous (S.C.) Recombinant Human Interleukin 2 (IL 2), 9 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002, 517 M. [7] Lalazari J., Beal J., Ruane P.: Low dose subcutaneous (S.C.) IL 2 in combination with HAART therapy induces significant increases in NK cells and naïve T-cells in patients with < 300 CD4 + T cells/mm 3 : results of a randomized controlled trial MA th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000, 381. [8] Levy Y., Capitant C., Houhou S., Carriere I.: Comparison of subcutaneous and intravenous interleukin 2 in asymptomatic HIV 1 infection; a randomized controlled trial. Lancet 1999, 353, [9] Levy Y., Durier C., Lascaux A. S.: Long Term Efficacy of Subcutaneous IL 2 therapy in HIV Infection: Final Analysis of the ANRS 079 Randomized Trial and Long Term Follow Up. 9 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002, 514 M. [10] Trimble L. A., Shankar P.: Human immunodeficiency virus specific circulating CD8 T lymphocytes have down modulated CD3zeta and CD28, key signaling molecules for T cell activation. J. Virol. 2000, 74 (16), [11] Durier C., Emilie D., Estaquier J.: Effects of subcutaneous (SC) IL 2 combined with HAART on immunological restoration in HIV infected patients. 8 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Illinois, 2001, 347. [12] Caggiari L., Zanussi S., Bortolin M. T.: Effects of therapy with highly active antiretroviral therapy (HAART) and IL 2 on CD4 + and CD8 + lymphocyte apoptosis in HIV + patients. Clin. Exp. Immunol. 2000, 120, [13] Pandolfi F., Pierdominici M., Marziali M.: Low dose IL 2 reduces lymphocyte apoptosis and increases naïve CD4 cells in HIV-1 patients treated with HAART. Clin. Immunol. 2000, 94 (3), [14] Rook A. H., Masur H., Lane H. C.: Interleukin 2 enhances the depressed natural killer and cytomegalovirus spe cific cytotoxic activities of lymphocytes from patients with the Acquired Immune Deficiency Syndrome. J. Clin. Invest. 1983, 72, [15] Zhang L., Yu W., He T., Caffrey R. E., Dalmasso E. A., Fu S., Pham T., Mei J., Ho J. J., Zhang W., Lopez P., Ho D. D.: Contribution of Human alfa defensin 1, 2 and 3 to the anti HIV activity of CD8 antiviral factor. Scien ce 2002, 298, [16] Gąsiorowski J., Knysz B., Gładysz A., Zalewska M.: Zasady prowadzenia leczenia przeciwwirusowego. W: Kieszonkowy przewodnik leczenia zakażeń HIV/AIDS. Termedia Poznań 2001, [17] Sweet D.E.: Initial Antiretroviral Therapy: When and With What to Begin. Topics in HIV Medicine 2002, 10, 5, 4 9. [18] Maggiolo F., Arici C., Gregis G., Quinzan G., Ripamonti D., Ravasio L., Tebaldi A., Suter F.: A Controlled, Randomized, Prospective Study on a Once a Day Therapy for HIV Infection. 42 nd Interscience Conference on An timicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, USA, Sep , 2002, H 163. [19] Knysz B., Gąsiorowski J., Inglot M.: Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTI). W: Kieszonkowy przewodnik leczenia zakażeń HIV/AIDS. Termedia, Poznań 2001, [20] Simon K., Gładysz A.: Inhibitory proteazy (PI) podstawy terapeutyczne I znaczenie kliniczne. W: Kieszonko wy przewodnik leczenia zakażeń HIV/AIDS. Termedia, Poznań 2001, [21] Schrey G.: A Guide to Major Studies, Trials and Acronyms of HIV Antiretroviral Therapy Van Zui den Communications, Alphen a/d Rijn, The Netherlands, [22] Cahn P., Percival L., Phanuphak P., Sanne I., Kelleher T., Giordano M.: Phase II 24 week data from study AI : comparative results of BMS, stavudine, lamivudine and HAART for treatment naïve HIV-infected patients. The 1 st Conference on HIV pathogenesis and Treatment, Buenos Aires, Argentina 2001, 80. [23] De Clercq E.: New anti HIV agents and targets. Med. Res. Rev. 2002, 22 (6), [24] Squires K. E., Thiry A., Giordano M.: Atazanavir QD and Efavirenz QD with Fixed Dose ZDV+3TC: Compa rison of Antiviral Efficacy and Safety Through Wk nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, USA, Sep , 2002, H [25] Henry K., Lalezari J., O Hearn M., Trottier B., Montaner J., Piliero P., Walmsley S., Chung J., Fang L., De lehanty J., Salgo M.: Enfuvirtide (T 20) in combination with an optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior experience or resistance to each of three classes of approved antiretrovirals (ARVs) in North America and Brazil. Streszczenia: XIV International AIDS Conference, Barcelona, Spain 2002, LbOr19b, 26. [26] Lopez J.C., Bouza E., Domingo P., Clotet B., Knobel H., Cortes L. F. L., Gatell J. M., Sanz J., Fernandez Cruz E.: Baseline characteristic of Patients enrolled in ESPRIT. XIV International AIDS Conference, Barcelona, Spain 2002, WePe6985, 75.

9 Postępy wiedzy na temat zakażeń HIV i AIDS wybrane zagadnienia 481 [27] Kovacs J. A., Masur H.: Prophylaxis against Opportunistic Infections in Patients with Human Immunodeficien cy Virus Infection. N. Eng. J. Med. 2000, 342, 19, [28] Wolff A. J., O'Donnell A. E.: Pulmonary Manifestations of HIV Infection in the Era of Highly Active Antiretro viral Therapy. Chest 2001,120 (6), [29] Ledergerber B., Egger M., Erard V.: AIDS Related Opportunistic Illnesses Occuring After Initiation of Potent Antiretroviral Therapy, The Swiss HIV cohort study. JAMA 1999, 282, 23, [30] Masur H.: The Changing Nature of the Prevention and Management of Oportunistic Infections. Topics in HIV Medicine 2002,10,5, [31] Mocroft A., Brettle R., Kirk O., Blaxhult A.: Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002, 16, 12, [32] Ledergerber B., Teleni A., Egger M.: Risk of HIV related Kaposi's sarcoma and non Hodgkin's lymphoma with potent antiretroviral therapy: prospective cohort study. BMJ 1999, 319, [33] Kirk O., Pedersen K., Cozzi Lepri A.: Non Hodgkin lymphoma in HIV infected patients in the era of highly ac tive antyretroviral therapy. Blood 2001, 98, 12, [34] Walker U. A., Setzer B., Venhoff N.: Increased long term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. AIDS 2002, 16, [35] John M., Moore C. B., James I. R., Nolan D.: Chronic hyperlactatemia in HIV infected patients taking antire troviral therapy. AIDS 2001, 15, [36] Lonergan J. T., Behling C., Pfander H.: Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficien cy virus infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin. Infect. Dis. 2000, 31, [37] Carr A., Miller J., Eisman J. A., Cooper D. A.: Osteopenia in HIV infected men: association with asymptoma tic lactic acidemia and lower weight pre antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15, [38] Lichtenstein K. A., Ward D. J., Moorman A. J., Delaney K. M.: Clinical assessment of HIV associated lipo dystrophy in an ambulatory population. AIDS 2001, 15, [39] Glesby M. J.: Metabolic complications of antiretroviral therapy: coronary artery disease risks. Topics in HIV. Me dicine 2001, 9 (4), [40] Dickover R. E., Garatty E. M., Herman S. A.: Identification of levels of maternal HIV 1 RNA associated with risk of perinatal transmision. Effects of maternal zidovudine treatment on viral load. JAMA 1996, 275, [41] European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV 1:maternal immune status and obstetric factors. AIDS 1996, 10, [42] Mofenson L. M., Lambert J. S., Stiehm E. R.: Risk factors for perinatal transmission of human immunodefi ciency virus type 1 in women treated with zidovudine. N. Engl. J. Med. 1999, 341(6), [43] Minkoff H., Augenbraun M.: Antiretroviral therapy for pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997, 176, [44] Van Dyke R. B., Korber B. T., Popek E.: The Ariel project:a prospective cohort study of maternal child trans mission of human immunodeficiency virus type 1 in the era of maternal antiretroviral therapy. J. Infect. Dis. 1999, 179, [45] Connor E. M., Sperling R. S., Gelber R.: Reduction of maternal infant transmission of human immunodeficien cy virus type 1 with zidovudine treatment. N. Engl. J. Med. 1994, 331, [46] Centers for Disease Control.US Public Health Service Task Force recommendations for use of antiretroviral drugs during pregnancy for maternal health and reduction of perinatal transmission of human immunedeficiency virys type 1 in the United States. MMWR 1998, 47 (RR 5), [47] Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. J. Intern. Assoc. Physic. AIDS Care 1999, 5,2, [48] Taylor G. P., Lyall E. G.: British HIV Association guidelines for prescribing antiretroviral therapy in pregnancy. Sex Transm. Infect. 1999, 75 (2), [49] Hess C., Klimkait T., Schlapbach L., Del Zenero V., Sadallah S., Horakova E., Balestra G., Werder V., Scha efer C., Battegay M., Schifferli J.: Association of a pool of HIV 1 with erythrocytes in vivo: a cohort study. Lan cet 2002, 359, [50] Levy J.A.: HIV 1: hitching a ride on erythrocytes. Lancet 2002, 359, Adres do korespondencji: Brygida Knysz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Koszarowa Wrocław e mail: brygida@wroclaw.dialog.net.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Received: Po recenzji: r. Revised: Zaakceptowano do druku: r. Accepted: