Nowatorskie zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II

Transkrypt

1 Nowatorskie zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II New therapeutic targets for ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers Paweł Petkow-Dimitrow II Klinika Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Streszczenie: Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) i antagoniści receptora angiotensyny II (ARB) wykazują szereg korzystnych właściwości (kardioprotekcja, cerebroprotekcja, nefroprotekcja), co stwarza możliwość dobrania odpowiedniego leku i dzięki jego szczególnym właściwościom dostosowanie terapii do docelowego łożyska naczyniowego (np. wieńcowego, mózgowego). W niektórych sytuacjach klinicznych najlepszym rozwiązaniem może być skojarzone zastosowanie obu leków (podwójna blokada układu renina-angiotensyna- -aldosteron RAA). Kolejną zaletą leków blokujących oś RAA jest ich skuteczność w prewencji migotania przedsionków oraz wspomagająca rola w terapii zespołu metabolicznego. Na szczególne wyróżnienie zasługuje odkryte niedawno działanie losartanu polegające na hamowaniu poszerzania się aorty w zespole Marfana, co stwarza nadzieje na prewencję nagłych zgonów w przebiegu tej choroby. Na uwagę zasługuje również rosnące znaczenie sartanów jako grupy leków hipotensyjnych wykazujących wiele pożądanych cech. Do właściwości tych należą: wpływ na wczesne powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego, szybkie tempo uzyskiwania regresji zmian narządowych i osłabienie działania czynników ryzyka u chorych z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego (w tym korekcja zaburzeń metabolicznych). W związku z tymi korzystnymi efektami ze szczególnym zainteresowaniem oczekuje się wyników badania ONTARGET. W dużej populacji chorych zostanie oceniony wpływ podwójnej blokady (ramipryl i telmisartan) na częstość występowania epizodów zawału serca, udaru mózgu i niewydolności serca. Słowa kluczowe: angiotensyna, bloker receptora angiotensynowego, inhibitor ACE Abstract: Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) and angiotensin receptor blockers (ARB) possess multiple beneficial effects such as cardioprotection, cerebroprotection, nephroprotection which provide opportunity to select the most suitable drug for the target vascular bed (e.g. coronary, or cerebral circulation). In some clinical settings, combined therapy ACE-I with ARB (double blockage of the renin-angiotensin- -aldosteron system) may appear the most effective. These drugs (especially ARB) may successfully prevent atrial fibrillation and play a protective role in metabolic syndrome. Recently, it has been demonstrated that losartan is able to inhibit vasodilatation of the aorta in Marfan syndrome, which might prevent sudden death due to aorta rupture. An increasing role of ARB is most beneficial in hipotensive therapy (inhibition/regression of hypertension-related organ damage). With particular interest, results of the ONTARGET study are being awaited. This study is focused on the effect of dual blockade (ramipril and telmisartan) on reduction of the occurrence of myocardial infarction, stroke, and heart failure. Key words: ACE inhibitors, angiotensin, angiotensin receptor blockers WPROWADZENIE Historia farmakoterapii polegającej na blokowaniu osi renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) liczy ponad ćwierć wieku i miała kilka nieco zaskakujących, ale i bardzo korzystnych zwrotów. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) jako leki pierwotnie przeznaczone do leczenia nadciśnienia tętniczego okazały się kluczem do neurohormonalnego (readaptacyjnego) leczenia niewydolności serca. Kiedy okazało się, że ACE-I są multipotencjalnym i właściwie niezastąpionym lekiem (o charakterze kamienia milowego w rozwoju kardiologii), pojawił się potencjalny konkurent, czyli antagonista receptora angiotensyny II (ARB), który w pewnych sytuacjach uzyskał Adres do korespondencji: dr hab. med. Paweł Petkow-Dimitrow, II Klinika Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Kopernika 17, Kraków, tel.: , fax: , dimitrow@mp.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Zgłoszono sprzeczność interesów: Autor jest konsultantem firmy Adamed. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

2 Spośród badań dotyczących chorych na nadciśnienie tętnicze, w których oceniano przydatność ARB w prewencji pierwotnej udaru mózgu, na uwagę zasługują badania LIFE [1] i SCOPE [2]. W badaniu Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE), w którym uczestniczyła grupa osób w podeszłym wieku chorych na izolowane nadciśnienie skurczowe, po zastosowaniu losartanu częstość występowania udarów zmniejszyła się o 25% w porównaniu z atenololem. W badaniu SCOPE podobną skuteczność wykazał kandesartan. W prewencji wtórnej udaru korzystnie działał eprosartan w badaniu MOSES [3]. Zwracając uwagę na szczególną skuteczność ARB, przeanalizowano również przydatność innych leków hipotensyjnych, które niejednokrotnie uważano za filary terapeutyczne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego i ich powikłań (np. udarów mózgu). Cennym podsumowaniem problematyki skuteczności beta-adrenolityków w prewencji udaru mózgu jest opracowanie Carlberga i wsp. [4] opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Lancet, dotyczące 6825 pacjentów. Co zaskakujące, w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi atenolol zwiększał o 30% ryzyko wystąpienia udaru. Na określenie leków zmniejszających ryzyko udaru mózgu zaproponowano nazwę leki cerebroprotekcyjniedokrwienie mózgu ochronne działanie na mózg Ryc. Mechanizm ochronnego działania na mózg wybranych leków hipotensyjnych ekspresji receptorów AT 2 wazodylatacja naczyń mózgowych stężenia angiotensyny II blokada receptorów AT 1 diuretyki tiazydowe dihydropirydynowi antagoniści wapnia sartany dominującą rolę (np. ochrona mózgu w prewencji pierwotnej i wtórnej udaru mózgu). Co ciekawe, zamiast rywalizacji nastąpiła kooperacja tych leków, a interesującym novum (które zyskuje coraz większe uznanie) jest koncepcja podwójnego blokowania osi RAA dzięki jednoczesnemu zastosowaniu ACE-I i ARB. W niektórych sytuacjach klinicznych taka skojarzona (dwupoziomowa) terapia jako remedium na ucieczkę układu RAA jest bardzo pożyteczna (np. nefroprotekcja). Kolejnym sukcesem leków blokujących oś RAA jest ich skuteczność w prewencji migotania przedsionków i leczeniu zespołu metabolicznego. W tych coraz częściej występujących chorobach (również ze względu na starzenie się populacji) zwłaszcza ARB wykazują skuteczne działanie prewencyjne. Rola ARB w prewencji udaru mózgu ne. Oprócz diuretyków tiazydowych do grupy tej zaliczono również ARB [4]. O dużej skuteczności ARB wspomniano już powyżej; kolejną ważną obserwacją dotyczącą tych leków jest fakt, że jeśli zamiast blokady receptora AT 2 zastosuje się ACE- I, to efekt cerebroprotekcyjny zanika (złożona rola receptora AT 2 została szczegółowo omówiona poniżej). Przykładowo w badaniu PROGRESS [5] peryndopryl w monoterapii obniżał ciśnienie tętnicze o 5 mm Hg, a ryzyko wystąpienia udaru o 5%, co było wynikiem nieistotnym statystycznie. Dla porównania w badaniu Antihypertensive Treatment Study (PATS) [6] zastosowanie indapamidu w monoterapii również prowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego o 5 mm Hg, ale ryzyko wystąpienia udaru ulegało zmniejszeniu w znacznie większym stopniu, bo o 29%. W słynnym z wielu względów badaniu Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent a Heart Attack Trial (ALLHAT) [7] nie odnotowano różnic w częstości występowania udaru między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem. Lizynopryl jako przedstawiciel ACE-I okazał się mniej korzystny niż chlortalidon w podgrupach Afroamerykanów (RR = 1,40) i kobiet (RR = 1,22). Powyższe dane obrazują zróżnicowany efekt terapeutyczny ACE-I oraz ARB. Opierając się na tych inspirujących danych, przeprowadzono metaanalizę dotyczącą choroby wieńcowej i udarów, w której bazowano na 28 badaniach porównujących ACE-I, antagonistów wapnia, diuretyki i beta-adrenolityki oraz placebo [8]. Imponująca łączna liczba pacjentów łączyła się z istotną liczbą 9509 epizodów wieńcowych i 5971 udarów. Okazało się, że zastosowanie ACE-I w prewencji choroby wieńcowej dawało więcej korzyści niż zastosowanie antagonistów wapnia, podczas gdy w prewencji udaru skuteczność tych grup lekowych była odwrotna. Retrospektywnie potwierdzono więc koncepcję łożyskowo-narządowej specyficzności blokowania osi RAA, polegającej na cerebroprotekcji dzięki stosowaniu ARB; kardioprotekcja okazała się natomiast cechą bardziej typową dla ACE-I. Chcąc lepiej wyjaśnić te intrygujące zawiłości dotyczące narządowoselektywnego zastosowania różnych leków, należy zgłębić problematykę funkcjonalnych uwarunkowań Nowatorskie zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny

3 osi RAA. Eksploracja ta wyjaśni również, dlaczego diuretyki tiazydowe i dihydropirydynowi antagoniści wapnia wykazują działanie podobne do ARB (ryc.) [9,10]. Dualizm działania ARB rola typów receptorów angiotensynowych Angiotensyna II (ANG II) jest najważniejszym elementem osi RAA, ponieważ odgrywa kluczową rolę w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego zarówno poprzez działanie hemodynamiczne, jak i bezpośrednie oddziaływanie na naczynia, a także pośrednio, poprzez stymulację aldosteronu [11,12]. ANG II powstaje z ANG I w wyniku reakcji katalizowanej między innymi przez ACE, a efekty biologiczne wywiera za pośrednictwem receptorów angiotensynowych. Podstawowym i najlepiej poznanym ich typem jest receptor AT 1, choć wykryto również szereg innych (AT 2, AT 3, AT 4 ); znaczenie kliniczne zyskuje obecnie zwłaszcza AT 2 [13,14]. Aktywując receptor AT 1, ANG II mediuje wiele procesów, m.in. uwalnianie aldosteronu z następową retencją sodu i wody, zwiększenie uwalniania adrenaliny i endoteliny (efekt neurohormonalny), skurcz naczyń, zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego, proliferację i przerost komórek, a także działanie prooksydacyjne i prozapalne. Ostatnio wykazano aterogenne działanie ANG, stymulacja receptora AT 1 powoduje bowiem niekorzystne zmiany parametrów lipidowych i koagulologicznych, co sprzyja rozwojowi blaszek miażdżycowych. Działanie ANG II poprzez receptory AT 2 ma charakter częściowo przeciwstawny do efektów wywieranych za pośrednictwem receptorów AT 1, dochodzi bowiem do ograniczenia działania presyjnego ANG II, działania antymitogennego oraz zmniejszenia szybkości apoptozy komórek. Rola receptorów AT 2 jest jednak o wiele bardziej złożona; w pewnych sytuacjach przekazują one sygnały analogiczne do receptora AT 1, indukując między innymi ekspresję czynnika jądrowego NF-kB, odpowiedzialnego za rozwój procesów zapalnych i zwłóknieniowych. Pobudzenie receptorów AT 2 w układzie krążenia powoduje zwiększenie syntezy tlenku azotu, prostaglandyny I 2 i bradykininy; prowadzi również do zmniejszenia aktywności kanałów wapniowych typu T oraz otwarcia kanałów potasowych [13,14]. Stymulacja receptora AT 2 powoduje wazodylatację małych naczyń i rekrutuje kolaterale w regionie ischemicznym; chroni również przed skutkami anoksji (poprzez zwiększenie neuronalnej oporności na niedotlenienie). W odróżnieniu od rekrutacyjnego działania stymulacji AT 2 selektywnie w rejonie ischemicznym, bradykinina (której stężenie zwiększa się pod wpływem ACE-I) indukuje wazodylatację również w rejonach nieobjętych ischemią [15]. W konsekwencji może dojść do wazodylacyjnej konkurencji pomiędzy rejonami ischemicznymi i nieischemicznymi z następowym zespołem podkradania z obszaru ischemicznego. ARB hamują aktywność układu RAA, ale mechanizm ich działania jest odmienny niż w przypadku ACE-I. ACE-I zmniejszają wytwarzanie ANG II, podczas gdy ARB go blokują, kompetycyjnie i selektywnie znosząc stymulujące działanie ANG. Sugeruje się, że zablokowanie receptora AT 1 działa cerebroprotekcyjnie, zmniejsza bowiem wazokonstrykcję dużych naczyń mózgowych (ryc.) i ogranicza proces zapalny związany z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym [16]. Stosując blok na poziomie receptorowym, pozornie uzyskano więc pełniejsze zablokowanie osi RAA niż w przypadku zastosowania inhibitorów ACE. Istnieje jednak również druga strona medalu: w wyniku blokady receptorów AT 1 (spowodowanej przerwaniem pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego) ARB kilkakrotnie zwiększają stężenie ANG II. ACE-I działają odmiennie, ponieważ zmniejszają stężenie ANG II. Kontrast skutków klinicznych stanowiących konsekwencję przeciwstawnego zachowania się stężenia ANG II po terapii hipotensyjnej okazał się szczególnie ważny w grupie pacjentówz małym stężeniem reniny, np. chorych na nadciśnienie tętnicze Afroamerykanów. Przykładowo w badaniu ALLHAT ryzyko wystąpienia udaru w tej populacji było o 40% większe u leczonych lizynoprylem niż diuretykiem chlortalidonem, mimo bardzo podobnego stopnia redukcji ciśnienia tętniczego. Powstaje zatem pytanie, dlaczego zwiększenie stężenia ANG II działa cerebroprotekcyjne. Zwiększenie stężenia ANG II wpływa na niehamowane pobudzenie receptorów AT 2, których liczba dodatkowo ulega zwiększeniu. Zjawisko to nosi nazwę up-regulation. Receptor AT 2, odgrywający kluczową rolę w cerebroprotekcji, jest stymulowany również przez diuretyki i dihydropirydynowych antagonistów wapnia (ryc.) [9,10]. Do wazodylatacji naczyń mózgowych przyczynia się również bezpośrednia blokada AT 1, co jest zasługą wyłącznie sartanów. Tego korzystnego działania pozbawione są beta-adrenolityki, niedihydropirydynowi antagoniści wapnia i ACE-I. W eksperymentalnym modelu udaru po zamknięciu tętnicy szyjnej (poprzedzonym podaniem leku) uzyskano zmniejszenie śmiertelności po ARB w porównaniu z zastosowaniem ACE-I [17]. Towarzyszył temu szybszy częściowy powrót przepływu krwi po stronie indukowanego udaru. Wyjątkową rolę ARB potwierdza obserwacja, że w przypadku łącznego podania ARB i ACE-I nie stwierdzono zmniejszenia śmiertelności. Przechodząc od badań eksperymentalnych do klinicznych, wykazano, że u pacjentów z przebytym niedokrwieniem mózgu ekspresja receptorów AT 2 jest zwiększona (ryc.), dlatego sartany mogą się okazać szczególnie korzystne we wtórnej prewencji udaru. Leczenie skojarzone ACE-I i ARB Kolejnym novum w dziedzinie blokowania osi RAA po efekcie cerebroprotekcyjnym jest koncepcja kojarzenia ACE-I i ARB [18]. Idea łączenia leków działających w jednym układzie narodziła się na podstawie szeregu obserwacji. Główną przesłanką było to, że żaden lek stosowany w monoterapii (mimo stałego doskonalenia leków, zwiększenia ich dostępności biologicznej, wydłużenia czasu działania, lepszej penetracji do tkanek) nie jest w stanie całkowicie zablokować układu RAA. Co istotne, efekt tej blokady jest znaczny, gdyż w momencie 166 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

4 szczytowego, pierwszorazowego działania ACE-I aktywność RAA ulega zmniejszeniu o 60 80% [18]. Ta submaksymalna blokada stanowi jednak efekt początkowy leczenia i niestety w następnych dniach terapii aktywność RAA ulega niepożądanemu zwiększeniu. Zjawisko to najlepiej poznano w odniesieniu do ACE-I, zwłaszcza w leczeniu niewydolności serca; nie ulega ono zahamowaniu mimo maksymalizacji dawek [19]. Mimo zastosowania dużych dawek ACE-I stwierdza się wtórne zwiększenie stężenia ANG II, które w niewydolności serca determinuje gorsze rokowanie [20]. Omawiane zjawisko zwane jest ucieczką układu RAA i polega na przełamaniu farmakologicznej inhibicji ACE. Fenomen ten stanowi przede wszystkim konsekwencję możliwości generowania ANG II na drodze alternatywnego szlaku enzymatycznego, niezależnego od ACE. Udowodniono, że oprócz ACE istnieją również inne enzymy, które mogą kompensacyjnie katalizować reakcję przekształcania ANG I do ANG II, takie jak chymaza, katepsyna D i G, tonina oraz CAGE (wrażliwy na chymostatynę enzym generujący ANG II). Szczególną rolę przypisuje się chymazie, działającej zarówno w mięśniu sercowym, jak i w łożysku naczyniowym [18]. Ograniczenie zjawiska ucieczki przełamującej blokadę układu RAA staje się możliwe po zastosowaniu terapii skojarzonej hamującej aktywność tego układu na dwóch niezależnych poziomach. Oprócz ograniczenia zjawiska ucieczki kojarzenie ACE-I i sartanów daje dodatkowe korzyści, ponieważ ANG II jest prekursorem kolejnych peptydów ANG III i IV. Z ANG III z udziałem aminopeptydazy B powstaje ANG IV. ANG IV stymulując poprzez swój specyficzny receptor AT 4, wykazuje niekorzystne działanie profibrynogenne i zwiększa aktywność PAI-1. Proaterotrombogennie działa również ANG II, nasilając procesy oksydacyjne cholesterolu frakcji LDL [21]. Łączne zastosowanie ACE-I i ARB z jednej strony ogranicza syntezę ANG III i IV, z drugiej zaś hamuje ich działanie na poziomie receptora AT 1. Dane z badań eksperymentalnych wskazujące na korzyści wynikające z wielopoziomowego blokowania układu RAA znajdują coraz częściej potwierdzenie w badaniach klinicznych dotyczących głównie chorych na nadciśnienie tętnicze z nefropatią (zwłaszcza cukrzycową) lub bez niej [22-28] oraz z niewydolnością serca [29-35]. Wydaje się, że leczenie skojarzone ACE-I i ARB może skuteczniej niż monoterapia hamować aktywność układu RAA na poziomie tkankowym. Na przykład wewnątrznerkowa konwertaza angiotensyny jest bardzo trudno dostępna nawet dla lipofilnych ACE-I, których zastosowanie w niewielkim stopniu hamuje lokalną syntezę ANG II. Natomiast działający nefroprotekcyjnie ARB skutecznie hamuje aktywność tkankowego układu RAA, zmniejszając ekspresję angiotensynogenu i hamując proces internalizacji ANG II z krążenia do tkanek. U chorych na nadciśnienie tętnicze wykazano zwiększony efekt hipotensyjny skojarzonego leczenia różnymi kombinacjami ACE-I i sartanów w porównaniu ze stosowaniem tych leków w monoterapii. Szczególne korzyści z takiej terapii skojarzonej mogą odnieść chorzy na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę powikłaną mikroalbuminurią [22,23]. Podobne korzyści mogą odnieść chorzy na nadciśnienie tętnicze i nefropatię o etiologii innej niż cukrzycowa [24,25]. W badaniu COOPERATE [26] po raz pierwszy udowodniono, że u chorych z nefropatią inną niż cukrzycowa terapia skojarzona hamuje postęp niewydolności nerek w większym stopniu niż każdy lek stosowany oddzielnie. Złożony punkt końcowy (dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny lub osiągnięcie krańcowej niewydolności nerek) wystąpił u 11% chorych leczonych skojarzeniem leków (losartan i trandolapryl), u 23% leczonych wyłącznie losartanem (p = 0,016) i 23% poddanych monoterapii trandolaprylem (p = 0,018). Przechodząc do tematu niewydolności serca, trzeba zdać sobie sprawę, że jest to choroba, w przebiegu której dochodzi do zwiększenia aktywności układu RAA, a zwiększone stężenie ANG stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Terapia skojarzona zmniejszała stopień NYHA i ograniczała niekorzystny remodeling mięśnia sercowego. W badaniu Val-HeFT [29] dołączenie sartanu do stosowanego wcześniej ACE-I zmniejszało ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon + chorobowość z powodu niewydolności serca). Natomiast w badaniu CHARM-Added [30] wykazano, że zastosowanie podwójnej blokady zmniejszało ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. W grupie stosującej leczenie skojarzone rzadziej (p <0,01) konieczna była hospitalizacja z powodu niewydolności serca i rzadziej dochodziło do zgonu z przyczyn sercowych. Rola ARB w leczeniu zespołu metabolicznego Zespół metaboliczny staje się epidemią obecnych czasów; często towarzyszące nadciśnienie tętnicze (jako jeden z czynników składowych tego zespołu) obliguje lekarzy do maksymalizacji farmakoterapii. Ze względu na swój wielokierunkowy wpływ sartany stanowią cenne narzędzie w leczeniu tej choroby. Omawiając rolę sartanów w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych z zespołem metabolicznym, wykazano, że o szczególnej przydatności tej grupy leków hipotensyjnych decyduje zmniejszenie insulinooporności. Do atutów sartanów, korygujących zaburzenia metaboliczne, należą: 1) wpływ na zmniejszanie insulinooporności, co stwierdzono między innymi w badaniu ICARUS [36] 2) agonistyczny wpływ niektórych ARB na receptory PPAR-g, co powoduje zwiększenie insulinowrażliwości 3) neutralny wpływ na przemianę węglowodanową i lipidową, udokumentowany w wielu badaniach klinicznych, m.in. w badaniu ALPINE [37] 4) wykazanie w badaniach klinicznych (LIFE z losartanem, CHARM i VALUE) zmniejszenia częstości występowania nowych przypadków cukrzycy typu 2 5) działanie nefroprotekcyjne, m.in. zmniejszenie mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 2. ARB wykazują również inne pozametaboliczne, a równie pożądane efekty: korzystny wpływ na regresję przerostu mięśnia lewej komory, dużą skuteczność hipotensyjną i znakomitą tolerancję przez pacjentów. Nowatorskie zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny

5 Prewencja migotania przedsionków Coraz większa skuteczność zabiegów elektrofizjologicznych w znacznym stopniu pozwala na skuteczne leczenie przyczyn nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca. Niestety, piętą achillesową tej inwazyjnej metody jest leczenie migotania przedsionków, ponieważ zabiegi te cechują się mniejszą efektywnością i dużym kosztem. Dodatkowym mankamentem zabiegu może się okazać powikłanie wymagające następowego wszczepienia kardiostymulatora. Leczenie migotania przedsionków w dużym stopniu polega więc na farmakoterapii, ale powszechnie stosowane klasyczne preparaty przeciwarytmiczne (zwłaszcza z klasy I, II i IV) mają ograniczoną skuteczność i tolerancję, zwłaszcza w przypadku przewlekłego stosowania (a właśnie tak z reguły wygląda w perspektywie horyzont terapeutyczny w migotaniu przedsionków). W związku z powyższymi ograniczeniami celowe staje się poszukiwanie nowych możliwości terapeutycznych, zwiększających skuteczność postępowania leczniczego mającego na celu przywrócenie/utrzymanie rytmu zatokowego. W często występujących obecnie chorobach, takich jak nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca, migotanie przedsionków może być konsekwencją patologicznie zmienionej struktury komórkowej, zwiększonej aktywacji neurohormonalnej i zaburzonego przekaźnictwa sygnałów między komórkami, i to nie tylko przedsionkowymi, ale również komorowymi [38]. Ze względu na korzystny wpływ leków blokujących układ RAA na choroby będące czynnikami ryzyka migotania przedsionków (niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa) można przypuszczać, że zastosowanie tego typu leków zmniejszy ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. W migotaniu przedsionków dochodzi do przebudowy trojakiego typu: neurohormonalnej, elektrycznej i strukturalnej. Do potencjalnych mechanizmów protekcyjnego działania leków blokujących układ RAA należą: hamowanie przebudowy strukturalnej poprzez poprawę parametrów hemodynamicznych lewej komory i przedsionków, zmniejszenie naprężenia przedsionków, hamowanie włóknienia, zapobieganie przebudowie neurohormonalnej oraz bezpośredni wpływ na kanały jonowe (remodeling elektryczny) [39]. Rozciągnięcie przedsionków z naprężeniem ich ścian podczas migotania zwiększa lokalną syntezę ANG II. Gęstość receptorów AT w przedsionkach jest większa niż w komorach, w związku z czym przedsionki są bardziej wrażliwe na stymulację ANG II. Stymulacja tych receptorów powoduje pobudzenie aktywowanej mitogenem kinazy białkowej (kinaza MAP), co z kolei prowadzi do przerostu miocytów, proliferacji fibroblastów, akumulacji kolagenu i apoptozy [40]. Oprócz remodelingu strukturalnego w badaniach eksperymentalnych wykazano [41], że ANG II wpływa na funkcjonalną przebudowę przedsionka, zwaną remodelingiem elektrycznym [41]. Ten patofizjologiczny proces prowadzi do znaczących zaburzeń. Dzięki aktywacji kinazy proteinowej C i fosforylacji kanałów L nasila się prąd wapniowy przez te kanały [42]. Korzystne działania ACE-I wynikają przede wszystkim z zahamowania syntezy ANG II, czego bezpośrednim skutkiem jest obniżenie ciśnienia krwi, zwiększenie podatności dużych naczyń, zmniejszenie przerostu i prewencja przebudowy lewej komory. Przyczynia się do tego redukcja obciążenia następczego i naprężenia skurczowego oraz zmniejszenie ciśnienia i naprężenia ścian przedsionków, a co za tym idzie zmniejszenie stopnia niedomykalności zastawki mitralnej. W aspekcie readaptacji neurohormonalnej zmniejsza się stężenie katecholamin we krwi i w mięśniu sercowym. Zastosowanie ACE-I u chorych z utrwalonym migotaniem przedsionków zmniejsza ekspresję i stężenie kinaz proteinowych odpowiadających za aktywację procesu włóknienia [40]. W eksperymentalnym modelu niewydolności krążenia udowodniono, że zastosowanie enalaprylu hamuje zarówno włóknienie, jak i przebudowę przedsionków serca. W konsekwencji zmniejszeniu ulega także ryzyko wystąpienia migotania przedsionków jako powikłania niewydolności serca. Obserwacje te dowodzą istotnej roli układu RAA w procesie przebudowy przedsionków [43]. Przechodząc od badań eksperymentalnych do klinicznych, skuteczność prewencji migotania przedsionków po zastosowaniu ACE-I oceniano retrospektywnie oraz prospektywnie. Retrospektywna analiza grupy chorych na nadciśnienie tętnicze leczonych ACE-I lub antagonistami wapnia wykazała istotnie mniej napadów migotania przedsionków w grupie leczonej ACE-I [44]. W retrospektywnych analizach badania SOLVD, w którym udowodniono istotne korzyści wynikające z leczenia enalaprylem chorych z niewydolnością serca, stwierdzono 18,6% redukcję częstości występowania migotania przedsionków w grupie leczonej ACE-I w porównaniu z placebo [45]. Dalsze raporty z tego badania wskazały na znacznie mniejszą liczbę hospitalizacji z powodu tachyarytmii przedsionkowych w trakcie leczenia enalaprylem [46]. Badania prospektywne jeszcze się nie zakończyły; dotyczą one również oceny leków z grupy ARB (GISSI-AF, ACTIVE- -AF, ANTIPAF). Kolejne istotne zagadnienie to farmakologiczne utrzymanie rytmu zatokowego po skutecznej kardiowersji elektrycznej. Również w zakresie tej prewencji wtórnej analiza retrospektywna wyników wykazała zmniejszenie liczby kolejnych napadów migotania przedsionków w grupie chorych leczonych ACE-I z powodu niewydolności serca [47]. W badaniu prospektywnym porównywano wpływ leczenia skojarzonego amiodaronem i enalaprylem w porównaniu z samym amiodaronem 28 dni przed planowaną kardiowersją i po przywróceniu rytmu zatokowego. Stwierdzono, że leczenie skojarzone (klasycznym lekiem przeciwarytmicznym i ACE-I) obarczone jest mniejszym ryzykiem nawrotu zaburzeń rytmu serca zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie obserwacji [48]. W innym prospektywnym badaniu [49] chorych z napadowym migotaniem przedsionków przydzielano losowo do 3 grup, w których stosowano następujące schematy leczenia: terapię jednolekową (amiodaronem), terapię dwulekową (amiodaronem i losartanem) oraz terapię trójlekową (amiodaronem, peryndoprylem i losartanem). W grupach pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu stwierdzono istotnie mniej napadów migotania przedsionków w obserwacji krótko- i długoterminowej 168 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

6 (p <0,006 i p <0,04). Dodatkowo w grupach tych nastąpiło zmniejszenie wymiarów lewego przedsionka (p <0,001), stanowiące wyznacznik readaptacji kontrbalansującej remodeling strukturalny. Ważne jest to, że nie stwierdzono istotnych różnic między grupą leczonych amiodaronem i losartanem a grupą leczonych amiodaronem, losartanem i peryndoprylem [49]. Mając na uwadze długoterminową profilaktykę migotania przedsionków, a jednocześnie znając ograniczoną skuteczność i potencjalne działania niepożądane leków przeciwarytmicznych z grupy I, III i IV, za jeden z elementów lub nawet fundamentów farmakoterapii można by uznać stosowanie ACE-I lub ARB. Terapia tymi lekami jest działaniem ukierunkowanym na eliminację substratów zaburzeń rytmu, obarczonym małym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i poprawiającym w szerokim aspekcie sercowo-naczyniowym rokowanie. O sile działania ARB dobitnie świadczą najnowsze badania eksperymentalne z zastosowaniem losartanu w zespole Marfana. W terapii tej, uwarunkowanej mutacją genetyczną choroby, losartan skutecznie hamował dylatację aorty. Obserwację tę doceniono publikacją w Science [50] i rozpoczęto stosowanie losartanu u chorych z zespołem Marfana. PODSUMOWANIE ACE-I i ARB wykazują szereg korzystnych właściwości (kardioprotekcja, wazoprotekcja, cerebroprotekcja, nefroprotekcja), co stwarza możliwości dobrania odpowiedniego leku i dzięki jego szczególnym właściwościom dostosowanie terapii do docelowego łożyska naczyniowego (np. wieńcowego, mózgowego). Z kolei w niektórych sytuacjach klinicznych najlepszym rozwiązaniem może się okazać skojarzone zastosowanie obu preparatów jako remedium na zjawisko ucieczki układu RAA spod pojedynczej blokady. Na uwagę zasługuje coraz większe znaczenie sartanów jako grupy leków hipotensyjnych. Wykazują one wiele pożądanych cech, takich jak oddziaływanie na wczesne powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego, szybkie tempo uzyskiwania regresji zmian narządowych i niwelujący wpływ na czynniki ryzyka u chorych z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Ze szczególnym zainteresowaniem oczekuje się na wyniki badania ONTARGET, w którym uczestniczy duża populacja chorych. W badaniu tym oceniony zostanie wpływ podwójnej blokady (ramipryl i telmisartan) na redukcję częstości występowania epizodów zawału serca, udaru mózgu i niewydolności serca. PIŚMIENNICTWO 1. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention ForEndpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D, et al. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly study group. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol. 2004; 44: Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005; 36: Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2004; 364: The PROGRESS Collaborative Group: randomised trial of a perindopril-based bloodpressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358: The PATS Collaborating Group: Post-stroke Antihypertensive Treatment Study. Chinese Med J. 1995; 108: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension. 2005; 46: Fournier A, Messerli FH, Achard JM, et al. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: Messerli FH, Simbo M, Chiadika A. Stroke Prevention: Not all Antihypertensive Drugs are Created Equal. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005; 6 (Suppl 1): S4-S Szczepańska-Sadowska E. Układ reninia-angiotensyna-aldosteron. In: Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajderman M, eds. Nadciśnienie tętnicze. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2004: Szczepańska-Sadowska E. Fizjologiczne i patofizjologiczne znaczenie receptorów dla angiotensyny. In: Januszewicz A, Januszewicz W, Rużyłło W, eds. Antagoniści receptora angiotensyny II w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006: Levy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation. 2004; 109: Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J Hypertens. 1999; 17: Gainer JV, Morrow JD, Loucland A, et al. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensinconverting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. N Engl J Med. 1998; 339: Schulz R, Heusch G. Angiotensin II type 1 receptors in cerebral ischaemia-reperfusion: initiation of inflammation. J Hypertens Suppl. 2006; 24: S123-S Barone FC, Coatney RW, Chandra S, et al. Eprosartan reduces cardiac hypertrophy, protects heart and kidney, and prevents early mortality in severely hypertensive stroke-prone rats. Cardiovasc Res. 2001; 50: Rutkowski B, Tylicki L. Antagoniści receptora angiotensyny II- terapia skojarzona z inhibitorami konwertazy angiotensyny. In: Januszewicz A, Januszewicz W, Rużyłło W, eds. Antagoniści receptora angiotensyny II w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006: Biollaz J, Brunner HR, Gavras I, et al. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin II renin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade. J Cardiovasc Pharmacol. 1982; 4: Roig E, Perez-Villa F, Morales M, et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000; 21: Daugherty A, Rateri DL, Lu H, et al. Hypercholesterolemia stimulates angiotensin peptide synthesis and contributes to atherosclerosis through the AT 1A receptor. Circulation. 2004; 110: Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system inpatients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J. 2000; 321: Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, et al. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003; 63: Tylicki L, Rutkowski P, Renke M, et al. Renoprotective effect of small doses of losartan and enalapril in patients with primary glomerulonephritis. Short-term observation. Am J Nephrol. 2002; 22: Kincaid-Smith P, Fairley K, Packham D. Randomized controlled crossover study of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to an angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: Gaciong Z. New therapeutic options in renal diseases hypotensive therapy. Pol Arch Med Wewn. 2004; 112: Świtalski M. ACE and AT 1 inhibitors in used in the progression of chronic renal failure. Pol Arch Med Wewn. 2002; 107: Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 345: Nowatorskie zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny

7 30. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003; 362: Roik M, Starczewska MH, Stawicki S, et al. Effect of the optimal neurohormonal blockade on long-term survival in patients with chronic heart failure. Pol Arch Med Wewn. 2006; 115: Struthers AD. Angiotensin blockade or aldosterone blockade as the third neuroendocrineblocking drug in mild but symptomatic heart failure patients. Heart 2006; 92: Małecki R, Świtalski M, Małecka L, et al. Heart failure in advanced age. Pol Arch Med Wewn. 2004; 112: Kasma S, Toyama T, Hatori T, et al. Comparative effects of valsartan and enalapril on cardiac sympathetic nerve activity and plasma brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Heart. 2006; 92: Brown MJ. Renin: friend or foe? Heart May 8; [Epub ahead of print]. 36. Olsen MH, Fossum E, Hoieggen A, et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy. J Hypertens. 2005; 23: Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens. 2003; 21: Goette A, Lendeckel U, Klein HU. Signal transduction systems and atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2002; 54: Ehrlich JR, Hohnloser SH, Nattel S. Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence. Eur Heart J. 2006; 27: Goette A, Staack T, Rocken C, et al. Increased expression of extracellular signalregulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: Nakashima H, Kumagai K, Urata H, et al. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation. Circulation. 2000; 101: Macrez N, Morel JL, Kalkbrenner F, et al. A betagamma dimer derived from G13 transduces the angiotensin AT1 receptor signal to stimulation of Ca2+ channels in rat portal vein myocytes. J Biol Chem. 1997; 272: Shi Y, Li D, Tardif JC, et al. Enalapril effects on atrial remodeling and atrial fibrillation in experimental congestive heart failure. Cardiovasc Res. 2002; 54: L Allier PL, Ducharme A, Keller PF, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients is associated with a reduction in the occurrence of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation. 2003; 107: Alsheikh-Ali AA, Wang PJ, Rand W, et al. Enalapril treatment and hospitalization with atrial tachyarrhythmias in patients with left ventricular dysfunction. Am Heart J. 2004; 147: Murray KT, Rottman JN, Arbogast PG, et al. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial fibrillation in AFFIRM. Heart Rhythm. 2004; 1: Ueng KC, Tsai TP, Yu WC, et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study. Eur Heart J. 2003; 24: Yin Y, Dalal D, Liu Z, et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodarone plus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J. 2006; 27: Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT 1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006; 312: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

8