Sartany w kardiodiabetologii

Transkrypt

1 Sartany w kardiodiabetologii Według danych Światowej Organizacji Zdrowia w 2000 roku było na świecie 171 milionów chorych na cukrzycę, a ocenia się, że w 2030 roku będzie ich 366 milionów. Za epidemię tę odpowiada wzrost liczby pacjentów z cukrzycą typu 2. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia w 2000 roku było na świecie 171 milionów chorych na cukrzycę, a ocenia się, że w 2030 roku będzie ich 366 milionów. Za epidemię tę odpowiada wzrost liczby pacjentów z cukrzycą typu 2. Nefropatia cukrzycowa (NC) stanowi główną przyczynę schyłkowej niewydolności nerek w krajach rozwiniętych ekonomicznie. (1) Rocznie około 2% pacjentów z nefropatią cukrzycową w przebiegu cukrzycy typu 2 rozpoczyna leczenie dializami lub przeczepieniem nerki. Z przyczyn ekonomicznych dostęp do dializ nie będzie zapewniony dla wszystkich potrzebujących i spowolnienie postępu niewydolności nerek jest dla nich sprawą życia i śmierci. Śmiertelność w rocznej obserwacji pacjentów z cukrzycą typu 2 i normoalbuminurią wynosi 1,4%. Wykrycie mikroalbuminurii (MAB) podwaja ten odsetek. Przejście w okres jawnego białkomoczu daje roczną śmiertelność 4,6% a wystąpienie niewydolności nerek już 19,2%. (2) Nie istnieją sposoby wyleczenia nefropatii cukrzycowej (NC). Nieskutecznie leczona charakteryzuje się spadkiem filtracji kłębuszkowej (GFR) z prędkością około 10 do 12 ml/min/rok (fizjologiczna utrata GFR wynosi około 1 ml/min/rok), prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu sercowo naczyniowego w ciągu 5 10 lat. (3)Współistnienie i niewydolności nerek w sposób addycyjny podnosi ryzyko powikłań sercowo naczyniowych. (4) W przypadku pacjentów z MAB lub białkomoczem istotne jest możliwie wczesne wdrożenie odpowiednich działań, gdyż zarówno progresję nefropatii jak i postęp schyłkowej niewydolności nerek można spowolnić. Wykrycie MAB jest sygnałem do rozpoczęcia blokady RAA, niezależnie od obecności nadciśnienia tętniczego. Udowodniono, że zmniejszenie utraty białka z moczem redukuje to ryzyko. W ostatnich latach pojawiło się wiele dowodów z badań klinicznych wskazujących na szczególne korzyści z leczenia nadciśnienia tętniczego w cukrzycy z zastosowaniem sartanów. W analizie badania LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) wykazano, że niższe wartości wyjściowe albuminurii wiązały się z mniejszą częstością występowania kariologicznego punktu końcowego. Równocześnie pacjenci z większą redukcją białkomoczu w obserwacji pięcioletniej mieli mniejszą ilość powikłań kardiologicznych. (5) W badaniu IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) (6) randomizowano 1715 pacjentów z nefropatią cukrzycową i nadciśnieniem tętniczym to grup leczonych irbesartanem, amlodypiną lub innymi lekami nadciśnieniowymi (grupa placebo). W obserwacji trwającej średnio 2,6 lat wykazano redukcję wystąpienia złożonego punktu końcowego (podwojenie stężenia kreatyniny, schyłkowa niewydolność nerek lub zgon) o 20% u leczonych sartanem w porównaniu z placebo i o 23% w porównaniu do leczenia amlodypiną. Ryzyko względne podwojenia stężenia kreatyniny było u leczonych sartanem o 29% mniejsze w porównaniu do grupy placebo i o 39% mniejsze niż leczonych amlodypiną. Ryzyko wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek było mniejsze Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 odpowiednio o 17% i 24%. W opublikowanym w tym samym roku badaniu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) (7) porównano wpływ losartanu na wystąpienie podobnego złożonego punktu końcowego w nefropatii cukrzycowej w obserwacji trwającej średnio 3,4 lat. Leczenie sartanem zmniejszyło częstość ocenianych powikłań o 16%, w tym podwojenia stężenia kreatyniny o 25% i wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 20%. Głównym osiągnięciem badań RENAAL i IDNT było udowodnienie możliwości ograniczenia progresji ze stadium jawnego białkomoczu do schyłkowej niewydolności nerek. Osiągnięte wyniki spowodowały włączenie sartanów do zaleceń wydanych przez towarzystwa naukowe do stosowania u chorych z rozpoznaną nefropatią w przebiegu cukrzycy typu 2. Zarówno inhibitory konwertazy (ACEi) jak i blokery receptora AII (ARB) wykazują działanie nefroprotekcyjne. (8) Jednak w badaniach z ACEi nie wykazano znamiennego zmniejszenia ryzyka progresji do stadium schyłkowej niewydolności nerek lub podwojenia stężenia kreatyniny. Natomiast leczenie ARB wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia tych powikłań, jak również ze spowalnianiem progresji od mikroalbuminurii do jawnego białkomoczu i z ustąpieniem mikroalbuminurii. (9) Pierwszym badaniem porównującym w sposób bezpośredni wpływ leczenia nefropatii w przebiegu cukrzycy typu 2 sartanem lub inhibitorem konwertazy, z wykorzystaniem pomiaru przesączania kłębuszkowego (GFR - ocena klirensem iohexolu) było badanie DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril) (10) W sposób head-to-head porównano szybkość spadku GFR w ciagu 5 lat obserwacji. Drugorzędowym punktem końcowym była ocena wielkości GFR w kolejnych latach badania, wielkość mikroalbuminurii oraz wartości ciśnienia tętniczego. Badaniem objęto 272 pacjentów z cukrzycą typu 2, łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, leczonych uprzednio ACEi oraz wydalaniem albumin w moczu µg/min. Nefrologicznymi kryteriami wyłączenia z badania było stężenie kreatyniny w osoczu >140 µmol/l oraz GFR <70 ml/min/1.73 m2. Obok zmian GFR monitorowano działania niepożądane leków i śmiertelność całkowitą. W tym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu połowa chorych otrzymywała przez telmisartan w dawce 80 mg/dobę, a połowa enalapril w dawce 20 mg/dobę. Randomizacja spowodowała, że wyjściowo grupy nie różniły się wielkością przesączania kłębuszkowego (ok. 90 ml/min), wartościami ciśnienia tętniczego (152/85 mmhg) oraz odsetkiem chorych z mikroalbuminurią lub białkomoczem (odpowiednio 82 i 18%). Wśród leczonych telmisartanem spadek GFR po 5 latach wynosił 17,9 ml/min a u leczonych enalaprilem 14,9 ml/min. Różnica ta nie wykazuje znamienności statystycznej. Nie obserwowano również różnic w zmianie nasilenia albuminurii i wartości ciśnienia tętniczego w obu podgrupach. Spadek GFR był największy w pierwszym roku leczenia, przy wyraźnym spowolnieniu w kolejnych latach terapii. Autorzy tłumaczą to hemodynamicznym efektem związanym ze zmniejszeniem ciśnienia systemowego i ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego na początku leczenia. Po trzech latach średnia utrata GFR dla leczonych zarówno telmisartanem jak i enalaprilem wynosiła ok Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 ml/min/rok i była porównywalna z utratą ocenianą (kalkulowany GFR ze wzoru wg. MDRD) w badaniu IDNT (5,5 ml/min/rok) i RENAAL (4,4 ml/min/rok ). W trakcie badania u żadnego pacjenta nie doszło do wzrostu stężenia kreatyniny powyżej 200 µmol/l. Doszło do 6 zgonów w każdej z grup badanych, z czego połowa wynikała z przyczyn sercowo naczyniowych. Wyniki dowodzą, że zarówno inhibitor konwertazy, jak i telmisartan znamiennie zwalnia postęp nefropatii cukrzycowej i opóźnia konieczność stosowania leczenia nerkozastępczego. (11) Spośród dostępnych sartanów, telmisartan wyróżnia się największą lipofilnością pozwalającą na dobrą penetrację tkankową, ma okres półtrwania przekraczający 24 godziny oraz prawie całkowicie wydalany jest z kałem. Cechy te powodują chętne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Sharma i wsp. w badaniu ESPRIT (Efficacy and Safety In Patients with Renal Impairment treated with Telmisartan) (12) wykazali, że w dawce 80 mg dziennie lek powodował skuteczną redukcję ciśnienia tętniczego, przy dobrym profilu bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek oraz przewlekle dializowanych. Nie obserwowano w szczególności pogorszenia wydalniczej funkcji nerek. Profil bezpieczeństwa potwierdzono u pacjentów hemodilizowanych, u których telmisartan w porównaniu z placebo redukował postęp niewydolności serca i poprawiał frakcję wyrzutową lewej komory. (13) Ciekawe wnioski wynikają z badania TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelial Dysfunction). Celem badania było wykazanie, że telmisartan, przez efekt obniżenia ciśnienia tętniczego oraz przez stymulację syntezy tlenku azotu i uwalniania go ze śródbłonka, poprawia funkcję (hamuje dysfunkcję) śródbłonka naczyń nerkowych tak samo skutecznie lub lepiej niż ramipril. Przebadano 100 pacjentów (po 50 w dwóch grupach) z nadciśnieniem tętniczym (SBP/DBP / mmhg), normo- lub mikroalbuminurią w przebiegu nefropatii cukrzycowej w cukrzycy typu 2. Po obu lekach uzyskano wzrost przepływu nerkowego w odpowiedzi na podaż octanu N(G)-monometylo-L-argininy (L-NMMA). Jednak znamienne statystycznie zmniejszenie albuminurii, co ważne także w zakresach poniżej tzw. mikroalbuminurii (<30mg/dobę), uzyskano jedynie po telmisartanie. (14) Pojawiła się więc możliwość nie tylko biernej obserwacji i wspomagania pacjenta w jego drodze do leczenia dializami, ale możliwość zatrzymania tego procesu. Sartany przynoszą także dodatkową korzyść dodane do ACEi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ucak i wsp. (15) udowodnili, że dodanie 80 mg telmisartanu do prawidłowego leczenia lisinoprilem, w czasie rocznej obserwacji powoduje dalsze zmniejszenie albuminurii oraz lepszą kontrolę metaboliczną cukrzycy niezależnie od redukcji ciśnienia tętniczego. Podobne efekty uzyskali badacze japońscy przy stosowaniu połączenia enalaprilu z losartanem. (16) Kombinacja obu grup leków jest dobrze tolerowana przez pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Należy pamiętać o redukcji dawki ACEi chorym z niewydolnością nerek i groźbie hiperpotasemii, zwłaszcza gdy chory jednocześnie otrzymuje diuretyki oszczędzające potas Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 Na podstawie dostępnych wyników badań można wnioskować, że: Częstość chorób nerek wzrasta wraz ze zwiększaniem się liczby pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2. Dobra kontrola nadciśnienia tętniczego może zredukować częstość występowania i szybkość postępu chorób nerek. Blokada receptora dla angiotensyny II poza kontrolą ciśnienia tętniczego daje korzyść dodatkową. Sartany są dobrze tolerowane i skuteczne u pacjentów z niewydolnością nerek, także w okresie ich schyłkowej niewydolności. Piśmiennictwo: US Renal Data System. USRDS 2003 Annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Bethesda: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, Adler AI, i wsp. Kidney Int 2003; 63: Parving H-H, Andersen S, Jacobsen P, Christensen PK, Rossing K, Hovind P, Rossing P, Tarnow L: Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: Renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 24: , Mann JFE, Gerstein HC, Pogue J. i wsp. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001;134: Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, i wsp. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 in hypertension study. Hypertension. 2005;45: Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. The Colaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: de Zeeuw D: Should albuminuria be a therapeutic target in patients with hypertension and diabetes? Am J Hypertens 17: 11S 15S, Strippoli G.F.M., Craig M., Deeks J.J. i wsp. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ, 2004; 329: Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J: Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group: Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 351: , Barnett A. Preventing Renal Complications in Type 2 Diabetes: Results of the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17:S132 S Sharma AM, Hollander A, Koster J. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clinical Nephrology 2005;63: Cice G. i wsp. Telmisartan reduces the progresion of congestive hart failure In hemodialysis patients: a randomised, double-blind, placebo controlled study. In Cardionephrology 8, Timio M, Wizemann V, Venanzi S (eds.), Editoriale Bios, Schmeider RE, Effects of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in Type-2 diabetes. XVIth Scientific Meeting of the Interamerican Society of Hypertension. Cancún, México, April 17 21, Ucak et al. Diabetologia 2005;45(Suppl2):A Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 Igarashi M, Hirata A, Kadomoto Y, Tominaga M. Dual blockade of Angiotensin II with Enalapril and Losartan reduces proteinuria In hypertensive patients with type 2 daibetes. Endor. J 2006; doi: :k Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6