FARMAKOLOGIA UKŁADU ODDECHOWEGO

Transkrypt

1 Dr n.med. Maciej Żukowski Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie FARMAKOLOGIA UKŁADU ODDECHOWEGO Układ oddechowy jest zazwyczaj traktowany przez anestezjologów ze szczególną uwagą i troską. Ze względu na specyfiką anatomiczno-fizjologiczną, leki działające na drogi oddechowe mogą być podawane ogólnoustrojowo lub wziewnie. Podawanie wziewne powoduje, że lek w wysokim stężeniu podawany jest bezpośrednio do drzewa oskrzelowego, co z racji niewielkiego wchłaniania ogranicza występowanie ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Część leków jest metabolizowane w płucach, co powoduje występowanie pozawątrobowego efektu pierwszego przejścia. Zwykle tylko 10% wziewnego bronchodilatatora trafia do płuc. Większość dawki odkłada się w górnych drogach oddechowych wywołując niewielki efekt, tylko 3% dociera do pęcherzyków płucnych. Dystrybucja leku tylko w bardzo niewielkim stopniu zależy od zawansowania choroby obturacyjnej płuc czy rozmiar cząsteczki leku. Na wielkość światła oskrzela wpływają dwa przeciwstawne układy. Czynniki zwiększające stężenie wewnątrzkomórkowego camp (takie jak stymulacja sympatykomimetyczna) powodują rozkurcz oskrzela. Odwrotny wpływ wykazują czynniki zwiększające stężenie wewnątrzkomórkowego cgmp (takie jak stymulacja parasympatyczna), co powoduje skurcz oskrzela. Wpływy czynników fizjologicznych i farmakologicznych na kaliber oskrzela podsumowano na rys Rys Ostatnio opisano rolę leukotrienów w rozwoju bronchospazmu. Ich nazwa pochodzi od faktu, że występują one w leukocytach (leuko-) i posiadają podwójne wiązanie chemiczne (-trienowe). Leukotrieny są produkowane przez enzym 5-lipooksygenazę, która znajduje się w leukocytach (zwłaszcza w eozynofilach) i komórkach tucznych. Zaktywowana 5-lipooksygenaza wiąże się z błoną komórkową wiąże się z FLAP białkiem aktywującym pięc-lipooksygenazę, co powoduje zmianę w kwasie arachidonowym i produkcję leukotrienu A4 (LTA4). Jest to prekursor całej rodziny leukotrienów LTA4-LTF4. LTC4, D4, E4 mają działanie obkurczające i wcześniej określane były mianem 'SRS-A', zanim poznano działanie leukotrienów. Leki wpływające na wielkość oskrzeli AGONIŚCI ADRENERGICZNI β 2 agoniści Przykłady salbutamol, terbutalina, fenoterol, pirbuterol, rimiterol β 2 agoniści znajdują zastosowanie zarówno w przerywaniu skurczu oskrzeli jak i w jego profilaktyce. Selektywność tych leków nie jest pełna i wysokie ich dawki mogą powodować działanie poprzez receptory β 1 (tachykardia, drżenia, hiperglikemia, wzrost wydzielania insuliny i hipokaliemia).

2 β 2 agoniści odwracają skurcz oskrzeli spowodowany przez wyrzut histaminy, PAF i leukotrieny, zwłaszcza C4, D4 i E4. W leczeniu astmy najszerzej stosowanym β 2 agonistą jest salbutamol. Jest on koniugowany w wątrobie i wydalany w postaci wolnej i skoniugowanej z moczem i z kałem. Terbutalina to podobny lek, którego zaletą jest wywoływanie mniejszej ilości sympatykomimetycznych działań niepożądanych. Terbutalina stosowana jest również celem stymulacji produkcji surfaktantu przez płuca płodu. Rimiterol to krótko działający β agonista, działający tylko 2 H. β 2 agoniści mogą być stosowani w celem zmniejszenia napięcia ciężarnej macicy w przypadkach zagrażającego porodu przedwczesnego, nadmiernych skurczów porodowych oraz podczas cięcia cesarskiego aby ułatwić wydobycie płodu. W tym celu można te leki podawać zarówno wziewnie jak i ogólnie. Inni agoniści adrenergiczni Przykłady epinefryna, efedryna, izoprenalina, orcyprenalina Są to nieselektywni agoniści adrenergiczni rozkurczający oskrzela poprzez wpływ na receptory β 2, jednak w tym celu rzadko stosowani. Epinefryna jest stosowana jako skuteczny środek wziewny w leczeniu ostrego zapalenia tchawicy, krtani i oskrzeli (krup tracheolaryngobronchitis) oraz w obrzęku krtani. Dawka 0.5 ml/kg epinefryny 1:1000, max. 5 ml podawana jest w nebulizacji. LEKI ANTYCHOLINERGICZNE Przykłady bromek ipratropium i oxitropium Leki antycholinergiczne podawane są wziewnie i tylko ok. 10% podanego preparatu dociera do płuc. Działają poprzez muskarynowe receptory cholinergiczne blokując skurcz oskrzeli. Leki podawane ogólnoustrojowo również działają na te receptory. Wywołują następujące działania: rozkurczają oskrzela zmniejszają opór dróg oddechowych zwiększają anatomiczną przestrzeń martwą zwiększają fizjologiczną przestrzeń martwą Bromek ipratropium (N-izopropylatropina) jest najszerzej stosowanym lekiem w tej grupie. Szybko rozpoczyna działanie, ale szczyt osiąga dopiero po 2 H, z czasem działania 4-6 H. Z leku podanego doustnie 70% przechodzi niezmienione do kału. Niewielki odsetek wchłania się do krążenia ze śluzówki jamy ustnej i metabolizowany jest w wątrobie. Ipratropium blokuje również receptory cholinergiczne na komórkach tucznych. Stosowany głównie w profilaktyce napadów, często w połączeniu z innymi lekami wziewnymi. METYLOKSANTYNY Przykłady kofeina, theobromina, teofilina Metyloksantyny to stymulujące leki bronchodilatacyjne pochodne roślinnych alkaloidów, które mają wpływ miejscowy na drzewo oskrzelowe i ogólnie stymulujący wpływ na ośrodek oddechowy. Ich wpływ jest wielokierunkowy: blokowanie fosfodiesterazy nasilanie działania receptorów β 2 nasilają wyrzut Ca 2+ z retikulum sarkoplazmatycznego w mięśniach poprzecznie

3 prążkowanych są antagonistami receptorów adenozyny Blokowanie fosfodiesterazy bezpośrednio i przez wpływ na receptory β 2 powoduje rozkurcz oskrzeli podobny do efektu wywołanego przez β 2 agonistów. Nasilone wyzwalanie wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym poprawia funkcję mięśni oddechowych. Metyloksantyny są silnymi inhibitorami receptorów adenozynowych i blokują skurcz mięśniówki gładkiej przez zwiększenie poziomu camp i bez wpływ na wnikanie wapnia do komórki. Efekty kliniczne: Układ oddechowy Metyloksantyny powodują rozkurcz oskrzeli, ze zwiększeniem anatomicznej przestrzeni martwej. Blokują bronchospazm wywołany przez wyrzut histaminy, czynnik aktywujący płytki (PAF) i leukotrieny. Siła skurczu mięśni szkieletowych i częstość oddechowa ulega zwiększeniu. Praca oddechowa ulega zwiększeniu, przy mniejszym zmęczeniu mięśni. Metyloksantyny stosuje się w profilaktyce i jako leczenie ostrych ataków bronchospastycznych. Układ krążenia Zwiększenie częstości akcji serca oraz poprawa kurczliwości, jednak opór obwodowy ulega istotnemu obniżeniu poprzez rozkurczenie mięśniówki gładkiej co skutkuje obniżeniem średniego ciśnienia tętniczego. To łączone działanie może być pomocne w leczeniu niewydolności lewokomorowej. Ośrodkowy układ nerwowy Stymulacja OUN zwiększa częstość oddechów, ale może powodować drgawki. Pomimo tego, że stymulacja OUN jest ogólna i niespecyficzna, zarówno ośrodek naczynioruchowy i oddechowy są w istotny sposób dotknięte. Potencjalny problem mogą stanowić drgawki. Inne działania Pobudzenie wydzielania kwasu żołądkowego i pepsyny, zwiększenie diurezy (poprzez rozszerzenie aferentnych tętniczek kłębkowych) i zablokowanie skurczów macicy. Metyloksantyny to grupa leków, dla których lekiem macierzystym jest teofilina. Pomimo dobrego wchłaniania teofiliny po podaniu doustnym, jej szybka eliminacja przez wątrobowy cytochrom P450 i zmienny stopień wiązania z białkami (ok. 40%) powoduje nieprzewidywalne działania kliniczne. W czasie przewlekłego leczenia należy monitorować poziom osoczowy teofiliny, aby zapewnić stężenie terapeutyczne. Aminofilina jest etylenową disodową solą teofiliny i jest lepiej rozpuszczalna w wodzie (o odczynie wysoko zasadowym), dlatego jest postacią preferowaną w leczeniu. KORTYKOSTERYDY Przykłady beklametazon, budesonid Sterydy wziewne i systemowe mogą być używane w leczeniu i profilaktyce skurczu oskrzeli w przebiegu choroby obturacyjnej płuc. Sterydy działają na receptory wewnątrzkomórkowe, posiadają właściwości przeciwzapalne, przez co zmniejszają obrzęk śluzówki i modyfikują działanie mediatorów odpowiedzialnych za występowanie skurczu oskrzeli. Mediatory, których działanie ulega supresji pod wpływem sterydów to prostaglandyny, tromboksany, prostacyklina, leukotrieny, czynnik aktywujący płytki i histamina. Wiele innych działań sterydów pomocnych w leczeniu skurczu oskrzeli to: zmniejszenie stan zapalnego, napięcia mięśniówki gładkiej, przepuszczalności naczyń i oporu łożyska płucnego.

4 Działania sterydów wziewnych to: blokowanie metabolitów kwasu arachidonowego blokowanie odpowiedzi zapalnej stabilizacja komórek tucznych działanie synergistyczne z katecholaminami W profilaktyce stosowane są sterydy wziewne, jednak stany zaostrzenia wymagają systemowego podania sterydów, choć początek działania jest opóźniony. Beklametazon jest sterydem wziewnym podawany zwykle w dawkach od 100 do 400 mcg, 2-4 razy dziennie. Przewagą budesonidu jest docieranie do oskrzelików w sposób bardziej przewidywalny, z mniejszą ilością niepożądanych działań ogólnoustrojowych. KROMOGLIKAN Jest to lek wziewny, stabilizujący błony komórkowe przez co hamuje reakcję degranulacji komórki tucznej, skuteczny jedynie w profilaktyce wystąpienia skurczu oskrzeli. Blokuje on wpływ czynnika agregacji płytek na eozynofile, komórki tuczne i płytki krwi, powoduje supresję odruchów nerwowych spowodowaną środkami drażniącymi i działa jako łagodny stabilizator komórek tucznych. Działanie to osiąga poprzez blokowanie napływu wapnia do komórki tucznej. Biodostępność po podaniu wziewnym wynosi ok 10% (1% po podaniu doustnym). 70% leku wiąże się z białkami i jest wydalana w postaci niezmienionej (50% w moczu, 50% z żółcią). Czas półtrwania to 90 minut, ale czas działania wydłuża się do wielu godzin. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW LEUKOTRIENOWYCH Przykłady montelukast, zafirlukast Wyrzut leukotrienów cystenylowych C4, D4 i E4 z eozynofili, bazofili i komórek tucznych jest podstawą rozwoju astmy. Leukotrieny powodują zwiększenie produkcji śluzu, wywołują obrzęk ściany oskrzeli, migrację eozynofili, proliferację mięśni gładkich oskrzeli, obkurczenie oskrzeli i nadreaktywność dróg oddechowych. Antagoniści receptorów leukotrienowych to leki wysoce selektywne i kompetytywne. Blokują działanie leukotrienów na receptor LT1 na mięśniach gładkich oskrzeli i w ten sposób przeciwdziałają skurczowi oskrzeli. Zmniejszają również produkcję leukotrienów. Montelukast i zafirlukast wskazane są w profilaktyce łagodnej do umiarkowanej astmy jako dodatek do wziewnych sterydów, kromoglikanu i przerywanej terapii β2 agonistami, lecz nie w leczeniu zaostrzeń. Szczególnym wskazaniem terapeutycznym jest astma wysiłkowa i astma indukowana aspiryną. Podawane są doustnie, biodostępność od 60 do 80% - spada znacznie jeśli leki podawane są z posiłkiem. Szczytowe stężenie w osoczu osiągają 2 do 3 godzin po podaniu. Metabolizm jest wątrobowy. Pozostałe leki wpływające na układ oddechowy LEKI STYMULUJĄCE OŚRODEK ODDECHOWY Przykłady doxapram, etamiwan, niketamid Leki stymulujące ośrodek oddechowy działają poprzez zwiększenie napędu oddechowego. Ich miejscem uchwytu nie jest wybiórczo ośrodek oddechowy, zatem zwiększanie dawek powoduje

5 ogólne pobudzenie ośrodkowe, takie jak niepokój, lęk i drgawki. Leki te są przydatne w leczeniu depresji ośrodka oddechowego spowodowanej przewlekłą chorobą płuc lub polekową, ale nie powinny być stosowane u pacjentów z chorobą obturacyjną płuc, u których normalny napęd oddechowy jest zachowany, bo ich podanie może spowodować dalsze zwiększenie pracy oddechowej, wyczerpanie i zatrzymanie oddechu. Doxapram działa przez chemoreceptory zatoki szyjnej (i poprzez stymulację ośrodka oddechowego), powodując zwiększenie częstości oddechów i objętości oddechowej. Wykazuje efekt kliniczny tylko przez 5 do 10 minut, zatem dla podtrzymania działania potrzebne są kolejne bolusy lub wlew ciągły. Doxapram ma wyższy indeks terapeutyczny niż inne leki stymulujące oddychanie i dlatego znalazł zastosowanie w sali wybudzeń. Niketamid i etamiwan to strukturalnie podobne aminy o podobnym działaniu, które działają poprzez stymulację ośrodka oddechowego. Mają niższy indeks terapeutyczny niż doksapram, dlatego pobudzenie OUN po ich podaniu jest bardziej prawdopodobne. Obecnie nie są dostępne. MUKOLITYKI Przykłady karbocysteina, metylcysteina Podawane doustnie zmniejszają lepkość wydzieliny oskrzelowej i ułatwiają odkrztuszanie. Alfa dornaza jest szczególnym lekiem mukolitycznym, który jest enzymem syntetyzowanym genetycznie, który działa poprzez usuwanie pozakomórkowego DNA. Jego szczególne podanie wziewne stosowane jest u pacjentów z mukowiscydozą. SURFAKTANT Fizjologicznie występujący kompleks lipidowo-białkowy produkowany przez płucne komórki typu II pęcherzyków. Wyściela on powierzchnię pęcherzyków płucnych i zmniejsza napięcie powierzchniowe przez co zwiększa podatność płucną. Surfaktant składa się głównie dipalmitylofosfatydylocholiny. U noworodków podejmowane były próby leczenia RDS surfaktantem, syntetycznym, świńskim lub krowim, przez podawanie go bezpośrednio do płuc. Farmakologia szczegółowa Stosowane jednostki: Objętość dystrybucji (V d ): l/kg Klirens (Cl): ml/kg/min Końcowy czas półtrwania (t 1/2 ): H AMINOFILINA Struktura diaminowa sól etylenowa metyloksantyny teofiliny Postać tab. 100 mg, IV bezbarwny roztwór 25 mg/ml; istnieją preparaty o opóźnionym uwalnianiu Dawka p.os do 300 mg/dobę 3x dziennie; IV powolny wlew 500 mcg/kg/h pod kontrolą osoczowego stężenia teofiliny OUN bezpośrednio stymuluje oddychanie; może powodować drgawki Układ krążenia zwiększa kurczliwość, częstość rytmu serca, rzut serca; obwodowa wazodilatacja (nieznacznie blokowana przez ośrodek naczynioruchowy) Układ oddechowy rozkurcza oskrzela przez wpływ na rec. β2; bezpośrednia stymulacja ośrodka oddechowego; zwiększa częstość oddechów

6 Inne rozkurcza wszystkie mięśnie gładkie; zwiększa przepływ nerkowy Eliminacja demetylacja i oksydacja w wątrobie, wydalanie z moczem Uwaga nagłe podanie IV może spowodować drgawki, tachykardię i zapaść BEKLAMETAZON Struktura syntetyczny kortykosteroid Postać dozownik wziewny; 50, 100 lub 200 mcg na wdech Dawka max. 800 mcg/dobę (dorosły) OUN psychoza posterydowa rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach Układ krążenia nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach Układ oddechowy zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko infekcji szczególnie grzybiczych np. szczepami Candida Inne możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym BUDESONID Struktura - syntetyczny kortykosteroid Postać dozownik wziewny; 50 lub 200 mcg na wdech Dawka mcg 2 x dziennie OUN psychoza posterydowa rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach Układ krążenia nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach Układ oddechowy zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko infekcji Candida Inne możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym KROMOGLIKAN DWUSODOWY Struktura pochodna 1,4-benzopironu (kromonu) Postać dozownik wziewny; 5 mg na wdech, spincap 20 mg, roztwór do nebulizacji 10mg/ml (dostępne również jako krople do oczu) Dawka do 20 mg/dobę, 4 x dziennie; czas działania pojedynczej dawki - 6H Biodostępność - 10% Wiązanie z białkami - 70% t 1/2-90 min OUN nie wpływa Układ krążenia nie wpływa Układ oddechowy profilaktycznie p/działa bronchospazmowi; może powodować kaszel i podrażnienie gardła Inne stosowany w alergii pokarmowej i stanach zapalnych oczu DOXAPRAM Struktura monohydrat pyrrolidinonu Postać IV bezbarwny roztwór 100 mg/5ml, lub 2mg/ml w 500 ml 5% glukozy Dawka IV mg/kg początek działania po 30s, szczyt po 2 minutach, czas działania 10 min t 1/2-3 V d - 1,5 Cl 5 OUN stymuluje chemoreceptory zatoki szyjnej i ośrodek oddechowy; w wyższych dawkach powoduje pobudzenie, zawroty głowy, bóle głowy, halucynacje, drgawki

7 Układ krążenia zwiększa objętość wyrzutową i rzut serca; może zwiększać częstość serca i RR Układ oddechowy zwiększa V T ; zwiększa częstość oddechów przy wyższych dawkach lub wówczas, gdy jest obniżona; zwiększa objętość minutową; Krzywa reakcji na CO2 przesunięta jest w lewo Inne może zwiększać objętość moczu, ilość śliny i perystaltykę przewodu pokarmowego i moczowodów Eliminacja 95% metabolizowane głównie w wątrobie; 5% niezmienione w moczu Działania niepożądane nasila działanie amin sympatykomimetycznych; zwiększona odpowiedź u pacjentów leczonych inhibitorami MAO; jeśli stosowany równocześnie z aminofiliną może powodować pobudzenie i zwiększoną aktywność mięśni szkieletowych. Uwaga jeśli niewydolność oddechowa nie jest spowodowana niedostatecznym napędem oddechowym, spowoduje pobudzenie i drgawki BROMEK IPRATROPIUM Struktura czwartorzędowa pochodna N-izopropylatropiny Postać Aerocap 40 mg puder; dozownik wziewny 20 mcg na wdech; roztwór do nebulizacji 250 mcg/ml; max. efekt 30 min po podaniu, czas działania 6h Dawka do 40 mcg 3 x dziennie t 1/2-6 V d - 20 OUN nie wpływa Układ krążenia nie wpływa Układ oddechowy rozkurcz oskrzeli; niekiedy podrażnienie i kaszel; możliwy paradoksalny bronchospazm występuje rzadko Inne może powodować jaskrę i zatrzymanie moczu (działanie antycholinergiczne) SALBUTAMOL Struktura amina syntetyczna Postać IV roztwór 5 g w 5 ml, tab. 4 i 8 mg, syrop 2 mg w 5 ml, dozownik wziewny 200 i 400 mcg na wdech, roztwór do nebulizacji 5 mg/ml Dawka IV 250 mcg bolus; wlew IV 3-20 mcg/min Wiązanie z białkami % t 1/2-4 V d Cl 6.7 OUN może powodować pobudzenie, lęk, drżenia mięśniowe Układ krążenia wpływ na rec. β2 powoduje wazodilatację ze zmniejszeniem RR; wyższe dawki wpływają na rec. β1 i powodują tachykardię Układ oddechowy rozkurcza oskrzela (profilaktycznie i leczniczo) Inne przenika przez łożysko i może powodować tachykardię u płodu Eliminacja 30% niezmienione z moczem; reszta niezmieniona z kałem, niewielka ilość w formie skoniugowanej usuwana z moczem i kałem

8 ZAFIRLUKAST Struktura złożony karbamat cyklopentylowy, antagonista receptorów leukotrienowych Postać tabletki powlekane 20 mg Dawka 20 mg 2 x dziennie, szczyt po 3 h Biodostępność - 73% Wiązanie z białkami - 99% t 1/2-7 Cl 5 Układ oddechowy rozkurcza oskrzela przez blokowanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli wywołanego przez leukotrieny Eliminacja wątrobowa przez cytochrom P450 Działania niepożądane doniesienia o występowaniu zespołu Churge-Straussa. Należy zwrócić uwagę na eozynofilię, zapalenie naczyń, katar i zapalenie zatok Uwaga blokuje cytochrom P450, więc ostrożnie z równoczesnym stosowaniem warfaryny, fenytoiny lub fenobarbitalu P/wskazania umiarkowane do ciężkiego uszkodzenie nerek lub wątroby