Immunoterapia w raku płuca. Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, Oddział Chemioterapii

Transkrypt

1 Immunoterapia w raku płuca dr n. med. Katarzyna Stencel 1, lek. Daria Świniuch 1, prof. dr hab.n.med. Rodryg Ramlau 2 1 Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, Oddział Chemioterapii 2 Katedra i Klinika Onkologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat rak płuca stał się jednym z najczęściej występujących nowotworów na świecie u obu płci, a jednocześnie jedną z wiodących przyczyn zgonów z powodu chorób nowotworowych. W Polsce w 2013 roku rak płuca stanowił 18,7% wszystkich nowych rozpoznań choroby nowotworowej u mężczyzn i 8,8% u kobiet. W 2013 roku na raka płuca zachorowało w Polsce ponad 21,5 tysiąca osób, w tym 14,6 tysiąca mężczyzn i 6,9 tysiąca kobiet. Śmiertelność wynosiła w tym okresie 22,5 tysiąca chorych, co stanowiło 30,6% zgonów z powodu choroby nowotworowej u mężczyzn i 15,9% u kobiet. W latach odsetek przeżyć 5-letnich u chorych na raka płuca wynosił 13,4% [1]. ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHORYCH NA RAKA PŁUCA W ŚWIETLE NOWYCH OSIĄGNIĘĆ W DIAGNOSTYCE I TERAPII Jednym z ważniejszych osiągnięć onkologii było wprowadzenie do praktyki klinicznej leczenia ukierunkowanego molekularnie, które w przypadku raka płuca obejmuje inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ihibitors, EGFR-TKI) oraz inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase). Leczenie EGFR-TKI możliwe jest jedynie u chorych na niedrobnokomórkowego gruczołowego lub wielkokomórkowego raka płuca, lub raka o mieszanym utkaniu z przewagą wymienionych podtypów, u których stwierdzono mutację aktywującą w obrębie genu EGFR. Mutacje aktywujące w genie EGFR w populacji kaukaskiej stwierdza się u około 10-15% chorych na NDRP. Najczęściej występującą mutacją jest delecja w eksonie 19 (45% wszystkich mutacji) oraz substytucja L858R w eksonie 21 (40-45% wszystkich mutacji). Najczęstszą mutacją związaną z opornością na leczenie jest mutacja T790M w eksonie 20 pojawiająca się u większości chorych pod wpływem leczenia EGFR-TKI [2]. Do EGFR-TKI pierwszej generacji należą erlotynib i gefitynib, do inhibitorów drugiej generacji należy afatynib, a do trzeciej generacji (przełamujące oporność w przypadku nabytej mutacji oporności T790M) ozymertynib. Leczenie TKI-ALK możliwe jest jedynie u chorych

2 ze stwierdzoną rearanżacją w genie ALK, która występuje u 1-5% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca [3]. Do TKI-ALK pierwszej generacji należy kryzotynib, a drugiej generacji alektynib i cerytynib. Ponieważ mutacja w genie EGFR i rearanżacja ALK wzajemnie się wykluczają, u wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego gruczołowego i wielkokomórkowego raka płuca oraz w nowotworach mieszanych z przewagą wymienionych podtypów histologicznych, jak również u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca bez ustalonego podtypu (ang. not otherwise specified, NOS), należy w pierwszej kolejności poszukiwać mutacji w genie EGFR. Obecnie w Polsce dla chorych z obecnością mutacji refundowane w ramach Programów Lekowych są EGFR-TKI pierwszej i drugiej generacji [4]. Dla chorych z obecnością rearanżacji w genie ALK, po wykluczeniu obecności mutacji w genie EGFR, w leczeniu 2. i 3. linii dostępny jest kryzotynib, również w ramach Programu Lekowego. IMMUNOTERAPIA W RAKU PŁUCA Immunoterapia w raku płuca obejmuje inhibitory punktów kontroli układu immunologicznego (ang. immunological checkpoint inhibitors), do których należą inhibitory szlaku PD-1/PD-L1, czyli receptora i liganda receptora programowanej śmierci komórki (ang. programmed death/programmed death ligand) oraz inhibitory szlaku CTLA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte associated antygen 4). Szlak sygnałowy PD-1/PD-L1 jest jednym z mechanizmów uniknięcia przez komórki nowotworowe kontroli układu immunologicznego, a zwiększenie ekspresji PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych, aktywacja receptora PD-1 na limfocytach oraz związanie ligandów z receptorem hamuje odpowiedź przeciwnowotworową. W konsekwencji aktywacja szlaku PD-1/PD-L1 prowadzi do hamowania funkcji limfocytów T, zmniejszenia wytwarzania niektórych cytokin, takich jak interferon gamma (INF-ɤ), interleukina 2 (IL-2), czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosis factor, TNF-α) oraz białko antyapoptyczne Bcl-xl, jak również do zwiększenia syntezy cytokin hamujących odpowiedź immunologiczną (IL-10). Receptor PD-1 jest jednym z kluczowych negatywnych regulatorów odpowiedzi immunologicznej, a warunkach fizjologicznych szlak PD-1/PD-L1 odpowiedzialny jest za zachowanie tolerancji immunologicznej, zapobieganie procesom autoimmunologicznym oraz kontrolę uszkodzeń zdrowych tkanek podczas zakażenia [6]. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 możemy podzielić na dwie grupy: przeciwciała przeciwko PD-1 (pembrolizumab, niwolumab) oraz przeciwciała przeciwko PD-L1 (atezolizumab, durwalumab). EKSPRESJA PD-L1

3 Odsetek chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdza się obecność ekspresji PD-L1 waha się od 24-60% [7], a w drobnokomórkowym raku płuca od 0-83% w zależności od zastosowanego przeciwciała oraz odsetka komórek z dodatnią ekspresją PD-L1 przyjętego w danym badaniu jako wartość graniczna [8,9]. Opracowanie wystandaryzowanych metod oceny ekspresji (zwalidowane przeciwciała) oraz definicji nowotworu PD-L1- pozytywnego jest konieczne w celu ustalenia jej roli jako markera predykcyjnego leczenia inhibitorami szlaku PD-1/PD-L1. Należy również pamiętać, że chemioterapia lub leczenie ukierunkowane molekularnie może zwiększać ekspresję PD-L1, dlatego wynik z próbki guza, w której nie stwierdzono ekspresji przed kwalifikacją do leczenia może nie być adekwatny do kwalifikacji do kolejnej linii leczenia w przypadku progresji choroby [7]. NIWOLUMAB Niwolumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 skierowanym przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki PD-1, którego skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w ramach dużego programu badawczego CheckMate między innymi u chorych na czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, nowotwory głowy i szyi oraz chłoniaki nieziarnicze [10]. Do międzynarodowego, otwartego, randomizowanego badania klinicznego 3. fazy CheckMate 017 włączono 272 chorych na płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV, u których stwierdzono nawrót lub progresję choroby w trakcie lub po leczeniu jedną linią chemioterapii zawierającą pochodne platyny [11]. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej niwolumab w dawce 3 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie (n=135) lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 dożylnie co 3 tygodnie (n=137). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), a drugorzędowymi odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), jakość życia chorych, skuteczność leczenia w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz bezpieczeństwo. Mediana OS u chorych leczonych niwolumabem wyniosła 9,2 miesiąca (95% CI 7,3-13,3) w porównaniu do 6 miesięcy u chorych leczonych docetakselem (95% CI 5,1 7,3). Wykazano, że niwolumab zmniejsza ryzyko zgonu z powodu choroby nowotworowej o 41% (HR 0,59; 95% CI 0,44-0,79, p < 0,001). Korzyść tą potwierdzono we wszystkich analizowanych podgrupach chorych z wyjątkiem chorych w wieku 75 lat oraz chorych zamieszkujących takie rejony geograficzne jak Argentyna, Australia, Chile, Meksyk czy Peru. Ponadto wykazano korzyść ze stosowania niwolumabu zarówno w zakresie PFS (3,5 miesiąca vs 2,8 miesiąca, HR 0,62; 95% CI 0,47-0,81; p < 0,001), jak i w zakresie ORR (20% vs 9%;

4 p=0,008). Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem odnotowywano rzadziej w grupie chorych leczonych niwolumabem (58% vs 86% chorych) i rzadziej prowadziły one do przerwania leczenia (3% vs 10%). Najczęstsze działania niepożądane u chorych leczonych niwolumabem obejmowały zmęczenie i zmniejszenie apetytu, a w grupie leczonej docetakselem neutropenię, zmęczenie, wyłysienie oraz nudności. U chorych leczonych niwolumabem częściej stwierdzano niedoczynność tarczycy (4% vs 0%) oraz zapalenie płuc (5% vs 0%). Nie wykazano, aby ekspresja PD-L1 była czynnikiem prognostycznym lub predykcyjnym odpowiedzi na leczenie niwolumabem i aby miała ona wpływ na którykolwiek z punktów końcowych dotyczących skuteczności leczenia. Odsetki odpowiedzi obiektywnych u chorych leczonych niwolumabem były podobne niezależnie od ekspresji PD-L1 [12]. Do innego międzynarodowego, otwartego, randomizowanego badania klinicznego 3. fazy CheckMate 057 włączono 582 chorych na niepłaskonabłonkowego, niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB/IV, u których do nawrotu lub progresji choroby doszło po jednej lub dwóch liniach leczenia, a których jedna oparta była na pochodnych platyny [13]. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej niwolumab w dawce 3 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie (n=292) lub do grupy otrzymującej docetaksel w dawce 75 mg/m 2 dożylnie co 3 tygodnie (n=290), a pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe były podobne jak w badaniu klinicznym CheckMate 017. Mediana OS u chorych leczonych niwolumabem wynosiła 12,2 miesiąca (95% CI 9,7-15,0) w porównaniu do 9,4 miesiąca u chorych leczonych docetakselem (95% CI 8,1-10,7). Wykazano, że niwolumab zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka płuca o 27% w porównaniu z docetakselem (HR 0,73; 95% CI 0,59-0,89; p=0,002). Korzyść tę potwierdzono dla większości analizowanych podgrup, z wyjątkiem chorych leczonych w 3. linii, chorych zamieszkujących Amerykę Południową, Azję i Australię, chorych z obecnością przerzutów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, chorych którzy nigdy nie palili papierosów i u których wykryto obecność aktywującej mutacji w genie EGFR. Mediana PFS w grupie chorych leczonych niwolumabem wynosiła 2,3 miesiąca (95% CI 2,2-3,3) i była krótsza niż w przypadku chorych leczonych docetakselem, gdzie wynosiła 4,2 miesiąca (95% CI 3,5-4,9). Obserwacja krzywych przeżycia wolnego od progresji choroby (początkowo gorsze wyniki dla chorych leczonych niwolumabem, z następowym przecięcie i odwróceniem się krzywych) oraz większy odsetek chorych bez progresji choroby po 12 miesiącach leczenia w grupie chorych otrzymujących niwolumab niż w grupie chorych leczonych docetakselem odzwierciedla opóźnienie w korzyściach ze stosowania niwolumabu, które może być charakterystyczne dla immunoterapii. Odsetek 1-rocznych PFS wynosił 19% (95% CI 14-23) w grupie leczonej niwolumabem i 8% (95% CI 5-12) w grupie leczonej

5 docetakselem. Immunoterapia była lepiej tolerowana niż chemioterapia, a odsetek chorych, u których odnotowano działania niepożądane jakiegokolwiek stopnia związane z leczeniem wynosił odpowiednio 69% dla niwolumabu i 88% dla docetakselu. Podobnie odsetek chorych, u których zaistniała konieczność przerwania leczenia z uwagi na działania niepożądane był niższy w grupie chorych otrzymujących niwolumab (5% vs 15%). Wykazano, że odsetek odpowiedzi na leczenie jest wyższy u chorych, u których wykazano ekspresję PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych (w grupie z ekspresją PD-L1 1%, 5% oraz 10%) i wzrasta wraz z nasileniem ekspresji PD-L1. Podobnie czas przeżycia całkowitego jest dłuższy we wszystkich podgrupach chorych z ekspresją PD-L1 leczonych niwolumabem w porównaniu do chorych leczonych docetakselem. Nie wykazano jednak istotnej różnicy w zakresie OS pomiędzy niwolumabem i docetakselem w grupie chorych, u których nie wykazano ekspresji PD-L1 na komórkach guza [14]. Jak wykazano w niedawnej analizie dotyczącej chorych po chirurgicznym usunięciu guza płuca, ekspresja PD-L1 była większa u chorych, którzy nigdy nie palili w porównaniu do palaczy, u kobiet w porównaniu do mężczyzn, u chorych na raka gruczołowego w porównaniu do raka płaskonabłonkowego. Podobnie obecność mutacji w genie EGFR wiązała się z wyższą ekspresją PD-L1 na komórkach guza [15]. Przeprowadzono wieloramienne badanie kliniczne 1. fazy CheckMate 012, w którym oceniono bezpieczeństwo leczenia niwolumabem w skojarzeniu między innymi z TKI u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca nieleczonych wcześniej chemioterapią bądź po progresji choroby w trakcie leczenia TKI. U wszystkich 21 chorych, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg oraz erlotynib w dawce 150 mg/dobę stwierdzono działania niepożądane, chociaż działania niepożądane w stopniu 3. lub 4. dotyczyły 4 chorych. Odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 19%, u 45% stwierdzono stabilizację choroby. Odsetek PFS po 6 miesiącach leczenia wynosił 47%, a po roku leczenia 73% chorych nadal żyło [16,17]. PEMBROLIZUMAB Pembrolizumab (MK-3475) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 skierowanym przeciwko receptorowi PD-1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniane są w ramach dużego programu badawczego KEYNOTE u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, czerniaka, raka pęcherza, piersi, prostaty, nerki, jajnika oraz u chorych na chłoniaki i szpiczaka plazmocytowego [10]. Do międzynarodowego, otwartego, randomizowanego badania klinicznego fazy 2./3. KEYNOTE 010 od 28 sierpnia 2013 roku do 27 lutego 2015 włączono 1034 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie lub po leczeniu chemioterapią zawierającą pochodne platyny [18]. Jednym z kryteriów włączenia była

6 ekspresja PD-L1 na komórkach guza 1%. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do ramienia otrzymującego pembrolizumab w dawce 2 mg/kg masy ciała dożylnie co 3 tygodnie (n=345), pembrolizumab w dawce 10 mg/kg masy ciała dożylnie co 3 tygodnie (n=346) lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 dożylnie co 3 tygodnie (n=343). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były OS i PFS w całej badanej populacji i w grupie chorych z ekspresją PD-L1 50% oraz bezpieczeństwo leczenia, a drugorzędowymi punktami końcowymi całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi. W całej populacji badanej wykazano skuteczność pembrolizumabu w zakresie wydłużenia OS. Mediana OS w grupie chorych otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg masy ciała wynosiła 10,4 miesiąca w porównaniu do 8,5 miesiąca w grupie chorych leczonych docetakselem (HR 0,71; 95% CI 0,58-0,88; p=0,0008), natomiast w grupie chorych otrzymujących pembrolizumab w dawce 10 mg/kg masy ciała mediana OS wynosiła 12,7 miesiąca w porównaniu do 8,5 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel (HR 0,61, 95% CI 0,49-0,75; p < 0,001). W badaniu klinicznym KEYNOTE 010 nie wykazano jednak skuteczności pembrolizumabu w zakresie wydłużenia PFS w całej populacji badanej. Mediana PFS dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg masy ciała, 10 mg/kg masy ciała i docetakselem wynosiła odpowiednio 3,9 miesiąca, 4,0 miesiące i 4,0 miesiące. Pembrolizumab w dawce 2 mg/kg zmniejszał ryzyko progresji choroby o 12% w porównaniu z docetakselem (HR 0,88; 95% CI 0,74-1,05, p=0,07), a pembrolizumab w dawce 10 mg/kg o 21% w porównaniu z docetakselem (HR 0,79; 95% CI 0,66-0,94; p=0,004). Za poziom istotności statystycznej dla OS przyjęto p < 0,001. Wykazano również, że korzyści z zastosowania pembrolizumabu są większe u chorych, u których ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek guza jest 50%. Dla tych chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mediana OS wynosi 14,9 miesiąca w porównaniu do 8,2 miesiąca u chorych leczonych docetakselem (HR 0,54, 95% CI 0,38-0,77, p=0,0002), natomiast zastosowanie pembrolizumabu w dawce 10 mg/kg zmniejsza ryzyko zgonu z powodu choroby nowotworowej o 50% w porównaniu z docetakselem (mediana OS 17,3 miesiąca vs 8,2 miesiąca, HR 0,50; 95% CI 0,36-0,70; p < 0,0001). W przeciwieństwie do chorych, u których ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek guza była < 50%, u chorych z ekspresją PD-L1 50% wykazano również korzyści ze stosowania pembrolizumabu w zakresie czasu wolnego od progresji choroby. Mediana PFS dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg wynosiła 5,0 miesięcy w porównaniu do 4,1 miesiąca dla chorych leczonych docetakselem (HR 0,59, 95% CI 0,44-0,78; p=0,0001), natomiast dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg wynosiła 5,2 miesiąca w porównaniu do 4,1 miesiąca dla chorych

7 otrzymujących docetaksel (HR 0,59; 95% CI 0,45-0,78, p < 0,0001) [19]. W przeprowadzonej dodatkowo analizie wykazano, że w porównaniu z docetakselem, pembrolizumab w sposób statystycznie istotny wydłuża OS u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją PD-L1 wynoszącą od 1-49% (57,4% chorych, n=591) z medianą 9,4 miesiąca dla chorych leczonych pembrolizumbem w dawce 2 mg/kg (HR 0,79, 95% CI 0,61-1,04), 10,8 miesiąca dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg (HR0,71; 95% CI 0,53-0,94) i 8,6 miesiąca dla chorych leczonych docetakselem. Potwierdza to fakt, że korzyści w zakresie OS wykazane dla całej populacji chorych w badaniu klinicznym KEYNOTE 010 (PD-L1 1%) nie wynikają jedynie z korzyści jakie odnoszą chorzy z ekspresją PD-L1 50% [20]. Dodatkowo w badaniu klinicznym KEYNOTE 010 wykazano, że im większa ekspresja PD-L1 tym lepsze wyniki leczenia pembrolizumabem, co potwierdza wartość predykcyjną tego biomarkera. Największą wartość mediany OS i PFS wykazano u chorych leczonych pembrolizumabem, u których ekspresja PD-L1 75% i wynosiły one odpowiednio 16,6 miesiąca i 6,2 miesiąca w porównaniu do 9,7 miesiąca i 2,6 miesiąca u chorych z ekspresją PD- L1 wynoszącą od 1 do 24%. Działania niepożądane związane z leczeniem odnotowywano częściej w grupie chorych leczonych docetakselem (n=109, 35%) niż w grupie leczonej pembrolizumabem, zarówno w dawce 2 mg/kg (n=43, 13%) jak i 10 mg/kg (n=55, 16%). Podobnie też odsetek chorych, u których przerwano leczenie z uwagi na działania niepożądane z nim związane był większy w grupie chorych otrzymujących docetaksel (odpowiednio 10%, 4% i 5%). U chorych leczonych pembrolizumabem odnotowano działania niepożądane o prawdopodobnym podłożu immunologicznym, które stwierdzono u 20% chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg i 19% chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg, a najczęstsze z nich obejmowały niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy oraz zapalenie płuc [21]. Podczas tegorocznego kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) przedstawiono wyniki badania klinicznego 2. fazy KEYNOTE 021, do którego włączono 123 nieleczonych wcześniej chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB/IV. Chorych przydzielono losowo do ramienia, w którym stosowano chemioterapię (karboplatyna/pemetreksed) oraz do ramienia, w którym chemioterapię skojarzono z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie. U chorych leczonych w sposób skojarzony stwierdzono istotnie wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu do chorych leczonych jedynie chemioterapią (odpowiednio 55% i 29%), a korzyść ta była wyższa u chorych z ekspresją PD-L1 na komórkach guza wynoszącą przynajmniej 50%. U chorych, którzy otrzymywali pembrolizumab wykazano również wydłużenie mediany PFS

8 (odpowiednio 13 miesięcy i 8,9 miesiąca). Zmiana standardu leczenia 1. linii chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca wymaga potwierdzenia wyników tego badania w randomizowanym badaniu klinicznym 3. fazy [22]. Podczas tego samego kongresu zaprezentowano również wyniki badania klinicznego 3. fazy KEYNOTE 024, w którym potwierdzono skuteczność pembrolizumabu w 1. linii leczenia chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z wysoką ekspresją PD-L1. Do badania włączono 305 chorych, których przydzielono losowo w stosunku 1:1 do ramienia otrzymującego pembrolizumab i do ramienia otrzymującego standardową chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Wykazano, że pembrolizumab wydłuża PFS o 4 miesiące w porównaniu do standardowej chemioterapii (odpowiednio 10,3 miesiąca vs 6 miesięcy, HR 0,50). Drugorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego, który był również znacznie dłuższy u chorych otrzymujących pembrolizumab. Po 6 miesiącach leczenia przy życiu pozostawało 80% chorych w ramieniu z pembrolizumabem i 72% chorych w ramieniu z chemioterapią (HR=0,60). Według badaczy nowe standardy leczenia powinny uwzględniać rutynowe oznaczanie ekspresji PD-L1 [23]. ATEZOLIZUMAB, DURWALUMAB I PRZECIWCIAŁA PRZECIWKO CTLA-4 Atezolizumab (MPDL-3280A) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 skierowanym przeciwko PD-L1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym 2. fazy POPLAR [24]. Do badania włączono chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV, z nawrotem bądź progresją choroby po leczeniu pochodnymi platyny. Ekspresję PD-L1 oznaczono na komórkach guza i immunologicznie kompetentnych komórkach naciekających guz. Chorych przydzielono losowo do grupy otrzymującej atezolizumab w dawce 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 dożylnie co 3 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite. Wykazano korzyści ze stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (mediana OS wynosiła odpowiednio 12,6 miesiąca i 9,7 miesiąca, HR 0,73; 95% CI 0,53-0,99; p=0,04). Korzyść ta była tym większa im większa ekspresja PD- L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych nacieku nowotworowego, co potwierdziło że biomarker ten jest czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na atezolizumab. Odsetek działań niepożądanych stopnia 3. i 4. był większy w grupie chorych leczonych docetakselem i wynosił 39% w porównaniu do 11% w grupie chorych leczonych atezolizumabem [25]. Durwalumab (MEDI4736), podobnie jak atezolizumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-L1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo u chorych na niedrobnokomórkowego

9 raka płuca oceniane są w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2. fazy ATLANTIC [26]. Do badania włączono chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją PD-L1 w stopniu zaawansowania IIIB/IV, u których stwierdzono nawrót lub progresję choroby po co najmniej dwóch liniach leczenia, w tym jednej zawierającej pochodne platyny. Obecnie trwa również rekrutacja do otwartego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego 3. fazy NEPTUNE [27]. W badaniu tym oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzeniem durwalumabu z tremelimumabem (anty CTLA-4) w 1. linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca bez obecności mutacji w genie EGFR czy rearanżacji w genie ALK w porównaniu do standardu leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest OS. Innym przeciwciałem przeciwko CTLA-4, którego przydatność w leczeniu chorych na raka płuca oceniana jest w ramach badań klinicznych jest ipilimumab. Który został wcześniej zarejestrowany do leczenia chorych na czerniaka złośliwego. Do wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego 3. fazy włączono chorych na niedrobnokomórkowego płaskonabłonkowego, nawrotowego bądź przerzutowego raka płuca. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a chorych przydzielono do dwóch ramion: w pierwszym chorzy otrzymywali chemioterapię według schematu karboplatyna/paklitaksel w skojarzeniu z ipilimumabem oraz leczenie podtrzymujące ipilimumabem, w drugim jedynie chemioterapię [28]. W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym 3. fazy (NCT ) oceniano, czy dodanie ipilimumabu do standardowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny i etopozydzie z następowym leczeniem podtrzymującym ipilimumabem wydłuży czas przeżycia całkowitego chorych na drobnokomórkowego raka płuca w stadium uogólnienia [29]. PODSUMOWANIE Postęp wiedzy dotyczącej biologii raka płuca oraz wprowadzenie nowych leków ukierunkowanych molekularnie zmieniły przebieg kliniczny i rokowanie tej choroby. Rak płuca w zaawansowanych stadiach nadal pozostaje nieuleczalny, ale wydłużający się stopniowo czas przeżycia chorych sprawia, że coraz częściej można go traktować jako chorobę przewlekłą. Wydaje się, że kluczową rolę w tym postępie odgrywają badania genetyczne i molekularne, które z jednej strony pokazują złożoność procesu nowotworowego, z drugiej pozwalają na określenie punktów uchwytu dla nowych leków. Zastosowanie w leczeniu chorych na raka płuca inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR w przypadku obecności mutacji aktywującej w genie EGFR oraz inhibitorów kinazy tyrozynowej ALK u chorych na raka płuca z rearanżacją w genie ALK było ewidentnym przełomem we współczesnej onkologii. Obecnie duże nadzieje

10 na poprawę losu chorych na raka płuca upatruje się we wprowadzeniu do praktyki klinicznej immunoterapii. Szczególne miejsce zajmują tu inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych, takich jak inhibitory szlaku PD-1/PD-L1, które działają nie tylko na komórki guza, ale do walki z nowotworem angażują również immunologicznie kompetentne komórki gospodarza. Wydaje się prawdopodobne, że podobnie jak w przypadku niektórych nowotworów hematologicznych, rak płuca stanie się wkrótce również chorobą przewlekłą, z którą odpowiednio leczeni chorzy będą mogli przeżyć wiele lat. Konieczne jest jednak określenie roli biomarkerów jako czynników predykcyjnych pozwalających na określenie grupy chorych, którzy odniosą największe korzyści z tego leczenia. Piśmiennictwo: 1. Krajowy Rejestr Nowotworów 2. Sharma SV, Bell DW, Settleman J. i wsp. Epidermal growth factor receptor in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7(3); Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M. i wsp. Clinical features and outcome of patients with non-small cel lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):

11 5. Krzakowski M, Jassem J, Dziadziuszko R. i wsp. Zalecenia postepowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Nowotwory płuca i opłucnej oraz śródpiersia. Via Medica. Aktualizacja na dzień Chinai JM, Janakiram M, Chen F. i wsp. New immunotherapies targeting the PD-L1 pathway. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(9): Hui Y, Boyle TA, Zhou C. i wsp. PD-L1 Expression in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(7): Ishii H, Azuma K, Kawahara A. i wsp. Significance of programmed cell death-ligand 1 expression and its association with survival in patients with small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2015;10: Komiya T, Madan R. PD-L1 expression in small cell lung cancer. Eur J Cancer 2015, 51: Study of BMS (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 017) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P. i wsp. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9;373(2): Study of BMS (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated Metastatic Non-squamous NSCLC (CheckMate 057) Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L. i wsp. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22;373(17): Azuma K, Ota K, Kawahara A. i wsp. Association of PD-L1 overexpression with activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung cancer. Ann of Oncol. 2014;25(10), Koseła-Paterczyk H, Rutkowski P. Nivolumab-prespectives in cancer treatment. Oncol in Clinical Practice 2016;12(2); Rizvi NA, Chow QM, Borghaei H. i wsp. Safety and response with nivolumab (anti- PD-1; BMS , ONO-4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. J Clin Oncol. 2014;32:s5 (suppl; abstr 8022).

12 18. Study of Two Doses of MK-3475 (Pembrolizumab) Versus Docetaxel in Previously- Treated Participants With Non-Small Cell Lung Cancer (MK /KEYNOTE- 010) Herbst RS, Baas P, Kim DW. i wsp. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027): Garon EB, Herbst RS, Kim DW. i wsp. Pembrolizumab vs docetaxel for previously treated advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 1%-49%: Results from KEYNOTE-010. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr Baas P, Garon EB, Herbst RS. i wsp. Relationship between level of PD-L1 expression and outcomes in the KEYNOTE-010 study of pembrolizumab vs docetaxel for previously treated, PD-L1 Positive NSCLC. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9015) 22. Langer CJ, Gadgeel S, Borghaei H i wsp. Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G. European Society for Medical Oncology (ESMO), Kopenhaga Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG i wsp. KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50%. European Society for Medical Oncology (ESMO), Kopenhaga A Randomized Phase 2 Study of Atezolizumab (an Engineered Anti-PDL1 Antibody) Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic Non- Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum Therapy- POPLAR Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M. i wsp. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, openlabel, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030): A Global Study to Assess the Effects of MEDI4736 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non Small Cell Lung Cancer (ATLANTIC) Study of 1st Line Therapy Study of MEDI4736 With Tremelimumab Versus SoC in Non Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (NEPTUNE)

13 28. Phase 3 Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Versus Placebo in Addition to Paclitaxel and Carboplatin Trial in Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer (ED-SCLC) Subjects Comparing Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Therapy to Etoposide and Platinum Therapy Alone