STANDARDY LECZENIA CHORYCH NA RAKA JAJNIKA W POLSCE DIAGNOSTIC NEWSLETTER

Transkrypt

1 Algorytmy leczenia chorych na raka jajnika w Polsce wynikające z programów lekowych Rak jajnika diagnostyka i metody leczenia Leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika OnkoRoche DIAGNOSTIC NEWSLETTER STANDARDY LECZENIA CHORYCH NA RAKA JAJNIKA W POLSCE

2

3 3 Szanowna Pani Doktor, Szanowny Panie Doktorze, W świecie techniki w ostatnich latach wydarzyło się naprawdę dużo. Chińczycy teleportowali cząstki z Ziemi na orbitę. NASA znalazła kolejnych dziesięć planet z atmosferą sprzyjającą istnieniu życia. Amerykańsko-niemieckie konsorcjum zbudowało najostrzejszy laser świata, dzięki któremu, ułatwiające nam życie urządzenia będą super dokładne. Ogromny postęp dokonał się również w naukach medycznych. I choć efekty pracy wielu wspaniałych badaczy nie są tak widowiskowe jak teleportacja, to ich praca przynosi efekty. Te zaś pozwalają chorym z chorobą nowotworową z optymizmem planować swoją przyszłość. Oddajemy w Państwa ręce dziewiąty numer OnkoRoche. Magazyn tym razem jest poświęcony standardom leczenia raka jajnika w Polsce. W numerze, poza artykułami na temat epidemiologii i patogenezy raka jajnika, diagnostyki oraz algorytmów leczenia, znajdziecie Państwo studium przypadków, w których w trakcie leczenia z powodzeniem zastosowano lek Avastin. Z pozdrowieniami, Redakcja Spis treści Algorytmy leczenia chorych na raka jajnika w Polsce wynikające z programów lekowych Dr n. med. Beata Maćkowiak-Matejczyk, dr n. med. Aneta Kiluk Standardy leczenia raka jajnika w Polsce Dr n. med. Karolina Jaszczyńska - Nowinka Rak jajnika diagnostyka i metody leczenia Dr n. med. Monika Szarszewska Studium przypadku chorej z rozsianym rakiem gruczołowym G3 jajnika Lek. med. Agnieszka Krzysztoń-Juzal XXXXXXXXXXXXXXXXX Rak jajnika epidemiologia i patogeneza Prof. dr hab. n.med. Anita Olejek, lek. med. Kamila Trepka Leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika Dr n. med. Marek Jasiówka Wyniki leczenia zaawansowanego raka jajnika przy zastosowaniu leku Avastin opis przypadku Dr hab. Dagmara Klasa-Mazurkiewicz, lek. med. Małgorzata Bartkowiak Na zlecenie: Roche Polska Sp. z o. o., ul. Domaniewska 39 B, Warszawa; Redaktor naczelny: Agata Struzik; Redakcja: Janusz Kieś; Produkcja: Valkea Media S. A., ul. Elbląska 15/17, Warszawa; Dyrektor projektu: Tomasz Opiela, tel ; topiela@valkea.com; Zdjęcia: Shutterstock, Wikipedia, materiały prasowe.

4

5

6 6 DR N. MED. BEATA MAĆKOWIAK-MATEJCZYK, DR N. MED. ANETA KILUK, ODDZIAŁ ONKOLOGII GINEKOLOGICZNEJ, BIAŁOSTOCKIE CENTRUM ONKOLOGII W BIAŁYMSTOKU Algorytmy leczenia chorych na raka jajnika w Polsce wynikające z programów lekowych Nowotwór złośliwy jajnika w Polsce w 2012 roku znajdował się na piątym miejscu wśród zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet. Pod względem częstości zgonów na miejscu czwartym [1]. Nowotwory złośliwe jajnika rozpoznawane są w ok. 75% przypadków w III i IV stopniu klinicznego zaawansowania [2], 80% zachorowań wykrywa się u kobiet po 50. roku życia [1]. Zakres chirurgicznej operacji cytoredukcyjnej wraz z pozostawioną masą nowotworu jest niezależnym czynnikiem rokowniczym. Leczenie raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej opiera się na leczeniu skojarzonym: chirurgicznym, chemioterapii oraz w określonych przypadkach radioterapii. Podstawową metodą leczenia raka jajnika jest leczenie chirurgiczne. Pierwotny zabieg chirurgiczny pozwala na potwierdzenie rozpoznania, ocenę stopnia zaawansowania i zróżnicowania choroby nowotworowej. Celem jest dążenie do uzyskania całkowitej cytoredukcji lub usunięcie jak największej masy nowotworu po rozpoznaniu zaawansowanej choroby nowotworowej. Czas do wznowy choroby nowotworowej oraz całkowitego przeżycia jest zależny od masy nowotworu, która pozostała po zabiegu operacyjnym [3, 4], a całkowita cytoredukcja powoduje wydłużenie średniego przeżycia [5, 6] oraz poprzez zmniejszenie masy guza wzrost odpowiedzi na chemioterapię [5]. Rak jajnika jest nowotworem uznanym za chemiowrażliwy. Połączenie leczenia operacyjnego z leczeniem systemowym pozwala na uzyskanie odpowiedzi u ponad 75% chorych. Chemioterapia jest stosowana jako OnkoRoche 2017

7 7 CHEMIOTERAPIA II RZUTU I KOLEJNE LINIE LECZENIA Ryzyko nawrotu raka jajnika po leczeniu pierwszego rzutu jest wysokie i przekracza 60%. W grupie chorych o wyższym stopniu zaawansowania (III i IV), która stanowi około 70% wszystkich rozpoznań, częstość nawrotów przekracza 80%. Zatem u większości chorych choroba jest nieuleczalna i będzie wymagała kolejnych linii chemioterapii z powodu nawrotów występujących w coraz krótszym okresie czasu. Ponieważ, jak już wspomniano, wyleczenie jest niemożliwe, najważniejszym celem leczenia wznowy jest zmniejszenie objawów choroby, poprawa jakości życia oraz wydłużenie czasu przeżycia. U chorych platynowrażliwych, z izolowanym nawrotem choroby potencjalnie resekcyjnym, należy rozważyć wtórny zabieg chirurgiczny. U pozostałych chorych należy rozważyć chemioterapię. Jej wybór zależy od stanu sprawności ogólnej i czasu od zakończenia chemioterapii pierwszej linii do nawrotu. Wyróżnia się 4 grupy chorych wg Markmana (1992 r.) [12]: niewrażliwe na leczenie platyną (platinum refractory) progresja podczas chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie lub w okresie 4 tygodni po jej zakończeniu, oporne na platynę (platinum resistant) nawrót w okresie do 6 miesięcy od zakończenia leczenia pochodnymi platyny, częściowo wrażliwe na platynę (partialy platinum-sensitive) nawrót w okresie 6-12 miesięcy od zakończenia leczenia pochodnymi platyny, wrażliwe na platynę (platinum-sensitive) nawrót w okresie ponad 12 miesięcy od zakończenia leczenia pochodnymi platyny. Progresja choroby nowotworowej w czasie leczenia I rzutu lub w czasie do 6 miesięleczenie adiuwantowe u chorych poddanych wcześniejszemu leczeniu chirurgicznemu, leczenie neoadiuwantowe z operacją interwałową u chorych pierwotnie nieoperacyjnych, a wśród chorych z uogólnioną chorobą, odgrywa rolę podstawową. Obecnie uważa się, że chemioterapia w leczeniu chorych na raka jajnika osiągnęła pułap swojej skuteczności. Dalszą poprawę wyników leczenia można osiągnąć jedynie poprzez włączenie do programów leczenia nowych terapii celowanych. CHEMIOTERAPIA PIERWSZEGO RZUTU ALGORYTMY POSTĘPOWANIA Większość chorych z rozpoznaniem raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej wymaga pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej. Odstąpić od pooperacyjnej chemioterapii możemy u pacjentek w zaawansowaniu FIGO IA lub IB, G1/G2. U pozostałych chorych podstawą leczenia I rzutu jest połączenie platyny (karboplatyna lub cisplatyna) i taksoidu. Obie platyny w skojarzeniu z taksoidem mają podobną skuteczność, za stosowaniem karboplatyny przemawia lepsza tolerancja oraz wygoda podawania (dłuższy, 24-godzinny czas podawania paklitakselu i konieczność nawadniania przy podawaniu cisplatyny). Od 2004 r. schemat dożylnego podawania paklitakselu w dawce 175 mg/m 2 w 3-godzinnym wlewie wraz z karboplatyną w dawce AUC 5-6 wg Calverta w 1-godzinnym wlewie przez 6 cykli, powtarzanych co 3 tygodnie, jest złotym standardem [7]. Ten klasyczny schemat pozostaje standardem w leczeniu raka jajnika, jajowodu i otrzewnej. Pacjentki w wyższych stopniach zaawansowania, po cytoredukcji całkowitej lub z pozostawionymi resztkami < 1 cm, mogą odnieść korzyść po zastosowaniu schematu w połączeniu z chemioterapią dootrzewnową (paklitaksel 135 mg/m 2 IV we wlewie 3- lub 24-godzinnym dnia 1, cisplatyna mm/m 2 IP dnia 2 po paklitakselu, paklitaksel 60 mg/m 2 IP dnia 8 przez 6 cykli). Według badania Armstrong i wsp. taki schemat daje szanse na dłuższe przeżycie [8]. Wątpliwości co do stosowania chemioterapii dootrzewnowej budzi fakt toksyczności procedury, narażenie pacjentek na wyższą skumulowaną dawkę paklitakselu, wyższą dawkę platyny oraz to, że jedynie mniej niż połowa chorych kończy 6 kursów (pozostałe przede wszystkim z powodu powikłań przechodzą na dożylne podawanie karboplatyny i paklitakselu). U chorych w wyższych stopniach zaawansowania (FIGO II-IV) niekwalifikujących się do chemioterapii dootrzewnowej można rozważyć schemat o dużej gęstości dawki (dose-dense) paklitakselu (80 mg/m 2 ) podawany IV dnia 1, 8 i 15 wraz z karboplatyną AUC 5-6 IV dnia 1 przez 6 cykli lub paklitaksel 60 mg/m 2 IV wraz z karboplatyną AUC 2 IV w schemacie cotygodniowym przez 18 tygodni. Ten ostatni można rozważać u pacjentek w gorszym stanie ogólnym lub u pacjentek starszych [7]. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na chemioterapeutyk, zanim zmieni się lek, należy skonsultować pacjentkę z lekarzem alergologiem. Możliwa jest kwalifikacja do odczulania [7]. Jako alternatywa dla paklitakselu może być stosowany docetaksel w dawce mg/m 2 IV z karboplatyną AUC 5-6 IV co 3 tygodnie przez 6 cykli. Zgodnie z wynikami badań ICON-7 i GOG-218 dołączenie bewacyzumabu do paklitakselu i karboplatyny istotnie wydłuża czas przeżycia w grupie chorych z zaawansowanym rakiem jajnika i pozostawionymi resztkami nowotworu [9, 10]. Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym inaktywującym wszystkie izoformy VEGF-A, co zapobiega inaktywacji przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego zależnego od VEGF [11]. W Polsce obowiązuje program lekowy leczenia skojarzonego chemioterapii z bewacyzumabem. Zgodnie z obowiązującym programem do leczenia są kwalifikowane chore z rozpoznaniem raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej w stopniu zaawansowania FIGO IV lub FIGO III z chorobą resztkową po zabiegu cytoredukcji z pozostawioną masą guza powyżej 1 cm. Program lekowy jest dostępny wyłącznie dla chorych w leczeniu pierwszego rzutu, przy czym wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa jest dopuszczalna. Warunkiem włączenia chorej jest dokładny opis pozostawionych resztek w protokole operacyjnym. Bewacyzumab jest podawany we wlewie dożylnym w dawce 7,5 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie do 18 cykli, w połączeniu z chemioterapią paklitaksel 175 mg/m 2 oraz karboplatyna AUC 5-6 co trzy tygodnie przez 6 cykli.

8 8 lat nie poprawia wyników leczenia raka jajnika, badanych jest wiele nowych cząsteczek, zwłaszcza ukierunkowanych molekularnie. W tej grupie oprócz inhibitorów angiogenezy istotne znaczenie mają inhibitory polimerazy poli-adp- -rybozy (PARP), z których najlepiej poznanym jest olaparyb. Wynikiem działania tej grupy leków jest gromadzenie się uszkodzeń nici DNA i śmierć komórki w sytuacji, gdy nie działają mechanizmy rekombinacji homologicznej, które są odpowiedzialne za naprawę tych uszkodzeń. Stwierdzono, że w grupie chorych na surowiczego niskozróżnicowanego raka jajnika u około 50% pacjentek stwierdza się niedobór rekombinacji homologicznej jak wyżej wspomniano, jednego z głównych mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA będący wynikiem mutacji germinalnych lub nabytych mutacji somatycznych w genach BRCA1 lub BRCA2. Opublikowane zostały wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego II fazy, w którym leczenie podtrzymujące olaparybem w dawce 400 mg (w postaci kapsułek) dwa razy na dobę prowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w porównaniu do placebo u chorych na platynowrażliwego nawrotowego surowiczego raka jajnika (8,4 miesiąca w grupie leczonej olaparybem vs 4,8 miesiąca w grupie placebo) [13]. Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze obserwacje wskazujące na utrzymującą się korzyść w wydłużeniu czasu przeżycia oraz na statystycznie istotną korzyść w odniesieniu do czasu do progresji oraz czasu rozpoczęcia kolejnej i następnej chemioterapii u pacjentek ze stwierdzoną mutacją w genach BRCA otrzymujących olaparyb. W październiku 2014 roku European Medicines Agency zarekomendowała olaparyb jako monoterapię podtrzymującą pacjentów z platynowrażliwym rakiem jajnika. W Polsce olaparyb jest dostępny w ramach programu terapeutycznego Leczenie podtrzymujące olaparybem chorych na nawrotowego platynowrażliwego zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej European Medicines Agency zarekomendowała olaparyb jako monoterapię podtrzymującą w leczeniu pacjentów z platynowrażliwym rakiem jajnika. (ICD-10 C56, C57, C48) od września 2016 roku. Do programu kwalifikują się chore, które spełniają wszystkie kryteria włączenia: posiadają histologiczne rozpoznanie surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (ang. high grade, G2 lub G3), raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej z obecnością mutacji w genie BRCA1 i/lub w BRCA2 (dziedzicznej i/lub somatycznej); należą do grupy chorych platynowrażliwych (nawrót choroby powyżej 6 miesięcy od zakończenia leczenia pochodnymi platyny; otrzymały co najmniej dwie linie leczenia schematami chemioterapii zawierającymi pochodne platyny: karboplatynę, cisplatynę) oraz mają obiektywną odpowiedź na leczenie po ostatnim schemacie leczenia zawierającym pochodne platyny (odpowiedź całkowita lub częściowa wg kryteriów RECIST). Lek podawany jest w dawce 400 mg dwa razy na dobę, chore powinny rozpocząć leczenie olaparybem nie później niż 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny, kontynuacja leczenia zalecana jest do czasu wystąpienia progresji choroby. REFERENCJE 1. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W., Nowotwory złośliwe w Polsce w 2012 roku. Centrum Onkologii Instytut M. Skłodowskiej-Curie, Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa Kornafel J., Mądry R., Bidziński M., Nowotwory kobiecego układu płciowego. W: Krzakowski M. (red.), Onkologia w praktyce klinicznej, t. 1, Via Medica, Gdańsk 2011; Bristow R.E., Tomacruz R.S., Armstrong D.K., Trimble E.L., Montz F.J., Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis, J. Clin. Oncol. 2002; 20(5): Chi D.S., Eisenhauer E.L., Lang J., Huh J. i wsp., What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)?, Gynecol. Oncol. 2006; 103(2): Eisenhauer E.L., Abu-Rustum N.R., Sonoda Y. i wsp., The effect of maximal surgical cytoreduction on sensitivity to platinum-taxane chemotherapy and subsequent survival in patients with advanced ovarian cancer, Gynecol. Oncol. 2008; 108(2): Winter W.E. III, Maxwell G.L., Tian C. i wsp., Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study, J. Clin. Oncol. 2007; 25(24): The National Comprehensive Cancer Network, Inc NCCN, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Ovarian Cancer including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer, version Armstrong D.K., Lin P.Y., Hannigan E.V. i wsp., Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2006; 354: Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. i wsp., Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study, J. Clin. Oncol. 2010; 28:18s (suppl) (abstr LBA1). 10. Perren T., Swart A.C., Pfisterer J. i wsp., A phase III randomized Gynecologic Cancer Intergroup trial of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by maintenance bevacizumab, versus chemotherapy alone in women with newly diagnosed epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC), ESMO Ferrara N., Hillan K. J., Novotny W., Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-vegf monoclonal antibody for cancer therapy, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 333: Markmann M., Hoskins W., Responses to salvage chemotherapy in ovarian cancer: a critical need for precise definitions of the treated populations, J. Clin. Oncol. 1992; 10: Ledermann J., Harter P., Gourley C. i wsp., Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2012; 366: OnkoRoche 2017

9 9 DR N. MED. KAROLINA JASZCZYŃSKA-NOWINKA, KATEDRA I KLINIKA ONKOLOGII, ODDZIAŁ GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ W POZNANIU Standardy leczenia raka jajnika w Polsce WPolsce nie ma ujednoliconego postępowania w leczeniu chorych na raka jajnika. Jedynie na podstawie rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej, które powstały w oparciu o rekomendacje europejskich oraz światowych towarzystw onkologicznych, można ujednolicić zasady w postępowaniu z chorą na raka jajnika. ETIOLOGIA W 2013 roku w Polsce na raka jajnika zachorowało 3639 kobiet. Rak ten zajmuje drugie miejsce wśród nowotworów ginekologicznych [1]. Wśród nowotworów jajnika w 80% występują zmiany łagodne, zaś w 20% zmiany złośliwe. Ponad 95% nowotworów złośliwych jajnika to nowotwory nabłonkowe raki. Wśród nich 50-60% stanowią raki surowicze, 25% endometrioidalne, 4% śluzowe, a 4% jasnokomórkowe [2, 3]. Do najważniejszych czynników ryzyka występowania raka jajnika należą: nosicielstwo mutacji genów BRCA1/2 (białka predysponujące do zachorowania na raka piersi 1 i 2 breast cancer susceptibility 1 and 2) oraz genów MMR (genów naprawy DNA mismatch repair genes, np. MLH1, MSH2) odpowiedzialnych za rozwój zespołu Lyncha (zespołu dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością jelit). Szacuje się, że 5-15% raków jajnika związanych jest z tymi mutacjami. Stwierdzono, że zespoły dziedzicznego raka piersi i jajnika oraz niepłodność (nieskuteczne stymulacje owulacji, bezdzietność) zwiększają ryzyko rozwoju raka jajnika [2, 4-6]. Do czynników zmniejszających ryzyko wystąpienia raka jajnika należą: antykoncepcja każde 5 lat stosowania OC (oral contraceptive) obniża ryzyko rozwoju o 20-30% [7],

10 10 wycięcie jajników i jajowodów, laktacja każde 5 miesięcy karmienia piersią zmniejsza ryzyko o 8% [8]. Rak jajnika wykrywany jest w 70% w wysokich stopniach zaawansowania, a 5-letnie przeżycia nie przekraczają 45% [2, 4]. Tylko u 30% chorych wykrywany jest on we wczesnych postaciach. W raku jajnika nie mają zastosowania badania przesiewowe. OBJAWY Objawy we wczesnym stadium choroby są mało specyficzne. U chorej można zauważyć wzdęcia, zaparcia, dolegliwości uciskowe, uczucie pełności podczas jedzenia, bóle podbrzusza. Wyraźne symptomy pojawiają się dopiero w chorobie zaawansowanej. Obserwujemy powiększenie obwodu brzucha (związane z wodobrzuszem), duszność (związana z obecnością płynu w jamach opłucnowych), nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, chudnięcie, a w skrajnych przypadkach żółtaczkę i kacheksję [9]. DIAGNOSTYKA Pacjentki chore na raka jajnika najczęściej zgłaszają się do lekarza już w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej. W takich przypadkach, poza guzem w przydatkach, można stwierdzić płyn w jamie brzusznej i/lub opłucnej oraz podwyższone stężenia markera CA125 (u ok. 70%). Co interesujące, u niektórych pacjentek pomimo rozsiewu choroby w jamie brzusznej jajniki są prawidłowej wielkości [10]. W diagnostyce przedoperacyjnej należy wykonać następujące badania: podmiotowe i przedmiotowe, ginekologiczne (per vaginam i per rectum), USG przezpochwowe i USG jamy brzusznej, podstawowe badania laboratoryjne, w tym stężenia markerów: CA 125, HE4, CA 19.9, CA 15.3, CEA; wskazane jest wykonanie testu ROMA, RTG lub KT klatki piersiowej, KT jamy brzusznej i miednicy mniejszej [11]. Jeżeli istnieje podejrzenie obecności guza przerzutowego w jajnikach, należy przeprowadzić dodatkową diagnostykę z wykorzystaniem kolonoskopii, gastroskopii oraz mammografii. Pacjentki z wysokim ryzykiem występowania raka jajnika powinny być skierowane do jednostki specjalistycznej [12]. Raka jajnika rozpoznaje się na podstawie wyniku histopatologicznego uzyskanego w trakcie pierwotnego zabiegu operacyjnego. Rozpoznanie można również ustalić na podstawie materiału uzyskanego z biopsji płynu z jamy otrzewnej lub opłucnej, biopsji węzłów chłonnych lub przerzutu w wątrobie. Wynik histopatologiczny powinien zawierać istotne informacje dotyczące typu histopatologicznego guza oraz zróżnicowania histopatologicznego [13]. Stopień zaawansowania raka jajnika określa się w stopniach chirurgiczno-patomorfologicznych. Obecna klasyfikacja wg FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d Obstétrique) została wprowadzona w 2014 roku [14]. LECZENIE W raku jajnika podstawą terapii jest leczenie skojarzone obejmujące leczenie chirurgiczne oraz chemioterapię. I. LECZENIE OPERACYJNE Leczenie operacyjne raka jajnika odgrywa kluczową rolę w tym nowotworze i obejmuje kilka typów operacji: Pierwotna operacja cytoredukcyjna (primary debulking surgery) Podczas pierwotnego zabiegu należy uzyskać materiał do badania histopatologicznego, określić stopień zaawansowania nowotworu oraz wykonać całkowitą lub optymalną cytoredukcję guza. Podczas operacji, gdy wykluczone zostały zmiany makroskopowe poza miednicą, postępowanie powinno być następujące: należy pobrać płyn i popłuczyny do badania cytologicznego (przed rozpoczęciem procedur chirurgicznych), usunąć macicę z przydatkami oraz siecią większą. Następnie należy pobrać rozmazy, przeprowadzić losowo biopsje z otrzewnej, a w dalszej kolejności wykonać limfadenektomię miedniczą i aortalną. W przypadku raków śluzowych obowiązkowo należy usunąć wyrostek robaczkowy. Zawsze należy dążyć do całkowitej cytoredukcji (brak makroskopowych resztek choroby). Jeżeli nie jest możliwe usunięcie wszystkich resztek nowotworowych, należy dążyć do cytoredukcji optymalnej (resztki < 1 cm). Gdy nie ma możliwości wykonania cytoredukcji optymalnej, należy ograniczyć zakres zabiegu do usunięcia sieci większej oraz ewentualnie przydatków, aby ograniczyć możliwość wystąpienia powikłań okołooperacyjnych i umożliwić szybkie wdrożenie chemioterapii [15-17]. Odroczona wtórna operacja cytoredukcyjna (IDS interval debulking surgery) Jest to operacja przeprowadzana po 3 lub 4 kursach chemioterapii I linii w przypadku, gdy obrazowa i biochemiczna ocena kliniczna wskazuje na możliwość przeprowadzenia takiej operacji. Wykazano, że chore, które zostały poddane wtórnej cytoredukcji, miały wydłużony czas do progresji choroby i dłuższe przeżycie całkowite [18]. Operacja typu second look Obecnie nie wykonuje się zabiegów drugiego wejrzenia (second-look operations), ponieważ nie wpływają one na wydłużenie czasu przeżycia chorych [19]. Operacje wtórne w nawrotowym raku jajnika (secondary cytoreductive surgery) W nawrotowym raku jajnika możliwe jest przeprowadzenie wtórnej operacji cytoredukcyjnej. Kryteria, które powinny zostać spełnione, aby umożliwić taki rodzaj operacji, dotyczą [20, 21]: nawrotu choroby > 12 miesięcy, optymalnej cytoredukcji podczas pierwszej operacji, zmiany nowotworowej pojedynczej, izolowanej, braku płynu w jamie brzusznej, dobrego stanu ogólnego pacjentki. Operacje oszczędzające płodność Operację oszczędzającą płodność można rozważyć u kobiet przed 40. r.ż. w stadium zaawansowania choroby IA, w stopniu zróżnicowania G1-2, z typem histologicznym nowotworu surowiczym, endometrioidalnym oraz śluzowym. Operacja polega na usunięciu przydatka z guzem, sieci większej, węzłów chłonnych miedniczych i okołoaortalnych oraz pobraniu mnogich biopsji otrzewnej, popłuczyn z jamy brzusznej OnkoRoche 2017

11 11 i wyłyżeczkowaniu macicy w celu wykluczenia synchronicznego raka endometrium [22, 23]. Leczenie oszczędzające płodność nie może odbywać się kosztem pogorszenia przeżycia pacjentek, dlatego należy ściśle przestrzegać kryteriów kwalifikacji. Pacjentki do 40. r.ż. stanowią od 3% do 17% chorych, a odsetek tych, które mogłyby zostać zakwalifikowane do leczenia oszczędzającego, wynosi około 8% [24]. Operacje paliatywne Wykonywane są z powodu zagrożenia życia. Najczęściej są to operacje związane z niedrożnością jelit. II. CHEMIOTERAPIA Można odstąpić od chemioterapii po operacji, jeżeli chorej w stopniu IA lub IB G1-2 prawidłowo przeprowadzono ocenę stopnia zaawansowania (wykonano limfadenektomię miedniczą i okołoaortalną). Pozostałe pacjentki powinny otrzymać chemioterapię I rzutu. Złotym standardem w leczeniu raka jajnika jest schemat składający się z paklitakselu w dawce 175 mg/m 2 w 3-godzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną w dawce wg AUC 6 (5-7) we wlewie 30-minutowym (6 kursów stosowanych co 21 dni) [25]. U pacjentek z zaawansowaniem nowotworu wg FIGO III C, u których podczas pierwotnego zabiegu cytoredukcyjnego pozostawiono resztki > 1 cm, lub u chorych w IV stopniu zaawansowania choroby wg FIGO oraz u chorych nieoperowanych do schematu z paklitakselem i karboplatyną, należy dołączyć bewacyzumab w dawce 7,5 mg/kg, który następnie podawany będzie łącznie do 18 cykli leczenia. Zasady włączenia bewacyzumabu w terapii chorych na zaawansowanego raka jajnika zostały określone w programie lekowym Leczenie chorych na zaawansowanego raka jajnika (ICD-10 C56, C57, C48). Udowodniono, że dołączenie bewacyzumabu do złotego standardu chemioterapii wydłuża czas do wznowy oraz czas przeżycia całkowitego w grupie pacjentów o wysokim ryzyku progresji choroby [26-28]. W sytuacji, gdy ze względu na stan ogólny pacjentki w stopniu zaawansowania wg Po czterech tygodniach od zakończenia I linii chemioterapii należy wykonać ocenę wyników leczenia. FIGO III i IV nie można wykonać operacji cytoredukcyjnej, można rozważyć chemioterapię neoadiuwantową opartą na paklitakselu w dawce 175 mg/m 2 w 3-godzinnym wlewie dożylnym oraz karboplatynę w dawce wg AUC 6 (5-7) we wlewie 30-minutowym co 3 tygodnie. Należy jednak pamiętać, że u tych pacjentek muszą zostać spełnione następujące warunki: potwierdzony histologicznie rak jajnika, obecny guz w przydatkach, stosunek CA 125 do CEA jak 25:1. W tej grupie pacjentów wyniki są podobne do wyników grupy pacjentów poddanych nieoptymalnej cytoredukcji [29-30]. OCENA WYNIKÓW LECZENIA Po 4 tygodniach od zakończenia I linii chemioterapii należy wykonać ocenę wyników leczenia. Na tę ocenę powinny składać się następujące czynności: badanie podmiotowe i przedmiotowe, badanie ginekologiczne, USG przezpochwowe i jamy brzusznej, badania laboratoryjne, ocena stężeń markerów oznaczanych w trakcie leczenia, RTG lub KT klatki piersiowej, KT jamy brzusznej i miednicy mniejszej. Od 2009 roku obowiązują kryteria odpowiedzi na leczenie wg RECIST w wersji 1.1. Na ich podstawie chore klasyfikuje się na te, które uzyskały całkowitą remisję (CR complete response), częściową remisję (PR partial response), stabilizację choroby (SD stable disease) oraz progresję (PR pregressive) [31]. OBSERWACJA PO LECZENIU Pacjentki, które uzyskały całkowitą remisję, poddane zostają obserwacji. Kontrolę należy przeprowadzać co 3 miesiące w ciągu 2 lat, następnie raz na pół roku przez okres 5 lat, a później raz w roku. Badanie kontrolne obejmować powinno wywiad chorobowy oraz badanie podmiotowe, w tym badanie ginekologiczne. Badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny, nie powinny być wykonywane rutynowo. Powinny być ograniczone tylko do przypadków, gdy występują kliniczne lub biochemiczne objawy wznowy raka jajnika [32-34]. Rutynowe oznaczanie markera CA125 powinno zostać indywidualnie przedyskutowane z pacjentką [35-37]. WZNOWA RAKA JAJNIKA Jak już wcześniej opisano, wznowę raka jajnika można operować, ale muszą być spełnione odpowiednie warunki. Główną metodą w leczeniu nawrotów raka jajnika jest chemioterapia paliatywna. Aby odpowiednio wybrać schemat chemioterapii, należy określić wrażliwość pacjenta na zastosowane pochodne platyny. Jeżeli progresja choroby wystąpiła w trakcie I linii leczenia chemioterapią opartą na związkach platyny, mówimy o platynoniewrażliwości. Jeżeli wznowa wystąpiła do 6 miesięcy od zakończenia leczenia mówimy o platynooporności. Tej grupie pacjentek w kolejnych liniach chemioterapii można zaproponować leki o porównywalnej skuteczności. Należą do nich: topotekan, który stosuje się w schemacie pięciodniowym w dawce 1,5 mg/m 2 w 30-minutowym wlewie co 28 dni [38], doksorubicyna liposomalna, stosowana w dawce 50 mg/m 2 we wlewie 1-godzinnym co 28 dni [39], paklitaksel w podaniach 80 mg/m 2 co tydzień [40] lub gemcytabina, podawana w różnych kombinacjach, np mg/m 2 w dniu 1., 8., 15. co 28 dni [41-42]. Gdy wznowa raka jajnika wystąpi po pół roku od zakończenia leczenia, mówimy o platynooporności. Jeżeli wznowa wystąpiła pomiędzy 6. a 12. miesiącem od zakończenia chemioterapii I linii, mówimy o platynowrażliwości częściowej; jeżeli po > 12 miesięcach o platynowrażliwości. [43]. Standardem w leczeniu nawrotów w tej grupie pacjentek jest ponowne podanie platyny z paklitakselem [44-45]. U chorych z niskodojrzałym surowiczym rakiem jajnika, u których stwierdzono mutację genów BRCA1/2 po II linii lecze-

12 12 nia opartej na platynach (jeżeli uzyskały one częściową lub całkowitą odpowiedź na leczenie), należy rozważyć terapię podtrzymującą olaparybem [10, 46]. PODSUMOWANIE Dotychczas w Polsce przez brak zaleceń dotyczących postępowania z chorymi na raka jajnika istniały duże rozbieżności w leczeniu tych pacjentek. Leczenia podejmowały się zarówno ośrodki bez doświadczenia w tej dziedzinie, jak i ośrodki wysokospecjalistyczne. Dzięki powstałym rekomendacjom pacjentki w Polsce będą miały równe szanse na wyleczenie lub osiągnięcie stabilizacji choroby. REFERENCJE 1. Krajowy Rejestr Nowotworów, raporty/. 2. Lowe K.A., Chia V.M., Taylor A. i wsp., An international assessment of ovarian cancer incidence and mortality, Gynecol Oncol Jul; 130(1): Schorge J.O., Modesitt S.C., Coleman R.L. i wsp., SGO White Paper on ovarian cancer: etiology, screening and surveillance, Gynecol. Oncol Oct; 119(1): Shih I.M., Kurman R.J., Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis, Am. J. Pathol May; 164(5): Sama A.R., Schilder R.J., Refractory fallopian tube carcinoma current perspectives in pathogenesis and management, Int. J. Womens Health Jan 28; 6: Wei W., Dizon D., Vathipadiekal V. i wsp., Ovarian cancer: genomic analysis, Ann. Oncol Dec; 24 Suppl. 10: x Moorman P.G., Palmieri R.T., Akushevich L. i wsp., Ovarian cancer risk factors in African-American and white women, Am. J. Epidemiol Sep 1; 170(5): Luan N.N., Wu Q.J., Gong T.T. i wsp., Breastfeeding and ovarian cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic studies, Am. J. Clin. Nutr Oct; 98(4): Pavlik E.J., Saunders B.A., Doran S., The search for meaning-symptoms and transvaginal sonography screening for ovarian cancer: predicting malignancy, Cancer 2009 Aug 15; 115(16): Goff B.A., Mandel L.S., Drescher C.W. i wsp., Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection, Cancer 2007 Jan 15; 109(2): NCCN clinical practice guidelines in oncology: ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer, Version , NCCN.org. 12. Ledermann J., Harter P., Gourley C. i wsp., Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial, Lancet Oncol. 2014; 15: Vang R., Shih IeM., Kurman R.J., Ovarian low-grade and high-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems, Adv. Anat. Pathol. 2009; 16: Prat J., FIGO Committee on Gynecologic Oncology, Staging Classification for Cancer of the Ovary, Fallopian Tube, and Peritoneum: Abridged Republication of Guidelines From the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), Obstet Gynecol Jul; 126(1): Chi D.S., Eisenhauer E.L., Lang J. i wsp., What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)?, Gynecol. Oncol Nov; 103(2): Wimberger P., Lehmann N., Kimmig R. i wsp., Prognostic factors for complete debulking in advanced ovarian cancer and its impact on survival. An exploratory analysis of a prospectively randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group, Gynecol. Oncol Jul; 106(1): Elattar A. I, Bryant A., Winter-Roach B.A. i wsp., Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer, Cochrane Database Syst. Rev Aug 10; (8): CD Van der Burg M.E., van Lent M., Buyse M. i wsp., The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, N. Engl. J. Med Mar 9; 332(10): Bristow R.E., Lagasse L.D., Karlan B.Y., Secondary surgical cytoreduction for advanced epithelial ovarian cancer. Patient selection and review of the literature, Cancer 1996 Nov 15; 78(10): Tian W.J., Jiang R., Cheng X. i wsp., Surgery in recurrent epithelial ovarian cancer: benefits on Survival for patients with residual disease of cm after secondary cytoreduction, J. Surg. Oncol Mar 1; 101(3): Rustin G.J. I, van der Burg M.E., Griffin C.L., Guthrie D., Lamont A., Jayson G.C., Kristensen G., Mediola C., Coens C., Qian W., Parmar M.K., Swart A.M., MRC OV05; EORTC investigators. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/ EORTC 55955): a randomised trial, Lancet 2010 Oct 2; 376(9747): Morice P., Denschlag D., Rodolakis A. i wsp., Recommendations of the Fertility Task Force of the European Society of Gynecologic Oncology about the conservative management of ovarian malignant tumors, Int. J. Gynecol. Cancer 2011 Jul; 21(5): Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. i wsp., Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up., Ann. Oncol Oct; 24 Suppl 6: vi Huber D., Cimorelli V., Usel M. i wsp., How many ovarian cancer patients are eligible for fertility-sparing surgery?, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol Sep; 170(1): Stuart G.C., Kitchener H., Bacon M. i wsp., 2010 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus statement on clinical trials in ovarian cancer: report from the Fourth Ovarian Cancer Consensus Conference, Int. J. Gynecol. Cancer 2011 May; 21(4): Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. i wsp., Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer, N. Engl. J. Med Dec 29; 365(26): Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. i wsp., A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer, N. Engl. J. Med Dec 29; 365(26): Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. i wsp., Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial, Lancet Oncol Aug; 16(8): Vergote I., Tropé C.G., Amant F. i wsp., European Organization for Research and Treatment of Cancer - Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2010; 363: Kehoe S., Hook J., Nankivell M. i wsp., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial, Lancet Jul 18; 386(9990): Wahl R.L., Jacene H., Kasamon Y. i wsp., From RE- CIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors, J. Nucl. Med May; 50 Suppl 1: 122S-50S. 32. Clarke T. I, Galaal K., Bryant A. i wsp., Evaluation of follow-up strategies for patients with epithelial ovarian cancer following completion of primary treatment, Cochrane Database Syst. Rev Sep 8; (9): CD Rustin G.J., What surveillance plan should be advised for patients in remission after completion of first- -line therapy for advanced ovarian cancer?, Int. J. Gynecol. Cancer 2010 Oct; 20(11 Suppl 2): S Miller R.E., Rustin G.J., How to follow-up patients OnkoRoche 2017

13 13 with epithelial ovarian cancer, Curr. Opin. Oncol Sep; 22(5): Rustin G.J., Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer has major implications for treatment outcome and trial performances and should not be routinely performed, Ann. Oncol Dec; 22 Suppl 8: VIII45-VIII Verheijen R.H., Cibula D., Zola P. i wsp., Cancer antigen 125: lost to follow-up?: a European society of gynaecological oncology consensus statement, Int. J. Gynecol. Cancer 2012 Jan; 22(1): Van der Zee A.G., Colombo N., Gitsch G. i wsp., ESGO statement on the role of CA-125 measurement in follow-up of epithelial ovarian cancer, Int. J. Gynecol. Cancer 2012 Jan; 22(1): Bokkel Huinink W., Gore M. i wsp., Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer, J. Clin. Oncol. 1997; 15: Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D. i wsp., Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan, J. Clin. Oncol. 2001; 19: Markman M., Blessing J., Rubin S.C. i wsp., Gynecologic Oncology Group Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m 2 ) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic Oncology Group study, Gynecol. Oncol. 2006; 101: Mutch D.G., Orlando M., Goss T. i wsp., Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer, J. Clin. Oncol. 2007; 25: Ferrandina G., Ludovisi M., Lorusso D. i wsp., Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer, J. Clin. Oncol. 2008; 26: Markman M., Hoskins W., Responses to salvage chemotherapy in ovarian cancer: a critical need for precise definitions of the treated population, J. Clin. Oncol Apr; 10(4): Parmar M.K., Ledermann J.A., Colombo N. i wsp., Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO- -OVAR-2.2 trial, Lancet 2003 Jun 21; 361(9375): Raja F.A., Counsell N., Colombo N. i wsp., Platinum versus platinum-combination chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a meta-analysis using individual patient data, Ann. Oncol Dec; 24(12): Oza A.M., Cibula D., Benzaquen A.O. i wsp., Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial, Lancet Oncol Jan; 16(1): Tabela 1. Klasyfikacja FIGO, wersja 2014 STOPIEŃ I: nowotwór ograniczony do jajników lub jajowodów IA Guz ograniczony do 1 jajnika lub jajowodu (nienaruszona ciągłość torebki guza), brak zmian na powierzchni jajnika lub jajowodu, brak komórek nowotworowych w płynie lub w popłuczynach z jamy otrzewnowej IB Guz ograniczony do 2 jajników lub jajowodów (nienaruszona ciągłość torebki guzów), brak zmian na powierzchni jajników lub jajowodów, brak komórek nowotworowych w płynie lub w popłuczynach z jamy otrzewnowej IC Guz ograniczony do 1 lub 2 jajników lub 2 jajowodów z: IC1 śródoperacyjnym uszkodzeniem ciągłości torebki IC2 naruszoną ciągłością torebki przed operacją IC3 obecnością guza na powierzchni jajowodu lub jajnika komórkami nowotworowymi w płynie lub popłuczynach z jamy otrzewnowej II STOPIEŃ: Nowotwór ograniczony do jajników lub jajowodów z zajęciem struktury miednicy mniejszej (poniżej płaszczyzny wchodu miednicy) lub pierwotny rak otrzewnej IIA Zajęcie i/lub wszczepy na powierzchni macicy i/lub jajowodu/jajowodów IIB Zajęcie innych struktur miednicy mniejszej III STOPIEŃ: Nowotwór obejmujący 1 lub 2 jajniki lub jajowód/ jajowody, lub pierwotny rak otrzewnej z przerzutami do otrzewnej poza miednicą mniejszą i/lub przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych IIIA1 Przerzuty nowotworowe obecne tylko w węzłach chłonnych zaotrzewnowych (potwierdzone cytologicznie lub histologicznie) IIIA1(I) Przerzuty w największym wymiarze 10mm IIIA1(II) Przerzuty w największym wymiarze > 10mm III A2 Mikroskopowe przerzuty do otrzewnej poza miednicą mniejszą (powyżej płaszczyzny wchodu miednicy) z lub bez przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych III B Makroskopowe przerzuty do otrzewnej poza miednicą mniejszą o śr. 2cm w największym wymiarze z lub bez przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych (włączając w to zajęcie przez nowotwór torebki wątroby i śledziony bez naciekania ich miąższu) III C Makroskopowe przerzuty do otrzewnej poza miednicą mniejszą o śr. > 2cm w największym wymiarze z lub bez przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych (włączając w to zajęcie przez nowotwór torebki wątroby i śledziony bez naciekania ich miąższu) IV STOPIEŃ: Odległe przerzuty (wyłączając przerzuty do otrzewnej) IVA Wysięk w jamie opłucnowej z potwierdzonym cytologicznie nowotworem IVB Śródmiąższowe przerzuty i przerzuty do narządów poza jamą brzuszną (włączając w to węzły chłonne pachwinowe i węzły chłonne poza jamą brzuszną)

14 14 DR N. MED. MONIKA SZARSZEWSKA, KATEDRA I KLINIKA ONKOLOGII, ODDZIAŁ GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ W POZNANIU Rak jajnika diagnostyka i metody leczenia Od dziesiątków lat nowotwory złośliwe jajnika stanową olbrzymi problem, zarówno diagnostyczny, jak i terapeutyczny. Pomimo intensywnych badań nad możliwościami wczesnej diagnostyki, jak i optymalnego leczenia, są one wśród nowotworów żeńskich narządów płciowych najczęstszą przyczyną zgonów. Guzy złośliwe jajników stanowią heterogenną grupę nowotworów różniącą się nie tylko utkaniem histopatologicznym, ale również przebiegiem klinicznym, metodą leczenia i rokowaniem. Około 90% przypadków pierwotnych guzów złośliwych jajnika stanowią nowotwory pochodzące z nabłonka pokrywającego narząd. Do rzadszych nowotworów należą guzy wywodzące się z komórek rozrodczych (rozrodczak, potworniak niedojrzały, guz pęcherzyka żółtkowego, rak zarodkowy czy kosmówczak zarodkowy) oraz guzy z komórek zrębowych czy ze sznurów płciowych (ziarniszczak, otoczkowiak, nowotwór z komórek Sertolego albo Leydiga). EPIDEMIOLOGIA Według danych amerykańskich, w ciągu całego życia ryzyko populacyjne zachorowania na raka jajnika wynosi ok. 1,3 %, natomiast ryzyko zgonu 1 na 100 [1]. Szczyt zachorowań przypada na wiek około- i pomenopauzalny ponad 60% kobiet w momencie postawienia diagnozy mieści się w przedziale wiekowym lat. Według danych z 2012 roku, w skali światowej rak jajnika był siódmym z kolei najczęściej wykrywanym nowotworem złośliwym w populacji kobiecej (po raku piersi, jelita grubego, płuc, żołądka, szyjki i trzonu macicy). Odnotowano nowych zachorowań, co stanowi 3,6% wszystkich raków. W tym samym roku z powodu tej choroby zmarło kobiet, co stanowi 4,3% wszystkich onkologicznych przyczyn zgonów [2]. W Polsce w 2012 roku zdiagnozowano 3544 nowotwory złośliwe jajnika (4,6% wszystkich nowotworów, piąte miejsce), najwięcej w woj. śląskim, mazowieckim i wielkopolskim, natomiast liczba zgonów wynosiła 2432, umiejscawiając raka jajnika na czwartym miejscu wśród nowotworów o najwyższym współczynniku umieralności (za rakiem płuca, piersi i jelita grubego) [3, 4]. CZYNNIKI RYZYKA Do czynników ryzyka powstawania raka jajnika zalicza się: obecność mutacji w obrębie genów BRCA1/2, zespół dziedzicznego raka jajnika i piersi (HBOC Hereditary Breast Ovarian Cancer), zespół dziedzicznego raka jajnika (HOC Hereditary Ovarian Cancer), zespół Lyncha mutacje w genach MMR, bezdzietność, brak karmienia piersią, stymulacje owulacji, endometrioza. Około 10-15% wszystkich raków jajnika związanych jest z dziedzicznie uwarunkowanymi mutacjami w obrębie ww. genów. Mutacje w genie BRCA1 zwiększają życiowe ryzyko rozwoju raka jajnika do 40-50%, natomiast mutacje w genie BRCA2 do 20-30%. Mutacja BRCA1 predysponuje w ok. 10% do rozwoju raka pierwotnego otrzewnej i raka jajowodu. Uważa się, że typowym nowotworem w tej grupie chorych jest rak surowiczy niskozróżnicowany, cechujący się wysoką wrażliwością na chemioterapię opartą na pochodnych platyny oraz na leczenie inhibitorami PARP. Profilaktyczne usunięcie jajników i jajowodów pomiędzy 35. a 40. r.ż. w znaczący sposób redukuje nie tylko ryzyko wystąpienia raka jajnika/ jajowodu/otrzewnej do około 5-10%, ale również zmniejsza o ponad połowę ryzyko rozwoju raka piersi. Mutacje w genach MMR są odpowiedzialne za około 10-15% dziedzicznie uwarunkowanych raków jajnika. Życiowe ryzyko zachorowania na ten nowotwór u pacjentek z potwierdzoną mutacją MSH2 i MLH1 wynosi 6-10% [5, 6]. W przeciwieństwie do raków BRCA1/2 zależnych, w zespole Lyncha najczęściej stwierdza się wysoko dojrzałe raki typu endometrioidalnego czy jasnokomórkowego [7]. Wielodzietność, długie karmienie piersią, stosowanie antykoncepcji hormonalnej zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jajnika. Wiąże się to prawdopodobnie ze zmniejszeniem liczby owulacji w ciągu całego życia kobiety, a tym samym ograniczeniem ilości comiesięcznych uszkodzeń nabłonka jajnika, wymagającego następnie odbudowy poprzez wzmożoną proliferację komórkową. Intensywne podziały komórkowe mogą z kolei sprzyjać błędom w powielaniu materiału genetycznego, powstawaniu kluczowych mutacji oraz promowaniu karcynogenezy. TYP I I TYP II RAKA JAJNIKA Jak wspomniano wcześniej, nowotwory złośliwe jajników stanową bardzo różnorodną grupę guzów cechującą się odmiennym tempem wzrostu, przebiegiem choroby, odpowiedzią na zastosowane leczenie i tym samym rokowaniem. Wieloletnie obserwacje kliniczne, jak i intensywne molekularne badania dotyczące mechanizmów powstawania guzów, pozwoliły na wyszczególnienie dwóch głównych typów raków jajnika: OnkoRoche 2017

15 15 Typ 1 (25%), do którego należy: dojrzały rak endometrioidalny (LGEC Low Grade Endometrioid Carcinoma), rak jasnokomórowy (CCC Clea -Cell Carcinoma), rak śluzowy (MC Mucinous Carcinoma), dojrzały rak surowiczy (LGSC Low Grade Serous Carcinoma), raki z komórek nabłonka przejściowego rak przejściowokomórkowy, złośliwy guz Brennera. Do grupy tej przynależą nowotwory o wysokim stopniu zróżnicowania komórkowego charakteryzujące się powolnym wzrostem i dobrym rokowaniem, diagnozowane często we wczesnych stadiach zaawansowania klinicznego. Pomimo dość niskiej wrażliwości na standardowe chemioterapeutyki 5- i 10-letnie przeżycia pacjentek wynoszą 85% i 50% [8, 9]. Raki endometrioidalne i część raków jasnokomórkowych powstaje na podłożu ognisk endometriozy. Dojrzałe raki surowicze tworzą się ze zmian prekursorowych, jakimi są guzy o granicznej złośliwości (borderline), które z kolei powstają na bazie niezłośliwych torbieli jajnika (cystadenoma). W rakach typu pierwszego najczęściej stwierdza się mutacje w obrębie genów KRAS, PTEN, ARID1A, BRAF czy CTNNB1, rzadko w genie p53 czy BRCA1. Typ 2 (75%), do którego zalicza się: nisko dojrzały rak surowiczy (HGSC High Grade Serous Carcinoma), nisko dojrzały rak endometrioidalny (HGEC High Grade Endometrioid Carcinoma), rak niezróżnicowany (UC Undifferentiated Carcinoma). Do raków jajnika drugiego typu zaliczane są guzy o niskiej dojrzałości komórkowej, gwałtownym przebiegu klinicznym, złym rokowaniu. Znaczna większość tych nowotworów wykrywana jest w późnym III lub IV stadium choroby. Uważa się, że raki HGSC w większości powstają nie tyle z nabłonka pokrywającego powierzchnię jajnika, co z komórek nowotworowych strzępek jajowodu (STIC serous tubal intraepithelial carcinoma), które będąc w ścisłym kontakcie z jajnikiem, zapoczątkowują proces nowotworzenia w obrębie gonady. Typowymi mutacjami stwierdzanymi w rakach HGSC jest mutacja w genie p53, BRCA1/2 oraz nadekspresja HER2/neu. OBJAWY Szacuje się, że 70-75% kobiet chorujących na raka jajnika ma postawioną diagnozę w bardzo zaawansowanym stadium choroby (III lub IV stopień wg FIGO) [tabela 1]. Spowodowane jest to skąpoobjawowym przebiegiem choroby w jej wczesnych etapach. Czujność powinny wzbudzić zgłaszane przez pacjentkę niespecyficzne dolegliwości ze strony układu pokarmowego, tj. uczucie bólu w obrębie jamy brzusznej lub miednicy, wzdęcia, zmniejszenie łaknienia, zaparcia, a także powiększenie obwodu brzucha, utrata masy ciała czy przewlekłe zmęczenie. Objawy te występują u większości chorych na kilka miesięcy przed rozpoznaniem choroby nowotworowej. Niestety, do tej pory nie znaleziono skutecznego algorytmu skryningowego pozwalającego na wczesne wykrycie raka jajnika i wydłużenie życia chorych, zarówno w populacji ogólnej, jak i u kobiet z predyspozycjami genetycznymi do rozwoju tego nowotworu.

16 16 ROKOWANIE Pomimo intensywnych badań poszukujących nowych, skutecznych metod leczenia raka jajnika, rokowanie pozostaje nadal złe. Odsetek 5-letnich przeżyć wynosi około 40-50% [4]. Wśród kobiet z I stopniem zaawansowania choroby 5-letnie przeżycia wynoszą ok. 90%, dla stopnia II 70%, dla III 36-39% i dla stopnia IV 17%. Długość życia chorych zależna jest nie tylko od stopnia zaawansowania nowotworu, ale również od typu histopatologicznego, stopnia zróżnicowania komórek rakowych, od radykalności przeprowadzonego leczenia operacyjnego oraz wrażliwości komórek na podane cytostatyki. DIAGNOSTYKA Diagnostyka wczesnych postaci raka jajnika nadal należy do wyzwań współczesnej medycyny. Skąpe i niespecyficzne objawy na początku choroby, oznaczanie krążących markerów nowotworowych, ultrasonografia przezpochwowa i badanie ginekologiczne nie wykazują wystarczającej czułości i swoistości pozwalających na wykrycie raka jajnika w stopniu zaawansowania klinicznego I czy II wg FIGO. Niemniej szczególną uwagę powinny zwrócić pewne cechy guza przydatków ocenianych w ultrasonografii, opracowane według prostych reguł IOTA (IOTA simple rules) sugerujących obecność nowotworu złośliwego (tabela 1) [11]. Według tej skali, za guz podejrzany o raka jajnika uznajemy zmianę w przydatkach mającą co najmniej jedną cechę guza złośliwego (M) oraz brak cech guza łagodnego (B). Przeciwnie, zmianę łagodną sugeruje obecność co najmniej jednej cechy B przy nieobecności cech M. Guzy mające cechy zarówno M, jak i B uznawane są za guzy o niepewnym charakterze, niesklasyfikowane. U części chorych jajniki mogą być prawidłowej wielkości lub jedynie nieznacznie powiększone, mimo rozsiewu raka w jamie brzusznej. Markery nowotworowe są to cząsteczki białkowe wytwarzane przez komórki nowotworowe lub zdrowe komórki w odpowiedzi na rozwijający się nowotwór. W diagnostyce raka jajnika największe znaczenie ma ocena stężenia we krwi antygenu CA125 (norma 0-35 U/ml). Podwyższone stężenia tego markera wykrywa się w ok. 80% raków surowiczych oraz ok. 30% raków niesurowiczych (endometrialnych, jasnokomórkowych czy śluzowych) [12]. Niestety, wysokie stężenie CA125 występuje również w wielu stanach fizjologicznych, jak miesiączka, ciąża, połóg, oraz w innych schorzeniach ginekologicznych (mięśniaki macicy, torbiele endometrialne, stany zapalne w obrębie miednicy mniejszej) czy pozaginekologicznych (niewydolność krążenia, marskość wątroby, rak płuc, rak piersi, zapalenie trzustki), co powoduje, że pomimo wysokiej czułości marker ten charakteryzuje się dość niską specyficznością. Należy również pamiętać, że podwyższone stężenia CA125 występują u mniej niż połowy chorych na raka jajnika w I stopniu zaawansowania choroby, co nie pozwala na traktowanie go jako rutynowego narzędzia do badań przesiewowych oraz utrudnia diagnostykę wczesnych postaci choroby [13]. Drugim białkiem stosowanym w diagnostyce raka jajnika jest marker HE4. Jego wysokie stężenie obecne jest w rakach surowiczych, endometrialnych i jasnokomórkowych, ale niemal nieobecne w rakach o utkaniu śluzowym [14]. W porównaniu z CA125 znacznie rzadziej wykazuje podwyższone stężenia w przypadku łagodnych zmian w obrębie przydatków czy innych schorzeń ginekologicznych, a częściej w rakach jajnika w stopniu I zaawansowania wg FIGO [15, 16]. Połączenie oznaczenia CA125 oraz HE4 pozwoliło na stworzenie algorytmu ROMA, który określa przynależność pacjentek z guzem w przydatkach do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka zmiany złośliwej. U młodych kobiet w wieku rozrodczym ważne jest również oznaczenie markerów w kierunku nowotworów nienabłonkowych jajnika (α-fetoproteina [AFP], ludzka gonadotropina kosmówkowa [hcg], dehydrogenaza kwasu mlekowego [LDH]). Innym narzędziem pomocnym w wyselekcjonowaniu pacjentek z guzem jajnika o dużym ryzyku złośliwości jest obliczenie indeksu RMI. Wyliczany jest on na podstawie liczby punktów w ocenie ultrasonograficznej guza jajnika (U), statusu menopauzalnego (M) oraz stężenia CA125 w surowicy krwi wg wzoru RMI = U M Ca 125. Wskaźnik RMI > 200 pozwala na zakwalifikowanie pacjentki do grupy podwyższonego ryzyka raka jajnika. Tabela 1. Proste reguły różnicowania guzów jajnika wg IOTA [11] Ultrasonograficzne cechy guza niezłośliwego Ultrasonograficzne cechy guza złośliwego B1 jednokomorowa zmiana M1 nieregularny, lity guz B2 obecność elementów litych w obrębie guza, M2 obecność płynu w miednicy mniejszej (Acites) o średnicy nieprzekraczającej 7 mm B3 obecność cienia akustycznego za zmianą M3 co najmniej 4 wyrośla brodawkowate B4 regularny guz wielokomorowy o największym wymiarze nieprzekraczającym 100 mm B5 brak przepływu naczyniowego w obrębie zmiany (cecha KOLOR wg IOTA = 1*) M4 nieregularny, lity guz wielokomorowy o największym wymiarze przekraczającym 100 mm M5 masywne unaczynienie zmiany (cecha KOLOR wg IOTA = 4*) * Cecha KOLOR wg grupy IOTA to 1 brak naczyń w guzie w badaniu z Dopplerem mocy (tzw. power angiodoppler); 2 jedno-dwa naczynia widoczne w polu obrazowania części litej lub przegrody; 3 średnie unaczynienie zmiany, w praktyce więcej niż dwa naczynia w polu obrazowania oraz cecha 4 bardzo silne unaczynienie guza w całym polu obrazowania zmiany litej lub przegród. OnkoRoche 2017

17 17 Skala oceny USG U Przyznajemy 1 punkt za każdą z następujących cech: wielokomorowe zmiany ogniska lite w guzie obecność przerzutów wodobrzusze zmiany obustronne Status menopauzalny M Stężenie Ca125 wyrażone w IU/ml U = 0 (jeśli wartość punktowa indeksu USG wynosi 0) U = 1 (jeśli wartość punktowa indeksu USG wynosi 1) U = 3 (dla wyższych wartości, tj. 2 5) M = 1 (przed menopauzą) M = 3 (pacjentki po menopauzie) LECZENIE Leczenie nowo rozpoznanego raka jajnika polega na połączeniu leczenia chirurgicznego oraz chemioterapii. Zabieg operacyjny u chorych z rakiem jajnika jest kluczowym elementem w procesie diagnostyki (uzyskanie materiału do badania histopatologicznego, ocena stopnia zaawansowania choroby), a także jest podstawową metodą terapii. Celem leczenia operacyjnego powinno być uzyskanie całkowitej cytoredukcji, tzn. brak makroskopowych zmian nowotworowych. Standardowy zakres zabiegu obejmuje wycięcie macicy z przydatkami i siecią większą, pobranie wymazów/wycinków z otrzewnej ściennej oraz selektywne usunięcie węzłów chłonnych. W wyjątkowych przypadkach, u młodych kobiet pragnących zachować płodność, w przypadku zmiany ograniczonej do jednego jajnika bez nacieku torebki i zrostów wewnątrzotrzewnowych można pozostawić macicę i drugi jajnik. W przypadku utkania śluzowego guza konieczne jest wykonanie resekcji wyrostka robaczkowego. Dodatkowo zakres operacji poszerza się w zależności od lokalizacji wszczepów nowotworowych (np.: resekcja częściowa jelita, pęcherza moczowego, resekcja śledziony), tak aby nie pozostawić w jamie brzusznej widocznych wszczepów raka. W przypadku niemożności uzyskania całkowitej cytoredukcji należy dążyć do przeprowadzenia cytoredukcji optymalnej resekcji zmian nowotworowych z pozostawieniem ognisk o największym wymiarze nieprzekraczającym 1 cm. Radykalność zabiegu operacyjnego jest niezmiernie ważna, gdyż warunkuje ona długość całkowitego czasu przeżycia chorych (im bardziej radykalne leczenie, tym dłuższy całkowity czas przeżycia), jednak bardzo agresywne podejście chirurgiczne może skutkować wzrostem odsetka poważnych powikłań okołooperacyjnych oraz obniżeniem jakości życia pacjentek w późniejszym etapie. Leczenie operacyjne uzupełniane jest chemioterapią opartą na pochodnych platyny oraz paklitakselu, 6 kursów w odstępie 21-dniowym. U chorych po przeprowadzeniu cytoredukcji całkowitej lub optymalnej można rozważyć podanie cytostatyków częściowo drogą dożylną, częściowo dootrzewnowo za pomocą cewników założonych podczas pierwotnej operacji. W przypadkach bardzo zaawansowanych leczenie operacyjne może zostać odroczone (wtórna cytoredukcja IDS), a po potwierdzeniu histopatologicznym raka jajnika pierwszym etapem leczenia może być chemioterapia (chemioterapia neoadiuwantowa). W przypadkach raka jajnika w III lub IV stopniu zaawansowania, po nieoptymalnym zabiegu operacyjnym, w trakcie którego pozostawiono resztki nowotworu < 1 cm, chore powinny mieć dołączone do standardowej chemioterapii leczenie przeciwangiogenne przeciwciałem monoklonalnym przeciwko VEGF bewacyzumabem. Terapia bewacyzumabem kontynuowana jest po zakończeniu chemioterapii do 18 cykli łącznie lub do progresji choroby. W przypadku wznowy raka jajnika leczenie może rozpocząć się ponownym zabiegiem operacyjnym. Jeśli badania obrazowe wskazują na nieoperacyjny proces nowotworowy, leczenie wznowy można rozpocząć cytostatykami przy platynowrażliwości (czas pomiędzy zakończeniem chemioterapii I rzutu a wznową choroby wynoszący > 6 miesięcy) powtarzany jest najczęściej schemat oparty na pochodnych platyny w połączeniu z paklitakselem, gemcytabiną lub liposomalną doksorubicyną, natomiast w przypadku platynooporności (czas pomiędzy zakończeniem chemioterapii I rzutu a wznową wynoszący < 6 miesięcy lub progresja choroby w trakcie chemioterapii I rzutu) włącza się topotekan, gemcytabinę lub liposomalną doksorubicynę w monoterapii. Aktualnie, w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia, dostępny jest doustny lek olaparyb będący inhibitorem enzymu PARP zaangażowanego w alternatywną ścieżkę naprawy DNA. Lek ten przeznaczony jest dla platynowrażliwych chorych ze wznową choroby nowotworowej, po zakończeniu leczenia II linii chemioterapią opartą na platynach i uzyskaniu co najmniej częściowej odpowiedzi na leczenie oraz z potwierdzoną germinalną lub somatyczną mutacją genu BRCA1. Dzięki stosunkowo wysokiej wrażliwości komórek raka jajnika na cytostatyki stosuje się liczne linie chemioterapii, uzyskując początkowo remisje całkowite, później częściowe czy stabilizację choroby. Niestety, pomimo wielorzutowego, intensywnego leczenia z czasem większość chorych wykazuje chemiooporność, co skutkuje progresją choroby nowotworowej, najczęściej w obrazie niedrożności jelit, i zgonem. REFERENCJE 1. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. i wsp., SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute. Bethesda, MD, gov/csr/1975_2012/, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site, April Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. i wsp., GLO- BOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality

18 18 Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: fr, accessed on 02/lipiec/ Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W., Nowotwory złośliwe w Polsce w 2012 roku. 4. Wojciechowska U., Didkowska J., Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie pl/raporty/ (dostęp: 2 lipca 2015). 5. Lynch H.T., Casey M.J., Snyder C.L. i wsp., Hereditary ovarian carcinoma: heterogeneity, molecular genetics, pathology, and management, Mol. Oncol. 2009; 3: Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. i wsp., The risk of extracolonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome, Int. J. Cancer 2008; 123(2): Chui M.H., Gilks C.B., Cooper K. i wsp., Identi- fying lynch syndrome in patients with ovarian carcinoma: the significance of tumor subtype, Adv. Anat. Pathol. 2013; 20(6): Heintz A.P., Odicino F., Maisonneuve P. i wsp., Carcinoma of the ovary. 25th annual report on the results of treatment of gynecological cancer, Int. J. Gynecol. Obstet 2003; 83: Gershenson D.M., Sun C., Bodurka D. i wsp., Recurrent low grade serous carcinoma of the ovary is relatively chemoresistant, Gynecol. Oncol. 2008; 108(1): S Prat J., FIGO s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication, J. Gynecol. Oncol. 2015; 26(2): Kaijser J., Bourne T., Valentin L. i wsp., Improving strategies for diagnosing ovarian cancer: a summary of the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) studies, Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41: Mainguene C., Aillet G., Kremer M., Chatal J.F., Immunohistochemical study of ovarian tumors using the OC 125 monoclonal antibody as a basis for potential in vivo and in vitro applications, J. Nucl. Med. Allied Sci. 1986; 30: Fritsche H.A., Bast R.C., CA125 in ovarian cancer: advances and controversy, Clin. Chem. 1998; 44: Drapkin R., von Horsten H.H., Lin Y. i wsp., Human Epididymis Protein 4 (HE4) is secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas, Cancer Res. 2005; 65: Moore R.G., Brown A.K., Miller M.C. i wsp., The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass, Gynecol. Oncol. 2008; 108: Moore R.G., Miller M.C., Steinhoff M.M. i wsp., Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders, Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206: 351.e1-8. Tabela 2. Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego u chorych z rakiem jajnika [10] FIGO (2014 r.) TNM I STOPIEŃ nowotwór ograniczony do jajników T1 N0 M0 IA Guz ograniczony do jednego jajnika, bez naciekania na powierzchnię jajnika, bez uszkodzenia torebki guza, T1a N0 M0 negatywne wyniki pobranych wymazów cytologicznych IB Guz w obu jajnikach, bez naciekania na powierzchnię jajnika, bez uszkodzenia torebki guza, negatywne wyniki pobranych wymazów cytologicznych T1b N0 M0 IC Guz w jednym lub obu jajnikach T1c N0 M0 IC1 Jatrogennie uszkodzona torebka guza podczas zabiegu operacyjnego T1c N0 M0 IC2 Uszkodzenie torebki guza przed zabiegiem operacyjnym lub guz wychodzący na powierzchnię jajnika IC3 Komórki nowotworowe zidentyfikowane w płynie lub wymazach cytologicznych II STOPIEŃ guzy jednego lub obu jajników z zajęciem narządów miednicy mniejszej T2 N0 M0 IIA Naciek nowotworowy i/lub wszczepy na powierzchni macicy i/lub jajowodów T2a N0 M0 IIB Naciek nowotworowy w obrębie innych narządów miednicy mniejszej T2b N0 M0 III STOPIEŃ guz jednego lub obu jajników, przerzuty wewnątrzotrzewnowe poza miednicą mniejszą, T3 przerzuty do węzłów pozaotrzewnowych IIIA Przerzuty do węzłów chłonnych pozaotrzewnowych i/lub mikroskopowe przerzuty otrzewnowe w jamie brzusznej IIIA1 Przerzuty do węzłów chłonnych pozaotrzewnowych (potwierdzone cytologicznie lub histopatologicznie) T1/T2 N1 IIIA1(I) Przerzuty 10mm M0 IIIA1(II) Przerzuty 10mm IIIA2 Mikroskopowe, pozamiedniczne przerzuty wewnątrzotrzewnowe ± zajęte węzły chłonne pozaotrzewnowe T3a2 N0/N1 M0 IIIB Makroskopowe, pozamiedniczne przerzuty wewnątrzotrzewnowe 2 cm (włączając naciek na torebkę T3b N0/N1 M0 wątroby i śledziony) ± zajęte węzły chłonne pozaotrzewnowe IIIC Makroskopowe, pozamiedniczne przerzuty wewnątrzotrzewnowe 2cm (włączając naciek na torebkę wątroby i śledziony) ± zajęte węzły chłonne pozaotrzewnowe T3c N0/N1 M0 IV STOPIEŃ przerzuty odległe każdy T IVA Naciek na opłucną z potwierdzoną obecnością komórek nowotworowych w badaniu cytologicznym każdy N M1 IVB Przerzuty do odległych narządów poza jamą brzuszną, przerzuty do miąższu wątroby/śledziony, przerzuty do węzłów chłonnych poza jamą brzuszną (np.: węzły chłonne pachwinowe) OnkoRoche 2017

19 19 LEK. MED. AGNIESZKA KRZYSZTOŃ-JUZAL, ODDZIAŁ ONKOLOGII, MAZOWIECKI SZPITAL ONKOLOGICZNY W WIELISZEWIE Studium przypadku chorej z rozsianym rakiem gruczołowym G3 jajnika Chora lat 57 Styczeń 2016 r. 55-letnia wówczas pacjentka z rozpoznanym w listopadzie 2015 r. rozsianym rakiem gruczołowym G3 jajnika (zmiany przerzutowe w otrzewnej naciekające przeponę, wątrobę, zmiany naciekające pętle jelita cienkiego, wnękę śledziony, zmiany w segmencie 8 płuca prawego i lewego), została przyjęta w ramach Poradni Onkologicznej MSO w Wieliszewie celem kwalifikacji do leczenia cytostatycznego. Chora w dniu roku przebyła zabieg usunięcia macicy z przydatkami, siecią większą oraz wyrostkiem robaczkowym. W wykonanym pooperacyjnie kontrolnym badaniu tomografii komputerowej (grudzień 2016 r.) wykazano obecność podprzeponowo po stronie prawej patologicznych mas o wymiarach mm oraz 16 8 mm (zmiany łączą się), najprawdopodobniej wszczepów meta do otrzewnej naciekających przeponę i wątrobę na tym poziomie. Częściowo zmiana w postaci guzków uwypukla się nadprzeponowo na wysokości segmentu 8 prawego śr. 11 mm i 6 mm. Podobna zmiana o średnicy 7 mm widoczna jest nadprzeponowo w segmencie 8 lewym (najprawdopodobniej zmiana meta). W zachyłku Morisona dwie zmiany lito-płynowe o średnicy 19 mm i 12 mm (mniejsza zmiana ściśle przylegająca do wątroby). Kolejne zmiany: przy przedniej ścianie jamy brzusznej na poziomie prawego dołu biodrowego średnicy mm, podłużny konglomerat zmian układający się wzdłuż naczyń biodrowych o wymiarach mm po stronie lewej i symetrycznie mm po

20 20 Skojarzenie karboplatyny, paklitakselu oraz bewacyzumabu to bardzo skuteczna i bezpieczna opcja terapeutyczna u chorych na zaawansowanego raka jajnika. stronie prawej, w jamie Douglasa w konglomeracie opisanych zmian wtopione pętle jelita cienkiego zmiany sięgają poziomu naczyń biodrowych wspólnych i promontorium. Możliwa także obecność wszczepów zmian w obu zachyłkach przyokrężniczych, w które wtapiają się pętle jelita cienkiego. Zmiany lite we wnęce śledziony o średnicy do 20 mm. Niewielka ilość płynu międzypętlowo oraz w jamie Douglasa. Ca ,6 U/ml. Po przeanalizowaniu dokumentacji medycznej pacjentka została zakwalifikowana do leczenia przyczynowego według schematu karboplatyna + paklitaksel + bewacyzumab. I kurs leczenia cytostatycznego otrzymała w dniu r. Maj 2016 r. W wykonanym po VI kursach leczenia cytostatycznego kontrolnym badaniu tomografii komputerowej wg Recist 1.1 PR (znaczna, prawie całkowita regresja zmian), uwidoczniono guzek 3 mm w segmencie 4 płuca prawego. Poza tym nie uwidoczniono w płucach zmian ogniskowych. Bez płynu w jamach opłucnowych. Bez wolnego płynu w jamie otrzewnej. Wątroba niepowiększona, bez zmian ogniskowych. Śledziona niepowiększona bez zmian ogniskowych. Nadnercza niepowiększone. Loża po narządzie rodnym bez widocznych cech wznowy. Części kostne bez zmian podejrzanych onkologicznie. Przy przedniej ścianie jamy brzusznej po stronie prawej obecne zmiany guzkowe mm bez wzmocnienia kontrastowego, możliwość resztkowych zmian w miednicy (ocena niepewna), stłoczone pętle jelitowe i mała ilość tkanki tłuszczowej. Nie widać większości zmian guzkowych z badania z grudnia 2015 r. Wszystkie dotychczasowe podania cytostatyków odbywały się terminowo z dobrą tolerancją ze strony pacjentki. W badaniach laboratoryjnych bez odchyleń od normy. Wartości ciśnienia tętniczego w granicach normy. Znaczący spadek markera Ca ,9 U/ml. Maj 2016 r. Od dnia r. chora rozpoczęła etap leczenia bewacyzumabem podawanym w monoterapii. Wrzesień 2016 r. Pacjentka miała wykonane kolejne kontrolne badanie obrazowe po podaniu łącznie 12 kursów bewacyzumabu. W opisie badania: guzek 3 mm w segmencie 4 płuca prawego; poza tym nie uwidoczniono w płucach zmian ogniskowych. Bez płynu w jamach opłucnowych. Bez wolnego płynu w jamie otrzewnej. Wątroba niepowiększona, bez zmian ogniskowych. Śledziona niepowiększona bez zmian ogniskowych. Nadnercza niepowiększone. Nerki prawidłowe bez zmian ogniskowych. Trzustka niepowiększona, jednorodna. Loża po narządzie rodnym bez widocznych cech wznowy. Elementy kostne bez zmian podejrzanych onkologicznie. Przy przedniej ścianie jamy brzusznej po prawej stronie widoczne guzki do 3-4 mm, bez wzmocnienia kontrastowego, możliwość resztkowych zmian w miednicy w loży przydatków. WNIOSEK: PR (partial response; odpowiedź częściowa), dalsza regresja (widoczne zmiany resztkowe). Wszystkie dotychczasowe podania bewacyzumabu odbywały się terminowo z bardzo dobrą tolerancją ze strony pacjentki. Chora bez poczucia choroby, aktywna zawodowo. W badaniach laboratoryjnych bez odchyleń od normy, bez działań niepożądanych pod postacią białkomoczu związanych ze stosowaniem bewacyzumabu. Wartości ciśnienia tętniczego w granicach normy. Wartość markera Ca ,4 U/ml. Styczeń 2017 r r. pacjentka otrzymała ostatnie, XVIII podanie bewacyzumabu. Nadal wszystkie podania bewacyzumabu odbywały się terminowo, z bardzo dobrą tolerancją kliniczną. Chora negowała jakiekolwiek dolegliwości, pozostawała aktywna zawodowo. W badaniach laboratoryjnych bez odchyleń od normy, bez działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bewacyzumabu (białko w moczu nieobecne). Wartości ciśnienia tętniczego w granicach normy. Wartość markera Ca ,9 U/ml. W kontrolnym badaniu CT wykonanym w dniu r. wykazano guzek 3 mm w segmencie 4 płuca prawego, poza tym nie uwidoczniono w płucach zmian ogniskowych. Bez płynu w jamach opłucnowych. Bez wolnego płynu w jamie otrzewnej. Wątroba niepowiększona, bez zmian ogniskowych. Śledziona niepowiększona bez zmian ogniskowych. Nadnercza niepowiększone. Nerki prawidłowe bez zmian ogniskowych. Trzustka niepowiększona, jednorodna. Jama otrzewnej bez płynu i uchwytnych wszczepów. Loża po narządzie rodnym bez widocznych cech wznowy. Elementy kostne bez zmian podejrzanych onkologicznie. WNIOSEK: utrzymująca się PR (partial response; odpowiedź częściowa). PODSUMOWANIE U pacjentki w trakcie leczenia skojarzonego, z zastosowaniem karboplatyny, paklitakselu oraz bewacyzumabu z powodu raka jajnika w stadium rozsiewu, uzyskano bardzo dobry efekt terapeutyczny korelujący ze znaczną poprawą stanu ogólnego chorej. Pacjentka bardzo dobrze tolerowała stosowane leczenie, w trakcie którego ustąpiły występujące na początku terapii dolegliwości bólowe jamy brzusznej, a chora przybrała na wadze. W trakcie leczenia bewacyzumabem nie odnotowano żadnych działań niepożądanych, takich jak białkomocz, nadciśnienie tętnicze, powikłania zakrzepowo-zatorowe, perforacje itp. Biorąc pod uwagę bardzo dobrą odpowiedź na leczenie przy jednoczesnej dobrej tolerancji zastosowanej terapii, skojarzenie karboplatyny, paklitakselu oraz bewacyzumabu to bardzo korzystna opcja terapeutyczna u chorych na zaawansowanego raka jajnika. OnkoRoche 2017

21 21 PROF. DR HAB. N. MED. ANITA OLEJEK, LEK. MED. KAMILA TREPKA, KATEDRA I ODDZIAŁ KLINICZNY GINEKOLOGII, POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ W BYTOMIU ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH Rak jajnika epidemiologia i patogeneza Rak jajnika, pomimo nieustającego postępu w onkologii, wciąż stanowi wyzwanie zarówno w zakresie wczesnej diagnostyki, jak i terapii. EPIDEMIOLOGIA Rak jajnika jest drugim, po raku trzonu macicy, najpowszechniej występującym rakiem żeńskich narządów płciowych. U kobiet chorujących na nowotwory stanowi piątą co do częstości przyczynę zgonów, a wśród nowotworów ginekologicznych zajmuje pod tym względem pierwsze miejsce. Zachorowalność na raka jajnika różni się w zależności od położenia geograficznego. Wyższy odsetek zachorowań obserwuje się w Europie i Ameryce Północnej (powyżej 10 na 100 tys. mieszkańców), niższy natomiast w krajach południowej Azji i Ameryki Południowej (ok. 7,5 na 100 tys. mieszkańców). Przyczyny powyższych rozbieżności mogą wynikać z odmiennych zachowań dotyczących antykoncepcji hormonalnej, liczby ciąż i okresu karmienia piersią. W Polsce w 2012 r. wykryto 3544 nowotwory złośliwe jajnika, co stanowi 4,6% nowo rozpoznanych nowotworów. Najwięcej przypadków zachorowań odnotowano w województwie śląskim, mazowieckim i wielkopolskim. W tym samym roku liczba zgonów z powodu raka jajnika wyniosła Ryzyko populacyjne zachorowania na raka jajnika w ciągu całego życia wynosi ok. 1,4%, natomiast zgonu z tego powodu 1%. Ryzyko zachorowania rośnie z wiekiem, osiągając szczyt w siódmej dekadzie życia. Średni wiek w chwili diagnozy wynosi 63 lata, a 60% nowo zdiagnozowanych kobiet mieści się w przedziale wiekowym lat. Dziedziczny rak jajnika, stanowiący 10-15% zachorowań, może rozwinąć się w młodszym wieku. W chwili rozpoznania u 62% pacjentek proces nowotworowy jest rozsiany. W tej grupie 5-letnia przeżywalność wynosi 27,6%. W przypadku choroby ograniczonej do jajnika wynosi ona 93%, a w rozsiewie do węzłów chłonnych miednicy mniejszej 73%. TYPY NOWOTWORÓW JAJNIKA Histologicznie nowotwory jajnika dzieli się na nabłonkowe, zrębowe oraz wywodzące się z komórek sznurów płciowych. Światowa Organizacja Zdrowia wyróżnia także następujące typy: surowiczy, śluzowy, endometrioidalny, jasnokomórkowy i płaskonabłonkowy. 90% przypadków stanowią raki z komórek nabłonkowych, które typowo rozwijają się w wieku pomenopauzalnym.

22 22 Na podstawie architektoniki tkanki nowotworowej oraz cech cytologicznych komórek nowotworowych wyróżnia się 3 typy zróżnicowania raka jajnika: wysoko-, średnio- i niskozróżnicowany. Nowotwory jajnika stanowią heterogenną grupę pod względem przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie, stąd wyróżniono dwa typy w zależności od rokowania. Do typu I, który charakteryzuje się powolnym wzrostem i dobrym rokowaniem (przeżywalność 5-letnia na poziomie 85%), zaliczają się: dojrzały rak endometrioidalny, rak jasnokomórkowy, rak śluzowy, dojrzały rak surowiczy oraz rak przejściowokomórkowy. Natomiast do typu II, nisko dojrzałych guzów o gwałtownym przebiegu klinicznym i złym rokowaniu, należą: nisko dojrzały rak surowiczy, nisko dojrzały rak endometrioidalny oraz rak niezróżnicowany. PATOGENEZA ZAPALENIA Pomimo licznych teorii dotyczących patogenezy raka jajnika wiele kwestii pozostaje wciąż nierozwiązanych. Większość badaczy skupia się na roli zapalenia w indukcji karcynogezy, stąd też wśród czynników zwiększających ryzyko zachorowania wymienia się owulację, endometriozę oraz zapalenia narządów miednicy mniejszej. W pierwotnym ognisku raka odkryto podwyższone stężenie cytokin prozapalnych, takich jak: czynnik nekrozy nowotworu TNF-alfa, interleukina IL-1 beta, IL-6, produkowanych zarówno przez komórki nowotworowe, jak i przez pobudzone komórki układu immunologicznego. Cytokiny te nie tylko stymulują wzrost guza, ale również wpływają na przebieg choroby i rokowanie poprzez indukowanie oporności na chemioterapię i udział w rozwoju anoreksji, anemii, utraty wagi, depresji oraz przewlekłego zmęczenia. PATOGENEZA TEORIA OWULACYJNA Teoria owulacyjna skupia się na procesach zachodzących w jajniku w trakcie każdej prawidłowej owulacji i ich wpływie na rozwój raka jajnika. Nabłonek jajnika bezpośrednio przylegający do miejsca jajeczkowania jest narażony na działanie czynników prozapalnych i stresu oksydacyjnego, co w efekcie może doprowadzić do transformacji nowotworowej. Czynniki te są uwalnianie w trakcie owulacji oraz w następującym po niej okresie naprawczym. Uważa się, że rak jajnika wywodzący się z jajowodu powstaje na skutek wstecznej owulacji. Strzępki jajowodu zanurzone w krwistym płynie otrzewnowym są narażone na działanie katalityczne żelaza i genotoksyczne reaktywnych form tlenu uwalnianych w trakcie hemolizy erytrocytów przez zaktywowane makrofagi. PATOGENEZA INNE CZYNNIKI RYZYKA Znane są hormonalne, środowiskowe oraz dziedziczne czynniki zwiększające ryzyko raka jajnika. W pierwszej kolejności należy wymienić stymulację estrogenową oraz pobudzanie przez hormon luteinizujący (LH) i folikulotropowy (FSH). W związku z tym ryzyko zachorowania wzrasta u kobiet z wczesną menarche i późną menopauzą (po 50. roku życia), nieródek oraz u pacjentek, u których stosowano długotrwałą stymulację owulacji w trakcie leczenia niepłodności. Jest to związane ze zwiększoną liczbą owulacji w trakcie całego życia. Tymczasem działanie ochronne wykazują ciąża oraz karmienie piersią, jak również stosowanie hormonalnej antykoncepcji, w trakcie których dominuje stymulacja progesteronowa, prowadząca do zahamowania owulacji. Udowodniony wpływ na rozwój raka jajnika ma otyłość ze względu na zwiększenie biodostępności endogennych estrogenów. Palenie papierosów zwiększa ryzyko raka śluzowego oraz raka o granicznej złośliwości. Natomiast nie wykazano związku zachorowania na raka jajnika z piciem alkoholu i kawy, przyjmowaniem witamin, spożywaniem warzyw i owoców. Niewielki wpływ na ochronę przed rozwojem choroby wykazuje spożywanie błonnika, nienasyconych kwasów tłuszczowych, karotenu, witamin C i E oraz aktywność fizyczna. Jednym z najbardziej znaczących czynników ryzyka raka jajnika jest występowanie tej choroby w rodzinie. Jeśli rak jajnika wystąpił u jednego członka rodziny, ryzyko zapadnięcia na chorobę wynosi 4%, a w przypadku dwóch członków rodziny ryzyko wzrasta do 7%. Mutacje genów naprawy DNA, takich jak BRCA, MSH-2, MLH-1, PMS, odpowiadają za dziedziczne występowanie raka piersi i jajnika. Mutacje w genie BRCA1 zwiększają ryzyko rozwoju raka jajnika w ciągu życia do 40-50%, natomiast mutacje w genie BRCA2 do 20-30%. W zespole Lyncha obserwuje się mutacje genów MMR, co skutkuje częstszym występowaniem raków esicy, odbytnicy, jajnika, żołądka, trzustki, nerek i dróg żółciowych. Rak jajnika to grupa schorzeń heterogenna pod kątem genetycznym, histologicznym i klinicznym. Niezbędne są dalsze badania nad jego etiopatogenezą w celu optymalizacji terapii i wczesnej diagnostyki. REFERENCJE 1. Hunn J., Rodriguez G.C., Ovarian cancer: etiology, risk factors, and epidemiology, Clin. Obstet. Gynecol Mar; 55(1): Clendenen T.V. i wsp., Circulating inflammation markers and risk of epithelial ovarian cancer, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev May; 20(5): Romero I., Bast R.C. Jr., Minireview: human ovarian cancer: biology, current management, and paths to personalizing therapy, Endocrinology 2012 Apr; 153(4): Fathalla M.F., Incessant ovulation and ovarian cancer a hypothesis re-visited, Facts Views Vis Obgyn. 2013; 5(4): Jordan S.J. i wsp., Does smoking increase risk of ovarian cancer? A systematic review, Gynecol. Oncol Dec; 103(3): Permuth-Wey J., Sellers T.A., Epidemiology of ovarian cancer, Methods Mol. Biol. 2009; 472: Reid B.M., Permuth J.B., Sellers T.A., Epidemiology of ovarian cancer: a review, Cancer Biol. Med Feb; 14(1): Cramer D., The Epidemiology of Endometrial and Ovarian Cancer, Hematol. Oncol. Clin. North Am Feb; 26(1): McLemore M. i wsp., Epidemiologic and Genetic Factors Associated with Ovarian Cancer, Cancer Nurs Jul-Aug; 32(4): Doufekas K., Olaitan A., Clinical epidemiology of epithelial ovarian cancer in the UK, Int. J. Womens Health. 2014; 6: Adaniel C., Kirchhoff T., Introduction to epidemiology of breast and ovarian cancers, Ann. Oncol. 2013; 24 (suppl. 8). OnkoRoche 2017

23 23 DR N. MED. MAREK JASIÓWKA, KLINIKA GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ, CENTRUM ONKOLOGII, INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, ODDZIAŁ W KRAKOWIE Leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika Terminem zaawansowany rak jajnika dawniej najczęściej określano chorobę w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego. Obecnie coraz częściej, szczególnie w ramach badań klinicznych, jak i w zaleceniach międzynarodowych, zaliczany jest tutaj także drugi stopień zawansowania. Odsetek chorych, u których rozpoznaje się raka jajnika w III lub IV stopniu zaawansowania, wynosi ok. 75%. Większość (powyżej 75%) chorych doświadczy nawrotu lub progresji choroby w ciągu kilkunastu miesięcy od leczenia pierwszego rzutu. O ile zalecenia co do leczenia wczesnego raka jajnika można streścić w zasadzie w jednym zdaniu, czyli: podstawą leczenia jest zabieg operacyjny oraz w większości przypadków uzupełniająca chemioterapia (za wyjątkiem stopni zaawansowania IA, B G1), o tyle właściwy sposób postępowania w przypadku bardziej zaawansowanych przypadków wymaga nieco dłuższego zastanowienia i przemyślenia właściwej strategii postępowania. Niniejszy artykuł odnosi się do najczęstszych podtypów histologicznych raka jajnika (surowiczy o wysokim stopniu złośliwości, endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości, niesklasyfikowany rak gruczołowy o wysokim stopniu złośliwości). Podstawą leczenia raka jajnika jest przede wszystkim postępowanie operacyjne. Jest to procedura, która ma największy wpływ na czas przeżycia chorych pod warunkiem właściwej kwalifikacji do leczenia oraz możliwości zapewnienia właściwej procedury operacyjnej. Aby zabieg chirurgiczny przyniósł zakładany efekt poprawy czasu wolnego od progresji choroby lub czasu przeżycia całkowitego, operator (ginekolog-onkolog) powinien widzieć szanse na wykonanie co najmniej tzw. optymalnego zabiegu cyto- redukcyjnego, czyli powinien wiedzieć, że dzięki leczeniu operacyjnemu uda mu się uzyskać cytoredukcję skutkującą pozostawieniem zmian nie większych niż 1 cm (celem zabiegu chirurgicznego jest radykalność mikroskopowa). W przeciwnym razie rozległe zabiegi chirurgiczne, bez uzyskania wyżej zdefiniowanej radykalności, skutkują odroczeniem czasu rozpoczęcia leczenia systemowego oraz zwiększają ryzyko powikłań okołooperacyjnych, a ograniczona cytoredukcja nie przekłada się na poprawę rokowania chorych w porównaniu z samodzielnym leczeniem systemowym. Zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami, w tym także zaleceniami PTGO, należy dążyć do wyselekcjonowania grupy chorych, u których możliwe jest przeprowadzenie zabiegu cytoredukcyjnego co najmniej R1, a jeżeli nie jest to możliwe, zastosowanie leczenia systemowego i (ewentualnie, w razie uzyskania remisji choroby) przeprowadzenie interwałowego zabiegu cytoredukcyjnego z założeniem jak wyżej [1, 2]. Definicja choroby pierwotnie nieoperacyjnej w opinii większości ekspertów obejmuje: rozlane i głębokie naciekanie krezki jelita cienkiego rozlany i naciekający wzrost nowotworu, obejmujący żołądek i duże obszary jelita cienkiego i grubego, naciekanie dwunastnicy i/lub trzustki, naciekanie miąższu wątroby, zajęcie dużych naczyń więzadła wątrobowo-dwunastniczego oraz pnia trzewnego [3]. Leczenie systemowe zaawansowanego raka jajnika, schemat podawania, intensywność leczenia i skład stosowanych schematów zależą od wielu czynników i mają wpływ na dalsze losy chorych. Poniżej przedstawiono trzy podstawowe grupy chorych, co do których możemy rozpatrywać różne podejście terapeutyczne: pacjentki po zabiegu cytoredukcyjnym R0 i R1 (bez pozostawienia resztek widocznych makroskopowo lub chore zoperowane optymalnie, tzn. pozostawione zmiany nie przekraczają 1 cm), pacjentki zoperowane suboptymalnie R2 (zmiany pozostawione po zabiegu operacyjnym przekraczają 1 cm), pacjentki pierwotnie niekwalifikujące się do zabiegu operacyjnego. A. CHORE PO ZABIEGU CYTOREDUKCYJNYM R0 I R1 1. Leczenie pooperacyjne obejmujące dożylne podanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny i taksanach (6 cykli) Chemioterapia oparta na pochodnych platyny i taksanach okazała się najskuteczniejszym sposobem postępowania pooperacyjnego (uzupełniającego), a także paliatywnego u chorych z rozpoznaniem raka jajnika. Metaanaliza Kyrgiou i wsp., w której oceniono 60 randomizowanych badań klinicznych, wykazała przewagę terapii wielolekowej nad monoterapią pochodnymi platyny oraz przewagę terapii opartej na platynach i taksanach vs platyny i nietaksany w leczeniu raka jajnika. Schemat paklitaksel + karboplatyna jest stosowany najczęściej w leczeniu systemowym raka jajnika ze względu na najlepszy profil tolerancji w ogólnej populacji, jednak zastosowanie cisplatyny oraz docetakselu w miejsce wymienionych leków jest równoważną metodą postępowania. Paklitaksel charakteryzuje się większym ryzykiem polineuropatii obwodowej i osłabienia siły mięśniowej w porównaniu z docetakselem. Z kolei stosowanie docetakselu jest obarczone większym ryzykiem wystą-

24 24 pienia neutropenii, reakcji nadwrażliwości, nudności i wymiotów. Zastosowanie cisplatyny jest związane z większym ryzykiem uszkodzenia nerek oraz polineuropatii, a karboplatyna niesie ze sobą większe ryzyko powikłań hepatologicznych. Stosowanie więcej niż sześciu cykli chemioterapii nie poprawia wyników leczenia chorych, a zwiększa toksyczność leczenia i ryzyko powikłań odległych [4, 5]. 2. Chemioterapia IV/IP (dożylna/dootrzewnowa) Postępowanie takie wymaga przede wszystkim założenia cewnika do chemioterapii dootrzewnowej. Schemat z badania GOG 172: IV (dożylnie) paklitaksel (135 mg/m 2 wlew 24 godzinny) dzień 1, IP (dootrzewnowo) cisplatyna (100 mg/m 2 w 1 l soli fizjologicznej) dzień 2, IP (dootrzewnowo) paklitaksel (60 mg/m 2 ) dzień 8. W badaniu GOG 172, z którego pochodzi powyższy schemat, porównano skuteczność standardowej chemioterapii dożylnej (paklitaksel z karboplatyną) z wyżej wymienionym schematem chemioterapii dożylnej i dootrzewnowej u 415 pacjentów z rakiem jajnika w III stopniu zaawansowania po zabiegu cytoredukcyjnym R0 i R1. Średni czas wolny od progresji choroby (PFS) i czas przeżycia całkowitego (OS) wyniósł w grupie z leczeniem dożylnym odpowiednio 18,3 miesiąca i 49,7 miesiąca, a w grupie z leczeniem dożylnym i dootrzewnowym 23,8 i 65,6 miesiąca (różnice istotne statystycznie). Zaobserwowano istotnie częstsze ciężkie powikłania (G3, OnkoRoche 2017

25 25 G4) hematologiczne, powikłania z przewodu pokarmowego, metaboliczne i neurologiczne oraz pogorszenie funkcji nerek w grupie eksperymentalnej. Tylko 42% chorych z grupy IP/IV otrzymało pełne 6 cykli leczenia (w grupie leczonej dożylnie 83%). Jakość życia w trakcie leczenia była istotnie statystycznie gorsza u chorych leczonych dootrzewnowo, ale rok po zakończeniu leczenia nie stwierdzono różnic między grupami w tym zakresie. Największy zysk z leczenia dootrzewnowego odniosły chore z podtypem histologicznym endometrioidalnym, najmniejszy, z podtypem jasnokomórkowym. Metaanalizy badań, w których stosowano leczenie dożylne w połączeniu z dootrzewnowym, wskazują także na zysk z leczenia dootrzewnowego redukcja ryzyka zgonu (HR 0,81, 95% CI 0,72-0,90), poprawa DFS (HR dla nawrotu choroby 0,78, 95% CI 0,70-0,86) i potwierdzają, niestety, jego większą toksyczność. Pacjenci kwalifikowani do leczenia z włączeniem chemioterapii dootrzewnowej powinni być w bardzo dobrym stanie sprawności i w zasadzie bez istotnych chorób współistniejących. Jeżeli chora, u której rozpoczęto leczenie wg schematu IP/IV, nie będzie w stanie kontynuować leczenia dootrzewnowego z powodu powikłań, powinna kontynuować leczenie w oparciu o wyłączny schemat dożylny. Mimo zachęcających wyników leczenia z wykorzystaniem chemioterapii dootrzewnowej (i wpływem na PFS i OS) nie stała się ona do dnia dzisiejszego standardem postępowania. W wielu krajach zaleca się jej stosowanie wyłącznie w ramach kontrolowanych badań klinicznych głównie ze względu na toksyczność takiego postępowania [6, 7, 8]. 3. HIPEC dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii w leczeniu raka jajnika Na dzień dzisiejszy nie powinna być standardem postępowania poza badaniami klinicznymi. B. PACJENTKI PO SUBOPTYMALNYM ZABIEGU OPERACYJNYM R2 1. Przełomem w leczeniu raka jajnika u chorych z grupy wysokiego ryzyka progresji choroby (def. na podstawie badania ICON7: IV stopień zaawansowania, III stopień zaawansowania nieoperacyjny lub III stopień zaawansowania + zmiany pozostawione po zabiegu operacyjnym powyżej 1 cm) było zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu ze standardowym schematem chemioterapii oraz dodatkowo jako leczenie podtrzymujące. Wyniki badań GOG218, a w szczególności badania ICON7, wskazują na poprawę zarówno PFS, jak i OS u chorych z grupy wysokiego ryzyka nawrotu choroby otrzymujących leczenie antyangiogenne. W badaniu ICON7 wykazano poprawę na korzyść stosowania bewacyzumabu w zakresie PFS o 5,5 miesiąca (10,5 miesiąca vs 16 miesięcy p = 0,001) oraz w zakresie OS o 9,5 miesiąca (30,2 miesiąca vs 39,7 miesiąca, p = 0,03). W Polsce nowoczesne leczenie chorych na zaawansowanego raka jajnika jest prowadzone w ramach tzw. programów terapeutycznych NFZ. Kryteria kwalifikacji do leczenia bewacyzumabem chorych na zaawansowanego raka jajnika obejmują wymienioną wyżej grupę wysokiego ryzyka nawrotu choroby (z jednym wyjątkiem chorzy w III stopniu zaawansowania nieleczeni chirurgicznie nie kwalifikują się do programu). Pozostałe kryteria włączenia obejmują dobry i bardzo dobry stan sprawności, prawidłowe parametry morfologii oraz biochemiczne i w większości są zbieżne z kryteriami kwalifikacji do samodzielnej chemioterapii. Należy pamiętać o zwiększonym ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz o zwiększonym ryzyku zaostrzenia choroby nadciśnieniowej. Program terapeutyczny NFZ umożliwia włączenie leczenia bewacyzumabem u wyżej wymienionych chorych od pierwszego cyklu leczenia, jeżeli odstęp od zabiegu jest dłuższy niż 4 tygodnie, lub od drugiego cyklu, jeżeli pierwsze podanie chemioterapii miało miejsce przed upływem 4 tygodni od zabiegu cytoredukcyjnego. Zaniedbanie powyższych terminów włączenia leczenia uniemożliwia dołączenie leczenia bewacyzumabem na późniejszym etapie w ramach programu terapeutycznego NFZ co może się wiązać z negatywnymi konsekwencjami dla zdrowia i życia chorej. Program terapeutyczny dopuszcza stosowanie chemioterapii neoadiuwantowej (przedoperacyjnej) oraz nie wyklucza możliwości interwałowego zabiegu cytoredukcyjnego u chorych już leczonych bewacyzumabem w ramach programu NFZ (np. u chorych w IV stopniu zaawansowania wstępnie zdyskwalifikowanych od leczenia cytoredukcyjnego) [9, 10]. 2. Chemioterapia o zwiększonej intensywności dawki tzw. dose dense. Zastosowanie chemioterapii o zwiększonej intensywności dawki u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego raka jajnika ocenione zostało w badaniach JGOG 3016, GOG 262 i MITO7. W badaniu JGOG 3016 wśród 631 chorych rasy żółtej z rozpoznaniem raka jajnika porównano schemat standardowej chemioterapii (paklitaksel 180 mg/m² oraz karboplatyna AUC 6) co 3 tygodnie ze schematem o zwiększonej intensywności dawki (tzn. paklitaksel 80 mg/m² co 7 dni oraz karboplatyna wg AUC 6 co 3 tygodnie). Wyniki badania wskazują, iż największy zysk ze stosowania schematu o zwiększonej intensywności dawki odniosły chore po zabiegu suboptymalnej cytoredukcji. PFS i OS wyniosły odpowiednio dla chorych leczonych standardowym schematem i schematem dose dense (12 miesięcy vs 17,6 miesiąca i 33 miesiące vs 51 miesięcy). Nie stwierdzono zysku ze stosowania terapii eksperymentalnej w grupie chorych po optymalnej cytoredukcji w grupie chorych z podtypem jasnokomórkowym oraz śluzowym. Wśród chorych leczonych schematem o zwiększonej intensywności dawki obserwowano większy odsetek chorych przedwcześnie kończących terapię i opóźnienia kolejnych podań ze względu na powikłania. W trzecim badaniu MITO7 przeprowadzonym głównie na europejskiej populacji porównano standardowy schemat leczenia co 3 tygodnie ze schematem o zwiększonej intensywności dawki nieco odmiennym od wcześniej opisanych, a mianowicie karboplatyna wg AUC 2 co tydzień oraz paklitaksel 60 mg/m² co tydzień. Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do PFS pomiędzy grupami, natomiast ze względu na niższą toksyczność schemat dose dense (niższy od-

26 26 setek powikłań hematologicznych i neurologicznych G3/4) wydaje się rozsądną opcją u chorych w gorszym stanie sprawności i z istotnymi schorzeniami towarzyszącymi, którzy mogą nie tolerować standardowego schematu cotrzytygodniowego [11, 12, 13]. Aktualnie brak danych odnośnie do OS z badań GOG262 i MITO7. C. PACJENTKI PIERWOTNIE NIE- KWALIFIKUJĄCE SIĘ DO ZABIEGU OPERACYJNEGO Leczeniem z wyboru dla tych chorych jest leczenie systemowe (chemioterapia + leczenie ukierunkowane molekularnie) lub leczenie objawowe. Wśród podstawowych przyczyn dyskwalifikujących chorą od postępowania zabiegowego wymienić należy: zaawansowanie procesu nowotworowego uniemożliwiające przeprowadzenie co najmniej optymalnej cytoredukcji, zły stan sprawności i istotne kliniczne schorzenia towarzyszące, brak zgody pacjentki na leczenie operacyjne. 1. Rola chemioterapii przedoperacyjnej została oceniona w dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych EORTC oraz w badaniu CHORUS. Do badań zostały włączone chore w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego i zakwalifikowane do jednej z dwóch grup. W pierwszej podawano 3 cykle przedoperacyjnej chemioterapii, a następnie przeprowadzano zabieg cytoredukcyjny i pooperacyjnie kontynuowano chemioterapię łącznie do 6 cykli. W drugiej grupie przeprowadzano zabieg cytoredukcyjny i pooperacyjnie podawano 6 cykli chemioterapii: paklitaksel + karboplatyna. Nie stwierdzono między grupami różnic w odniesieniu do czasu wolnego od progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego. Jakkolwiek wśród chorych, u których pierwotnie wykonano zabieg cytoredukcyjny R0 lub R1, w porównaniu z tymi, którym poddano NACT i u których przeprowadzono zabieg o podobnej skuteczności (R0, R1), stwierdzono trend w kierunku poprawy przeżyć całkowitych na korzyść grupy pierwotnie operowanej. W grupie poddanej NACT stwierdzono mniejszy odsetek zgonów okołooperacyjnych, infekcji, groźnych powikłań krwotocznych i powikłań zakrzepowo- -zatorowych. W grupie tej stwierdzono także wyższy odsetek cytoredukcji R0 i R1 (81% vs 42%). Należy jednak zauważyć, że w grupie poddanej pierwotnie leczeniu systemowemu u 10% chorych doszło do progresji choroby w trakcie leczenia systemowego, a u 3% pierwotnie postawiono złą diagnozę, którą zmieniono po ocenie materiału histopatologicznego z interwałowego zabiegu cytoredukcyjnego. Reasumując, wnioski z dotychczasowych badań wskazują, że chemioterapia przedoperacyjna w raku jajnika powinna być zarezerwowana dla chorych pierwotnie niekwalifikujących się do zabiegu operacyjnego lub w innych wskazaniach wprowadzona w ramach badań klinicznych. 2. Kolejną opcją postępowania u chorych niekwalifikujących się do zabiegu operacyjnego jest zastosowanie leczenia ukierunkowanego molekularnie w skojarzeniu z chemioterapią. Zgodnie z wynikami i kryteriami kwalifikacji badania ICON 7 chore w III lub IV stopniu zaawansowania niepoddawane leczeniu operacyjnemu odniosły zysk ze skojarzenia chemioterapii z bewacyzumabem (PFS = 16 miesięcy, OS = 39,7 miesiąca). W Polsce takie postępowanie jest refundowane w ramach programu terapeutycznego NFZ m.in. u chorych w IV stopniu zaawansowania, którzy nie mogą być poddani zabiegowi operacyjnemu. W razie uzyskania odpowiedzi na leczenie jest możliwa ponowna kwalifikacja do interwałowego zabiegu cytoredukcyjnego i po operacji kontynuacja leczenia w ramach programu NFZ. Program terapeutyczny, jak wspomniano wcześniej, dopuszcza także możliwość stosowania chemioterapii neoadiuwantowej [17]. REFERENCJE 1. Du Bois A., Reuss A., Pujade-Lauraine E., Harter P., Ray-Coquard I., Pfisterer J., Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO- -OVAR) and the Groupe d Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l Ovaire (GINECO), Cancer 2009 Mar 15; 115(6): Chi D.S., Eisenhauer E.L., Lang J., Huh J., Haddad L., Abu-Rustum N.R., Sonoda Y., Levine D.A., Hensley M., Barakat R.R., What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)?, Gynecol. Oncol Nov; 103(2): Vergote I., du Bois A., Amant F., Heitz F., Leunen K., Harter P., Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: On what do we agree and disagree?, Gynecol. Oncol. 2013; 128(1): Kyrgiou M., Salanti G., Pavlidis N., Paraskevaidis E., Ioannidis J.P., Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta- -analysis of multiple treatments, J. Natl. Cancer Inst Nov 15; 98(22): Vasey P.A., Jayson G.C., Gordon A., Gabra H., Coleman R., Atkinson R., Parkin D., Paul J., Hay A., Kaye S.B., Scottish Gynaecological Cancer Trials Group Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma, J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96(22): Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L., Huang H.Q., Baergen R., Lele S., Copeland L.J., Walker J.L., Burger R.A., Gynecologic Oncology Group Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2006; 354(1): Walker J.L., Brady M.F., DiSilvestro P.A., Fujiwara K., Alberts D., A Phase III Clinical Trial of Bevacizumab with IV versus IP Chemotherapy in Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Carcinoma (GOG 252), Annual Meeting on Women s Cancer Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C., Gonzalez-Martin A., Colombo N., Sessa C., ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann. Oncol Oct; 24 Suppl 6: vi Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A., Fleming G.F., Monk B.J, Huang H., Mannel R.,S., Homesley H.D., Fowler J., Greer B.E., Boente M., Birrer M.J., Liang S.X., Gynecologic Oncology Group Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer, N. Engl. J. Med Dec; 365(26): Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J., Embleton A., Ledermann J.A., Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of OnkoRoche 2017

27 27 a phase 3 randomised trial, Lancet Oncol Aug; 16(8): Katsumata N., Yasuda M., Takahashi F., Isonishi S., Jobo T., Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial, Lancet 2009 Oct 17; 374(9698): Chan J.K., Brady M.F., Penson R.T., Huang H., Birrer M.J. i wsp., Weekly vs. Every-3-Week Paclitaxel and Carboplatin for Ovarian Cancer, N. Engl. J. Med. 2016; 374(8): Pignata S., Scambia G., Katsaros D., Gallo C. i wsp., Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 2014; 15(4): Wright A.A., Bohlke K., Armstrong D.K., Bookman M.A., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, Gynecol. Oncol Oct; 143(1): Vergote I., Tropé C.G., Amant F., Kristensen G.B., Ehlen T. i wsp., Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2010; 363(10): Kehoe S., Hook J., Nankivell M., Jayson G.C., Kitchener H. i wsp., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial, Lancet 2015; 386(9990): lekowe/

28 28 DR HAB. DAGMARA KLASA-MAZURKIEWICZ, LEK. MED. MAŁGORZATA BARTKOWIAK, KATEDRA I KLINIKA GINEKOLOGII, GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ I ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ, GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Wyniki leczenia zaawansowanego raka jajnika przy zastosowaniu leku Avastin opis przypadku Rak jajnika jest najgorzej rokującym nowotworem ginekologicznym. Rozwija się najczęściej bez charakterystycznych objawów, dlatego tak trudno o jego wczesne wykrycie. U ponad 70% pacjentek choroba rozpoznawana jest w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego według FIGO. Leczenie zaawansowanego raka jajnika obejmuje pierwotny zabieg cytoredukcyjny z następową chemioterapią. W wybranych przypadkach stosuje się chemioterapię neoadiuwantową (3 cykle) poprzedzającą zabieg cytoredukcyjny. Chemioterapia oparta jest na połączeniu paklitakselu z pochodnymi platyny [1]. Włączenie bewacyzumabu do leczenia pierwszego rzutu u kobiet z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem jajnika nastąpiło po uzyskaniu pozytywnych wyników dwóch badań randomizowanych III fazy: GOG 218 oraz ICON 7 [2, 3]. Rak jajnika był piątym rodzajem nowotworu, dla którego bewacyzumab został zatwierdzony do leczenia w Europie. OPIS PRZYPADKU Chora lat 58 Styczeń 2016 r. Pacjentka operowana z powodu podejrzenia zaawansowanego raka jajnika. Stężenie antygenu CA-125 przed zabiegiem operacyjnym wynosiło 2678 u/ml. W czasie pierwotnego zabiegu z jamy brzusznej odessano około 6 litrów jasnosłomkowego płynu. Stwierdzono: trzon macicy zwykłej wielkości, jajniki obustronnie drobne, pokryte nalotem. Sieć większa w całości zmieniona nowotworowo wielkości cm, grubości około 3 cm, kontaktowo krwawiąca. Na przeponie rozsiew nowotworowy pod postacią guzków Bewacyzumab w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem okazał się lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym. o średnicy do 1,5 cm. Otrzewna zatoki Douglasa i pęcherzowa pokryta naciekiem nowotworowym. Liczne guzki nowotworowe w krezce jelita cienkiego oraz esicy. Odcięto przydatki obustronnie i przesłano do badania doraźnego odpowiedź: niskozróżnicowany gruczolakorak jajnika. Wykonano: wycięcie macicy wraz z otrzewną pęcherzową, usunięto zmienioną nowotworowo otrzewną zat. Douglasa, sieć większą wraz z więzadłem żołądkowo-poprzeczniczym. Dokonano cytoredukcji, usuwając widoczne makroskopowo zmiany na otrzewnej, przeponie czy krezce jelit. Ze względu na znaczne zaawansowanie procesu nowotworowego wykonano operację z pozostawieniem choroby resztkowej: R > 1 cm. Ostateczny wynik badania histopatologicznego: adenocarcinoma serosum ovariorum, high grade (FIGO IIIc). Po pierwotnym zabiegu cytoredukcyjnym włączono chemioterapię według schematu paklitaksel (175 mg/m 2 ), karboplatyna (AUC 6) oraz Avastin 7,5 mg/kg. Pierwszy cykl chemioterapii podano po 3 tygodniach od zabiegu operacyjnego. Po wykonaniu badań dodatkowych kwalifikujących do programu lekowego obejmującego leczenie chorych na zaawansowanego raka jajnika: Avastin włączono od 2. cyklu chemioterapii. Stężenie markera CA-125 przed 2. cyklem leczenia wynosiło 64,3 u/ml. Cztery cykle chemioterapii podano bez powikłań. Przed 5. cyklem pacjentkę hospitalizowano z powodu pancytopenii. W trakcie leczenia zastosowano antybiotykoterapię, przetoczono jedną jednostkę koncentratu krwinek czerwonych, podano leki stymulujące wzrost kolonii granulocytarnych. Kolejne dwa cykle chemioterapii pacjentka otrzymała bez powikłań. W badaniu tomografii komputerowej (TK) wykonanym po 6. cyklu chemioterapii nie wykazano cech procesu nowotworowego. Następnie u chorej podawano Avastin w monoterapii łącznie 18 cykli. Również badanie TK wykonane po 14. cyklu nie wykazało cech wznowy procesu zasadniczego. Marzec 2017 r. Zakończono leczenie. Stężenie markera CA-125 po zakończeniu leczenia wynosiło 8,6 u/ml. Obecnie pacjentka zgłasza się co trzy miesiące na badania kontrolne. Nie stwierdzono wznowy procesu nowotworowego. DYSKUSJA W prezentowanym przypadku jako leczenie pierwszej linii zastosowano: karboplatynę (AUC6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) wraz z bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg, podawane co 3 tyg. Łącznie pacjentka otrzymała 6 podań chemioterapii i 18 cykli bewacyzumabu. Powikłania, które wystąpiły po 4. cyklu chemioterapii, były związane najprawdopodobniej z zastosowanymi chemioterapeutykami (neutropenia, trombocytopenia, anemia). Do 5. cyklu nie stosowano profilaktyki OnkoRoche 2017

29 29 pierwotnej neutropenii. Następnie pacjentce podawano pegfilgrastim. Bewacyzumab (Avastin) to przeciwciało monoklonalne przeciwko VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), głównemu promotorowi angiogenezy i progresji w raku jajnika [1, 2, 3, 4]. Od 2009 roku jest on stosowany w leczeniu rozsianego raka jelita grubego, używany jest też w terapii raka płuc, piersi, raka jasnokomórkowego nerki oraz glejaków. W terapii raka jajnika początkowo udowodniono skuteczność bewacyzumabu w leczeniu nawrotowego, platynoopornego raka jajnika u pacjentek, które otrzymały wcześniej 1 lub 2 linie chemioterapii, co wykazano w badaniu 2. fazy GOG 170D. Następnie przeprowadzono 4 duże badania kliniczne 3. fazy. W badaniu OCEANS wykazano skuteczność bewacyzumabu w połączeniu z gemcytabiną i karboplatyną w leczeniu platynowrażliwego, nawrotowego raka jajnika. Badanie AU- RELIA dowodzi skuteczności bewacyzumabu w połączeniu z topotekanem lub doksorubicyną w leczeniu platynoopornego raka jajnika. Badania ICON7 i GOG-218 dopuszczają zastosowanie bewacyzumabu jako pierwszej linii leczenia w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 5-6 cykli, a następnie kontynuowanie terapii bewacyzumabem przez kolejnych cykli. Nie zaleca się podawania bewacyzumabu w pierwszym cyklu chemioterapii, jeśli odbywa się on wcześniej niż 4 tygodnie od zabiegu operacyjnego, w związku z ryzykiem upośledzenia gojenia się rany [2]. W badaniach GOG 218 i ICON 7 wykazano zwiększenie PFS podczas podawania bewacyzumabu w dawce 7,5-15 mg/kg w porównaniu z grupą kontrolną stosującą jedynie karboplatynę i paklitaksel [1, 2]. W obu badaniach wydłużenie PFS było podobne odpowiednio o 3,5 miesiąca w ICON 7 i 3,3 miesiąca w GOG-218. Wzrost PFS był większy u pacjentek z wyjściowym dużym ryzykiem progresji [1, 2] i wyższym stopniem zaawansowania choroby [2]. W grupie pacjentek przyjmujących bewacyzumab zaobserwowano większą częstość działań niepożądanych (nadciśnienie tętnicze, proteinuria, neutropenia, zaburzenia gojenia rany pooperacyjnej, koagulopatie, powikłania zakrzepowo-zatorowe tętnicze i żylne, perforacja ściany jelita) w porównaniu z grupą kontrolną [1], przy czym największą różnicę zaobserwowano w częstości występowania nadciśnienia tętniczego powyżej stopnia 2. oraz perforacji ściany jelita. Częstość efektów toksycznych nie była jednak większa niż podczas leczenia bewacyzumabem innych nowotworów, a objawy toksyczności stopnia 2. i 3. występowały rzadko. Dawka bewacyzumabu nie miała wpływu na częstość występowania efektów toksycznych [1]. Ponadto nie zaobserwowano istotnej różnicy w jakości życia między grupą badaną i kontrolną [1]. Włączenie bewacyzumabu do schematu leczenia nie przyczyniło się do występowania większych przesunięć terminów cykli chemioterapii [2]. W prezentowanym przypadku u chorej na zaawansowanego raka jajnika zastosowano bewacyzumab w pierwszej linii leczenia. Tolerancja leczenia była dobra, nie obserwowano nasilonych objawów toksyczności. Podano łącznie 18 cykli bewacyzumabu, uzyskując całkowitą remisję choroby. Obecne przeżycie: 20 miesięcy bez wznowy. Bewacyzumab w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem oaz w monoterpii okazał się lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym. REFERENCJE 1. Markowska J., Mądry R. i wsp., Zarys ginekologii onkologicznej, Termedia, Poznań 2015; s Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. i wsp., Incorporation of bewacyzumab in the primary treatment of ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2011; 365: Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. i wsp., Standard chemotherapy with or without bewacyzumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial, Lancet Oncol. 2015; 16: Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. i wsp., A phase 3 trial of bewacyzumab in ovarian cancer, N. Engl. J. Med. 2011; 365: Pujade-Lauraine E., Hilpert F., Weber B. i wsp., Bewacyzumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AU- RELIA open-label randomized phase III trial, J. Clin. Oncol. 2014; 32: Aghajanian C., Goff B., Nycum L.R. i wsp., Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bewacyzumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer, Gynecol. Oncol. 2015; 139: 10.

30 30 NOTATKI OnkoRoche 2017

31

32