EPIGENETYKA. genetyka XXI wieku? HUMAN GENOME PROJECT HUMAN GENOME PROJECT. CELE: 1. Identyfikacja - około 25 tys.

Transkrypt

1 EPIGENETYKA genetyka XXI wieku? HUMAN GENOME PROJECT CELE: 1. Identyfikacja - około 25 tys. genów 2. Oznaczenie sekwencji - 3 miliardów par zasad 3. Zgromadzenie informacji w formie bazy danych. Planowany początkowo na 15 lat. Zakładany koszt 3 mld $ HUMAN GENOME PROJECT Czerwiec zakończenie Projektu Poznania Ludzkiego Genomu 1

2 pora jądrowa otoczka jądrowa CHROMATYNA euchromatyna heterochromatyna heterochromatyna euchromatyna Retikulum endoplazmatyczne szorstkie Euchromatyna : chromatyna rozproszona, aktywna transkrypcyjnie Heterochromatyna: silnie skondensowana, nieaktywna, transkrypcyjnie Czy klasyczna genetyka może wytłumaczyć 1. Dlaczego bliźniaki monozygotyczne mające identyczne DNA mogą różnić się fenotypowo i mieć różną zapadalność na choroby? 2. Dlaczego tysiące różnych rodzajów komórek w naszym ciele choć wszystkie pochodzą od tej samej komórki tak bardzo różnią się od siebie? 2

3 EPIGENETYKA Epigenetyka -- nauka zajmująca się badaniem mechanizmów związanych z rozwojem, polegających na powstaniu cech dziedziczonych przez komórki potomne, które nie są związane z mutacjami w DNA Holiday et al.. Science 1987, To interakcja pomiędzy genami a ich produktami, które prowadzą do pełnego wyrażania fenotypu ( C. Waddington 1939 r) ( ) 3

4 EPIGENETYKA ZAPIS GENETYCZNY - partytura KOMÓRA muzyk w orkiestrze EPIGENOTYPY - instrumenty Wykonania genetycznej partytury mogą znacznie różnić się pomiędzy generacjami, bez wprowadzenia zmian w sekwencji DNA Przykłady procesów epigenetycznych: stabilne zmiany ekspresji genów w rozwoju poprzez mechanizm wyciszenia transkrypcji; inaktywacja jednej z kopii chromosomu X u samic ssaków; wyciszenie ekspresji genów w rejonach telomerowych i centromerowych 4

5 Mechanizm molekularny zjawisk epigenetycznych 1. acetylacja histonów rdzeniowych 2. metylacja DNA 3. interferencja RNA (RNAi) Jest coraz bardziej oczywiste, że zastosowanie wiedzy z zakresu epigenetyki ma ogromny potencjał w praktycznej kosmetologii. W grudniu 2007 roku, firma L'Oréal złożyła wniosek europejskiego znaku towarowego pod nazwą Lancôme Epigenetic Cosmetic. Jest on stosowany w Génifique Youth Activating Cream. W opisie produktu brak informacji szczegółowych na temat zastosowanych mechanizmów epigenetycznych The Life Re-Newing Molecules combine proprietary, rare and precious extracts from sea plants plus some of the most scientifically advanced technology all meticulously sourced from across the globe, then brilliantly intertwined to create a skin-renewing breakthrough. 5

6 Christie Brinkley Skincare promuje Active Epigenetic Technology. Active Epigenetic Technology. The Epigenetic process is constantly interacting with our genes by continuously transmitting information that affects cellular function. Restoration, repair, nutrition and cellular division activities can all be impacted by negative Epigenetic interactions. However, by applying both the Daytime and Overnight Treatments specifically formulated to promote and restore positive Epigenetic gene interaction, the positive genetic markers are switched on and the negative markers are switched off. This amazing new science delivers younger, healthier and more radiant looking skin in just 14 days! This is achieved using a brew of natural actives, including Laminaria digitata extract, ergothioneine, plankton extract, Arabidopsis thaliana extract, Limonium narbonese extract, Proces epigenetyczne nieustannie wchodzą w interakcję z naszymi genami, stale przekazując informacje, które wpływają na funkcje komórkowe...naprawa, odżywianie i podział komórek może mieć negatywny wpływ na procesy epigenetyczne. Jednak stosując zarówno zabiegi dzienne, jak i nocne,.w celu przywracania pozytywnych epigenetycznych interakcji genowych, Ta zadziwiająca nowa nauka zapewnia młodszą, zdrowszą i bardziej promienną skórę w zaledwie 14 dni! "Jest to osiągnięte dzięki naparowi naturalnych składników aktywnych, w tym ekstraktu z, Mechanizm molekularny zjawisk epigenetycznych 1. acetylacja histonów rdzeniowych 2. metylacja DNA 3. interferencja RNA (RNAi) Acetylacja histonów rdzeniowych odwracalna reakcja przyłączenia grupy acetylowej do wybranych reszt lizynowych (K) na N-końcach histonów w nukleosomie znajduje się w sumie 26 miejsc acetylacji (Spencer i Davie, 1999). acetylacja prowadzi do zmian w strukturze chromatyny 6

7 Acetylacja histonów rdzeniowych Acetylacja histonów rdzeniowych rozluźnia strukturę chromatyny DNA staje się dostępny dla czynników transkrypcyjnych i polimeraz Jedna cząsteczka histonu może być modyfikowana w wielu miejscach, Acetylacja histonów rdzeniowych Deacetylacja histonów prowadzi do kondensacji chromatyny i zahamowania transkrypcji Acetylacja histonów rdzeniowych rozluźnia strukturę chromatyny i sprzyja transkrypcji Próby nowych terapii antynowotworowych Dwa enzymy epigenetyczne: - deacetylaza histonowa (HDAC) - histonowa acetyl transferaza (HAT) odpowiedni stosunek HDAC : HAT jest kluczem do skutecznych terapii niektórych nowotworów lek antynowotworowy : inhibitor deacetylazy histonowej (HDACI) pozytywne wyniki w leczeniu eksperymentalnie indukowanych nowotworów prostaty, nerki i jelita grubego SAHA (lek z grupy HDACI) stosowany już w III fazie badań klinicznych; leczenie szpiczaka mnogiego (MM) 7

8 Brokuły - lekiem antynowotworowym? Grupa sulfonowa niektóre składniki naszej diety są szczególnie bogate w inhibitory HDAC! związki zawierające reszty sulfonowe ( np. brokuły) posiadają właściwości hamujące działanie HDAC Badanie: posiłki z dużą zawartością brokuł zaobserwowano: - wzrost stężenia reszt sulfonowych - znaczące zahamowanie aktywności HDAC - aktywacja genów supresorowych cyklu komórkowego - aktywacja genów biorących udział w apoptozie (p21) Mechanizm molekularny zjawisk epigenetycznych 1. acetylacja histonów rdzeniowych 2. metylacja DNA 3. interferencja RNA (RNAi) Metylacja DNA Metylacja DNA - proces przyłączania grup metylowych (-CH3) do zasad azotowych nukleotydów, w szczególności do cytozyny, która poprzedza guaninę (wyspy CpG) cytozyna 5-metylocytozyna wzrost metylacji części regulatorowej genu - częściowa lub całkowita inaktywacja transkrypcyjna 5% procent reszt cyzotynowych jest stale zmetylowanych u ssaków 8

9 Metylacja DNA mechanizm blokowania ekspresji genów 1. uniemożliwia przyłączenie się czynnika trankrypcyjnego 2. prowadzi do przyłączenia specyficznych białek pokrywających DNA, które uniemożliwiają czynnikom transkrypcyjnym dostęp do chromatyny. Metylacja DNA Prawidłowe DNA brak metylacji wysp CpG metylacja CpG DNA komórek nowotworowych Wyciszenie genów supresorowych w komórkach nowotworowych Różnorodność epigenetyczna Odmienna metylacja DNA dla poszczególnych tkanek i osobników! Nature Genetics - 38, (2006) 9

10 Co bardziej wpływa na nasze przeznaczenie środowisko czy geny? jednojajowe bliźnięta - 1: 250 urodzeń. dlaczego zapłodniona komórka jajowa kopiuje się? każde z bliźniąt jednojajowych zaczyna i kończy życie z tym samym genetycznym bagażem; bliźnięta jednojajowe tradycyjnie uważa się za identyczne we wszystkich aspektach - od ich wyglądu po sposób funkcjonowania DNA; ale podczas wzrostu i dorastania zaczynają doświadczać różnic w środowisku, z których część może wpływać na wygląd i zachowanie bliźniaków. Epigenetyka bliźniąt jednojajowych Epigenetyka bliźniąt jednojajowych Identyczni genetycznie, ale nie epigenetycznie!! najnowsze badanie wskazują, że niektóre geny mogą być aktywne tylko u jednego z bliźniaków, badania (80 par bliźniąt jednojajowych) ujawniły, że inna jest u bliźniąt metylacja DNA; różnice te są znacznie bardziej wyrażane w późniejszym wieku niż we wczesnej młodości bliźniąt; Fraga MF et al. PNAS

11 Epigenetyka bliźniąt jednojajowych zielony i czerwony kolor zmiany epigenetyczne umiejscowione w różnych miejscach żółty kolor zmiany epigenetyczne identyczne; umiejscowione w tym samym miejscu 5-letnie bliźniaki 50-letnie bliźniaki Obraz opracowany komputerowo: zmiany epigenetyczne jednego bliźniaka zaznaczono kolorem czerwonym drugiego bliźniaka kolorem zielonym; gdy miejsce zmian się pokrywało powstawał kolor żółty Fraga MF et al. PNAS 2005 Dieta a zmiany epigenetyczne w zależności od sposobu metylacji genu agouti ( gen Avy) podczas rozwoju embrionalnego osobnika futro mysz może mieć maść brązową, żółtą lub nakrapianą, Te same geny ale różny stopień metylacji DNA Zmiany epigenetyczne a dieta kwas foliowy witamina B12 Yellow Mouse w grupie z normalną dietą większość młodych rodziła się z futrem żółtym, brak metylacji DNA, gen Avy aktywny myszy otyłe i chorowały na cukrzycę Cooney et al. (2002) J Nutr. Agouti Mouse futro brązowe: ciężarne samice karmione pokarmami bogatymi w grupy metylowe gen Avy pozostał w formie zmetylowanej gen Avy nieaktywny myszy nieotyłe, zdrowe 11

12 Twoja dieta ma wpływ na zdrowie twoich potomków!! Dieta kobiety w ciąży ma wpływ na zdrowie jej wnuków i prawnuków!!! W ciąży istotne jest stałe dostarczanie grup metylowych aby nowo powstające DNA zarodka było odpowiednio metylowane! Donory grup metylowych: 1. metionina, 2. betaina (pochodna aminokwasu glicyny). 3. cholina Dieta odpowiednia dla Twojego epigenomu Żródło kwasu foliowego : liście sałaty, groszek, fasola, ciemny chleb razowy z ziarnami, wątroba Żródło choliny : liście sałaty, jaja, orzeszki ziemne, wątroba Żródło metioniny : szpinak, czosnek, orzeszki brazylijskie, tofu, fasola - dieta bogata w foliany (witamina B 9) jest doskonałym źródłem grup metylowych (zielone liście warzyw, owoce cytrusowe, truskawki); - witamina B12 i cynk (ryby, mleko, jajka) ułatwia transport grup metylowych do DNA ; Ostrygi doskonałym źródłem cynku Mechanizm molekularny zjawisk epigenetycznych 1. acetylacja histonów rdzeniowych 2. metylacja DNA 3. interferencja RNA (RNAi) 12

13 Dziękuję za uwagę 13