SLAJD 1: Wykorzystywanie fal gamma w leczeniu Alzheimera

Transkrypt

1 SLAJD 1: Wykorzystywanie fal gamma w leczeniu Alzheimera SLAJD 2: Choroba Alzheimera tyka-objawy-i-leczenie-choroby-alzheimera/ Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępienia u osób powyżej 65 roku życia. Charakterystycznym objawem choroby Alzheimera są zaburzenia pamięci, które spowodowane są zanikiem tkanki mózgowej. W późnej fazie choroby chory często ma problemy z samodzielnym przyjmowaniem posiłków, a nawet zapomina o tym, że powinien zjeść. Należy więc zadbać o odpowiednie odżywianie pacjenta. na świecie występuje u ok. 30 mln osób, a w Polsce u ok. 200 tysięcy (10% u osób powyżej 65 r.ż., prawie 50% u osób powyżej 80 r.ż), pierwsze 5-12 lat bezobjawowo, po tym okresie czasu chodzi do stopniowego zaniku pamięci i funkcji poznawczych, zmian osobowości i dezorientacja Dotychczas nie określono jednak jednoznacznej przyczyny choroby Alzheimera. Olbrzymią większość przypadków AD stanowią zachorowania sporadyczne. Wymienia się jednak czynniki ryzyka, które mogą prowadzić do jej rozwoju: - wiek powyżej 65 lat, - urazy głowy, - nadciśnienie tętnicze, - podwyższony poziom cholesterolu LDL, - cukrzyca, - zakażenie wirusem opryszczki (Herpes Simplex), - niski stopień edukacji (zaobserwowano, iż osoby ze średnim i wyższym wykształceniem rzadziej zapadają na chorobę Alzheimera), - predyspozycje genetyczne (mutacje w określonych genach). Charakterystycznym objawem choroby Alzheimera są zaburzenia pamięci, czyli zdolności do nabywania nowych lub odtwarzania uprzednio nabytych informacji. Wraz z postępem choroby występują: - afazja zaburzenia mowy, trudności w doborze słów i nazywaniu przedmiotów, - apraksja niezdolność wykonywania wyuczonych ruchów, np. posługiwania się - sztućcami, pisania, czytania, - agnozja zaburzenia słyszenia i widzenia, - zaburzenia czynności wykonawczych ubierania się, gotowania, jedzenia.

2 SLAJD 3: Choroba Alzheimera obkurczenie mózgu Choroba Alzheimera charakteryzuje się zanikiem w płatach skroniowych, ciemieniowych i czołowych. - diagnostyka - metody obrazowania MRI, SPECT, PET i CT, ale też badanie ilości m.in. białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym, badania neuropsychologiczne, - badanie po śmierci - obkurczenie mózgu SLAJD 4: Patogeneza Biochemicznie choroba Alzheimera jest zaliczana do chorób spowodowanych nieprawidłowościami białkowym, a dokładnie to nieprawidłowym fałdowaniem łańcucha białkowego. Jest to spowodowane nieprawidłowo sfałdowanym peptydem amyloidu beta oraz białka tau w mózgu. Amyloid beta (Aβ) jest fragmentem białka prekursorowego amyloidu APP. APP jest białkiem membranowym (przezbłonowym), czyli białkiem, które tworzy kanały, przez które odbywa się kontrolowany transfer składników. APP jest białkiem konserwatywnym, tzn. sekwencja aminokwasów jest niemal identyczna u różnych gatunków. APP pełni rolę we wzroście neurony, jego przeżyciu i naprawie po uszkodzeniu. W patogenezie Alzheimera APP ulega proteolizie, czyli rozkładowi wiązań peptydowych za pomocą enzymów (tutaj jest to α, β i γ sekretaza) czemu następuje proteoliza w chorobie Alzheimera to tego nie wiadomo jeszcze. Działanie enzymów (proteaz) powoduje powstanie peptydu Aβ konkretnie to Aβ40 i Aβ42. Amyloid tworzy skupiska, które odkadają się na zewnątrz neuronów w gęstych tworach są to tzw. płytki starcze (albo blaszki amyloidowe). Aβ powoduje zakłócenia w homeostazie jonów wapniowych, interakcję z lipidami błony komórkowej, co inicjuję apoptozę komórek nerwowych. W chorobie Alzheimera Aβ tworzy się też w mitochondriach komórek mózgu, co hamuje zużycie glukozy przez neurony (czyli jest mniejszy niż potrzeba nakład energetyczny).

3 SLAJD 5: Patogeneza - hiperfosforylowane białko tau Białko tau odpowiada za łączenie się mikrotubul i stabilizację. Powinowactwo białka tau do mikrotubul zależy od stopnia jego fosforylacji. W przypadku choroby Alzheimera (i tutaj znowu przyczyna jest nieznana) następuje hiperfosforylowanie białka tau, co powoduje upośledzenie czynności mikrotubul i rozerwanie cytoszkieletu komórki nerwowej, dezintegrując układ transportujący w neuronie. Hiperfosforylowane białko tau łączy się między sobą i tworzy splątki neurofibrylarne (NFT). W efekcie jak pojawia się NFT to pojawiają się wtedy ubytki neuronów, a co za tym idzie upośledzenie funkcji pamięciowych i rozwój otępienia. Mózg jest otoczony półprzepuszczalną barierą krew-mózg (BBB), która ma za zadanie powstrzymać obce substancje przed przedostaniem się do krwiobiegu. Z wiekiem ciągłość BBB ulega uszkodzeniu, przez co zwiększa się odkładanie złogów amyloidu β poprzez napływ z krwi obwodowej do mózgu. Okazuje się, że złogi amyloidu β gromadzą się szczególnie w obszarach odgrywających ważną rolę w kontroli funkcji pamięciowych i poznawczych. źródło: SLAJD 6: Patogeneza - przykład na rysunku

4 SLAJD 7: Klasyfikacja fal mózgowych Każda aktywność komórki wiąże się ze zmianą potencjału czynnościowego. Graficzna zmiana potencjału jest uzyskiwana dzięki EEG (elektroencefalografia) jako funkcja częstotliwości i amplitudy. W zależności od stanu pobudzenia zmienia się obraz fal mózgowych np. stan pobudzenia powoduje wzrost częstotliwości fal. Wyróżnia się - klasyfikacja: 1) fale delta (do 4 Hz) są to najwolniejsze fale, występują podczas głębokiego snu, w czasie regeneracji organizmu oraz wydzielania melatoniny. 2) fale theta (4-8 Hz) są generowane głównie w hipokampie 3) fale alfa (8-12 Hz) główny i podstawowy rodzaj, dominuje podczas skupienia, przy zamkniętych oczach i przed zaśnięciem, 4) fale beta (13-30 Hz) ich zwiększony udział pojawia się podczas odbierania bodźców ze świata zewnętrznego, głównie w stanach normalnej świadomości, 5) fale gamma (30-70 Hz) najszybsze fale mózgowe, ich aktywność jest związana z wyższymi procesami poznawczymi, sposobem postrzegania i zdolnością do adaptowania nowych czynności. Są one najmniej poznane, ponieważ dosyć ciężko jest je uchwycić w EEG. Rysunki poglądowe - Sekundowy zapis EEG SLAJD 8: Metoda optogenetyczna Optogenetyka jest techniką polegającą na precyzyjnej stymulacji głębokich mózgu za pomocą światła. Wrażliwość komórek na światło uzyskuje się dzięki wprowadzeniu sekwencji genu kodującego światłoczułe białko np. na nośniku wirusowym. Białko to nazywa się kanałorodopsyna (ChR), które naturalnie występuje u alg morskich i służy im do fototaksji. Kanałorodopsyna jest kanałem jonowym i pod wpływem światła staje się przepuszczalna dla kationów, których napływ do wnętrza neuronu wywołuje depolaryzację. Reaguje otwarciem na światło o długości fali 470 nm, co odpowiada barwie niebieskiej. W przypadku zwierząt oświetlenie obszarów położonych głęboko w mózgu wymaga wprowadzenia do niego światłowodu. O rodopsynie: jest to związek chemiczny białka opsyny z kofaktorem (retinenem), który pełni funkcję chromoforu. Pod wpływem światła dochodzi do izomeryzacji formy 11-cis retinalu w formę trans. Chromoforem z kolej określa się związek, w obrębie którego zachodzą przejścia elektronowe odpowiadające za pasmo widmowe, czyli po prostu energia potrzebna na przeniesienie elektronu pomiędzy orbitalami jest w zakresie światła widzialnego. Światło padając na chromofor jest

5 absorbowane, co powoduje przeniesienie elektronu z ich stanu podstawowego na stan wzbudzony. Takie właściwości warunkuje układ sprzężonych wiązań PI. SLAJD 9: Badania W przypadku przeprowadzonego eksperymentu wyglądało to tak: Badania zostały przeprowadzone w MIT w 2016 r na różnych myszach, którym zaszczepiono mysi model choroby Alzheimera 5XFAD. 5XFAD powoduje rozwój patologii amyloidu Aβ42. W eksperymencie wykorzystano metodę optogenetyczną. Myszom wstrzykiwano w okolice hipokampu wirusy, zawierające ChR2, czyli tą naszą kanałorodopsynę. Wówczas elektryczna aktywność neuronów sprowadza się do otwierania i zamykania różnych kanałów jonowych na powierzchni błony komórkowej, łatwo więc wyobrazić sobie jaką kontrolę nad tym zjawiskiem dać mogą kanały, które regulować można za pomocą światła. Stymulując je zaś impulsami światła o określonej częstotliwości jesteśmy w stanie indukować odpowiadające tej częstotliwości fale mózgowe. Światło do mózgu doprowadza się miejscowo światłowodem, więc jest to metoda dość inwazyjna (te myszy miały światłowody wprowadzone po 2-4 tygodniach od zabiegu wprowadzenia wirusa). Naukowcy wzbudzali fale gamma w mysich mózgach, próbowali różnych wariantów częstotliwości - 20 Hz, 40 Hz, 80 Hz przez godzinę, a także w próbie kontrolnej - w ciemności, bez stymulacji światłem. SLAJD 10,11: Wyniki Wydarzyło się coś niespodziewanego (swoje zaskoczenie wyraził sam prowadzący w wywiadzie) okazało się, że stymulacja hipokampu falami o częstotliwości 40 herców prowadzi do zmniejszenia ilości peptydu beta-amyloidowego o połowę (40-50%). Detaliczne wyniki sugerują, że fale gamma zaburzają proces rozpadu prekursora beta-amyloidu. Fale gamma zredukowały również ilość hiperfosforylowowanego białka tau. Co więcej, wzbudzone fale gamma miały też wpływ na inny rodzaj komórek mózgu komórki mikroglejowe, które są komórkami wspomagającymi, odpowiedzialnymi za opiekę nad neuronami. Fale gamma o częstotliwości 40 herców powodowały rozrost komórek mikroglejowych, które gromadziły beta-amyloid we własnych wnętrzach. Chociaż wyniki te wciąż nie tłumaczą genezy choroby, pokazują one, w jaki sposób będziemy być może w stanie pomóc chorym z wczesnym Alzheimerem. Tu pojawia się jednak pewien problem w odróżnieniu od myszy, ludziom nie możemy wstrzykiwać wirusów do mózgu tylko po to, żeby lepiej kontrolować jego stymulację.

6 SLAJD 12: Stymulacja światłem Już dekadę temu pokazano jednak, że fale gamma można wzbudzić w korze wzrokowej poprzez stymulację wzrokową to znaczy, po prostu bawiąc się pstryczkiem włączającym i wyłączającym światło w pokoju (pod warunkiem, że robimy to bardzo szybko bagatela, 40 razy na sekundę). SLAJD 13: Stymulacja światłem - druga część badań Autorzy zatem postanowili zrobić właśnie to wystawić myszy na działanie szybko migającego światła. Okazało się, że światło migające z częstotliwością 40 herców rzeczywiście pobudzało fale gamma. Co więcej tak pobudzone fale gamma prowadziły do redukcji poziomu beta-amyloidu, a także do zmniejszenia ilości amyloidowych plak (złogów). SLAJD 14, 15: Wyniki Zatem stymulacja światłem dawała takie same wyniki jak stymulacja w modelu optogenetycznym. Niestety wyniki te ograniczone były do kory wzrokowej nie jest jasne, jak te same rezultaty uzyskać w innych częściach mózgu. SLAJD 16: Próby kliniczne i wizje na przyszłość Ograniczenia wykorzystania fal gamma w leczeniu Alzheimera u ludzi: 1.Inwazyjność metody optogenetycznej. 2.Czy u człowieka będzie taki sam efekt jak u myszy? 3.Metoda byłaby skuteczna przy wcześnie zdiagnozowanej chorobie. 4.Po pewnym czasie ilość amyloidu ponownie wzrasta. Obserwacje wskazują, że drgania/oscylacje fal gamma mogą zapewnić szerokie spektrum ogólnoustrojowych efektów w mózgu, w tym w komórkach nie neuronalnych, w celu złagodzenia patologii związanej z chorobą Alzheimera. I chociaż wyniki są nie tylko zaskakujące, ale i bardzo obiecujące, to brak nieinwazyjnych metod stymulacji mózgu do produkcji fal gamma nie jest jedynym ograniczeniem tej pracy. Nie możemy (niestety) zapominać, że badanie zostało przeprowadzone na myszach wnioski wyciągane z przedklinicznych badań na gryzoniach rzadko przekładają się na to samo u ludzi. No i wreszcie być może najważniejsze ograniczenie badania to to, że wyniki mają znaczenie przede wszystkim dla chorych we wczesnych etapach Alzheimera zanim choroby postępuje na tyle, że uszkodzeniu ulegają połączenia nerwowe, a wraz z nimi nasze wspomnienia i tożsamość.

7 SLAJD 17: Próby kliniczne i wizje na przyszłość - wzrost ilości amyloidu beta po ponad 24 h do stanu podstawowego w korze wzrokowej - oznacza to, że terapia musiałaby być prowadzona stale, cyklicznie, podobnie jak dializy Ponieważ to podejście różni się zasadniczo od wcześniejszych terapii AD, konieczne jest dalsze badanie w celu ustalenia, czy takie podejście będzie terapeutyczne w przypadku ludzkiego AD. SLAJD 18: Bibliografia SLAJD 19: Ciekawostka - terapia lekiem aducanumab (2016 r.) wde-skuteczna.html