Streszczenie Żywienie pozajelitowe w warunkach domowych (ż.p.d.) umożliwia długotrwałe i prawie normalne życie chorym którzy do niedawna ginęli śmiercią głodową. Najgroźniejszym powikłaniem jest odcewnikowe zakażenie krwi, które nierozpoznane i nieleczone lub rozpoznane i leczone zbyt późno prowadzi do śmierci. Przez ponad 20 lat w każdym przypadku odcewnikowego zakażenia krwi usuwano cewnik, ustalano przyczynę zakażenia pobierając na posiew krew i koniec wewnątrznaczyniowy cewnika, a po opanowaniu zakażenia antybiotykami wszczepiano nowy cewnik. U chorych z przewlekłą niewydolnością przewodu pokarmowego, wymagających dostępu do układu żylnego do końca życia, kolejne wymiany cewnika prowadzą do zakrzepicy dużych żył utrudniając lub uniemożliwiając wprowadzenie kolejnego cewnika i narażając chorych na ryzyko powikłań trudnego cewnikowania. Poznanie patofizjologii zakażeń odcewnikowych umożliwiło zastosowanie metod pozwalających na eradykację źródła zakażenia bez usuwania cewnika: wlewu antybiotyków przez cewnik a następnie plomby antybiotykowej, polegającej na wypełnianiu cewnika roztworem antybiotyku o wysokim stężeniu przez 3 21 dni. Skuteczność wlewu antybiotyków i w mniejszym stopniu plomby antybiotykowej ograniczała słaba penetracja antybiotyków do wnętrza biofilmu. Uzyskiwano ustąpienie objawów infekcji lecz po krótkim czasie dochodziło do nawrotu. Wypełnianie cewników stężonym etanolem niszczy biofilm i nie powoduje narastania lekoooporności. W Klinice od lat stosowana jest plomba alkoholowo-antybiotykowa, oparta na założeniu że zniszczenie biofilmu stężonym alkoholem umożliwi penetrację antybiotyku i zabicie pozostałych drobnoustrojów. Celem pracy była ocena skuteczności leczenia odcewnikowych zakażeń krwi u chorych żywionych długotrwale w warunkach domowych i porównanie dwu metod postępowania: 1. Usunięcia i implantacji nowego cewnika 2. Leczenia odcewnikowego zakażenia krwi bez usuwania cewnika Materiał : Przedmiotem badań były wyniki leczenia odcewnikowych zakażeń krwi, które rozpoznano i leczono u chorych ż.p.d. w okresie od 1 stycznia 2005 do 31 grudnia
2010. Okres obserwacji po leczeniu zamknięto 16 listopada 2011. W tym okresie prowadzono ż.p.d. u 428 chorych, 240 (56%) kobiet w wieku od 16 do 92 lat (śr. 56,5+16 lat) oraz 188 (44%) mężczyzn w wieku od 13 do 96 (śr. 54 +17) lat. Wskazaniem do ż.p.d. były: zespół krótkiego jelita u 298 (70%) chorych, wielopoziomowa niedrożność przewodu pokarmowego u 52 (12%), pooperacyjne przetoki pokarmowe u 48 (11,2%), zespół złego wchłaniania u 17 (4%), zaburzenia motoryki u 6, wyniszczenie u 4 i popromienne zapalenie jelit u 3 chorych. Wśród 298 chorych z zespołem krótkiego jelita, 101 chorych miało wytworzoną końcową stomię przewodu pokarmowego a 22 chorych - popromienne zapalenie jelit. U 267 chorych ciągłość przewodu pokarmowego była zachowana lub odtworzono ją przed rozpoczęciem ż.p.d. U 159 chorych współistniała przetoka przewodu pokarmowego lub stomia końcowa, u 2 założono przezskórną endoskopową gastrostomię (PEG) w celu odbarczenia przewodu pokarmowego. U 239 (55,8%) chorych mieszaniny odżywcze i podłączanie oraz odłączanie wlewu wykonywali ich opiekunowie, 189 (44,2%) chorych wykonywało te czynności samodzielnie. Cewnik Broviaca był używany przez 297 (69,4%) chorych, cewnik Groshonga przez 60 (14%, a cewnik Redo TPN przez 27 (6,3%) chorych. U 27 chorych stosowano naprzemiennie różne cewniki. Porty założone przed przeniesieniem do Kliniki wykorzystywano po zbadaniu czy nie są skolonizowane u 6 chorych. Metody: Retrospektywnej analizie poddano wyniki posiewów krwi i pobieranych na posiew końców cewnika u chorych u których rozpoznano odcewnikowe zakażenia krwi oraz szereg czynników uznanych za wpływające na występowanie zakażeń odcewnikowych, zgromadzone w indywidualnych historiach chorób. Dane dotyczące rozpoznań i czasu leczenia pobrano z bazy danych Kliniki. Brakujące wyniki posiewów uzyskano z danych Zakładu Bakteriologii Klinicznej SP SK im.prof. W.Orłowskiego. Istotność statystyczną potencjalnych czynników uznanych za wpływające na wystąpienie odcewnikowych zakażeń krwi określono za pomocą testu chi 2 i analizy regresji wielokrotnej. Skuteczności leczenia określono porównując za pomocą testu t średni czas używania cewnika po leczeniu metodą plomby z czasem używania nowego cewnika. Czas bezawaryjnego używania cewnika, czas do nawrotu zakażenia oraz czas przeżycia zależnie od metody leczenia analizowano metodą Kaplan-Meiera z oceną istotności wyników testem Coxa-Mantela. W celu oceny częstości występowania 2
nawrotów zakażenia tymi samymi szczepami zastosowano test chi 2, przy małej liczbie przypadków z poprawką Yatesa a średniego czasu do wystąpienia nawrotu test t. W celu identyfikacji czynników związanych z nawrotem zakażenia zastosowano analizę regresji wielokrotnej czynników potencjalnie istotnych w analizie jednoczynnikowej. Do wszystkich analiz użyto pakietu Statistica wersja 9 Pl. Wyniki : Czas leczenia ż.p.d. 428 chorych od 1.01.2005 do 31.12.2010 wynosił 404 808 dni. W okresie obserwacji 34 (7,9%) zakończyło leczenie odzyskując autonomię pokarmową, 214 (50 %) kontynuowało leczenie, 178 (41,6%) zmarło, a 2 osoby przeniosły się do innych ośrodków. U 247 (57,5%) spośród 428 chorych nie stwierdzono ani jednego epizodu odcewnikowego zakażenia krwi, natomiast u 181 rozpoznano 352 epizody odcewnikowych zakażeń krwi. U 40 (9,4%) z 428 chorych wystąpiło 168 (47,8%) epizodów- niemal połowa. Częstość występowania odcewnikowych zakażeń krwi wynosiła 0,87/1000 dni leczenia (co odpowiada 0,31 / rok). Analiza wpływu różnych czynników na wystąpienie zakażenia wykazała związek z osobą opiekującą się cewnikiem i miejscem zamieszkania. W krwi pobranej z cewnika, jeden szczep drobnoustrojów wyhodowano w 309 przypadkach. W 37 przypadkach wyhodowano dwa a w 6 - trzy szczepy bakterii i/lub grzybów, w tym 236 (67%) szczepów Gram-dodatnich, 97 (27,6%) Gram-ujemnych, a w 19 ( 5,4%) grzyby. W 172 przypadkach uzyskano dodatni wynik posiewu krwi obwodowej, zgodny z posiewem krwi z cewnika centralnego w 164. W przypadku wyhodowania więcej niż jednego szczepu, za odpowiedzialny za zakażenie uznano szczep z krwi obwodowej. Wyniki posiewów końcówki cewnika wykonywane metodą wytrząsania były dodatnie w 160 przypadkach i w 152 były zgodne z wynikami posiewów krwi aspirowanej przez cewnik. Bakterie Gram- były częściej przyczyną zakażenia u chorych z przetokami lub stomiami ( test chi 2 p < 0,001). W 145 przypadkach, z uwagi na ciężki stan chorego leczenie empiryczne jednym, dwoma lub trzema antybiotykami rozpoczęto w dniu przyjęcia. U 23 chorych cewnik usunięto w dniu przyjęcia do Kliniki, a u 30 po 2-6 dniach od przyjęcia z powodu wyhodowania z krwi obwodowej szczepów gronkowca złocistego, 3
Corynebacterium, Bacillus, Micrococcus, Pseudomonas i grzybów lub innych szczepów uznanych za nienadające się do leczenia plombą alkoholowo-antybiotykową. U pozostałych chorych pobrano posiew krwi z cewnika centralnego po ustąpieniu ostrych objawów i ustąpieniu gorączki. U 108 chorych stwierdzono szczepy uznane za nienadające się do leczenia plombą in situ a w 9 przypadkach grzyby i usunięto cewnik. Usunięto również 40 cewników Groshonga, których budowa cewnika uniemożliwia wypełnienie antybiotykiem całego kanału cewnika. Z tego powodu usunięto również 4 porty oraz 20 cewników, które uprzednio naprawiono z powodu pęknięcia. U 10 chorych cewnik usunięto, ponieważ w czasie obserwacji lub pierwszym podaniu alkoholu do cewnika wystąpiły ponownie gorączka i dreszcze, a u 3 ponieważ zakończono ż.p.d. W 109 przypadkach rozpoczęto leczenie metodą plomby alkoholowo-antybiotykowej. W 4 przypadkach po podaniu alkoholu wystąpiły gorączka i dreszcze i cewnik usunięto, a pozostałe 105 leczono ta metodą. Bezpośrednie wyniki leczenia zakażeń odcewnikowych. Wyleczono i wypisano do domu 335 chorych. U 331 z nich kontynuowano żywienie pozajelitowe, natomiast w 4 przypadkach zakończono ż.p.d. Natomiast 16 (4,5%) chorych zmarło w czasie hospitalizacji, której pierwotnym powodem było zakażenie odcewnikowe lub w czasie której rozpoznano kolonizację cewnika. Jedna chora zmarła w dobie przyjęcia do Kliniki po przeniesieniu na OIT wśród objawów niewydolności oddechowej. Dwie zmarły z powodu bakteryjnego zapalenia wsierdzia w 24 i 26 dobie od przyjęcia, a jeden z powodu zapalenia płuc po operacji kardiochirurgicznej. Opóźnienie w rozpoczęciu leczenia tych chorych wynosiło od 7 do 62 dni, gdyż chorzy nie zgłosili się do Kliniki natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów zakażenia. Jeden chory z przewlekłą niewydolnością krążenia zmarł w 2 dobie od przyjęcia z powodu ostrej niewydolności krążenia i jedna chora zmarła w 6 dobie z powodu masywnego krwotoku. Dwie osoby zmarły w 37 i 70 dobie po przyjęciu z powodu nasilenia niewydolności krążenia po opanowaniu zakażenia a dwie osoby z powodu ostrej niewydolności nerek w 21 i 26 dobie leczenia. Jeden chory zmarł z powodu 4
rozsiewu nowotworowego w 18 dobie od przyjęcia po ustąpieniu objawów zakażenia. W 18 dobie zmarł pacjent z niewydolnością wątroby. Czworo chorych zmarło w 66, 96, 142 i 143 dobie z innych powodów. Śmiertelność związana z wystąpieniem zakażenia odcewnikowego wynosiła 4,5 %, wśród chorych z zakażeniem bakteriami Gram dodatnimi 6,35 % a Gram-ujemnymi 1,03. Spośród 16 chorych zmarłych 9 leczono wymianą cewnika a 4 chorych zachowawczo metodą plomby alkoholowoantybiotykowej. Wyniki odległe leczenia zakażeń odcewnikowych. Po wyleczeniu odcewnikowego zakażenia krwi wypisano do domu 331chorych; 100 leczonych metodą plomby alkoholowo-antybiotykowej i 231wymianą cewnika na nowy. Średni czas używania cewnika do kolejnego epizodu zakażenia, śmierci pacjenta, zakończenia leczenia lub okresu obserwacji wynosił po leczeniu plombą alkoholowo-antybiotykową 436+436 dni, a po wymianie cewnika 468+441 dni (t-test, p=0,29). U chorych z zakażeniami bakteriami Gram dodatnimi po wyleczeniu zakażenia cewnik leczony plombą używano odpowiednio przez 465+464 dni a nowy cewnik przez 492+467 dni (t-test p=0,34) natomiast w przypadku zakażeń bakteriami Gram ujemnymi odpowiednio przez 342+332 dni i 445+425 dni (t-test p=0,13.) Średni czas używania cewnika po leczeniu zakażenia St.epidermidis wynosił 400+399 dni wśród chorych leczonych plombą i 439+545 dni po wymianie cewnika (ttest p=0,67) a po leczeniu zakażeń spowodowanych innymi gronkowcami koagulazoujemnymi odpowiednio 608+562 dni i 443+395 dni (t test p=0,16). Nawrót zakażenia tym samym gatunkiem drobnoustrojów stwierdzono u 33 chorych; w 17 (17%) przypadkach po leczeniu plombą alkoholowo-antybiotykową i w 16 (6,93%) przypadkach po usunięciu i wszczepieniu nowego cewnika (test chi 2, p<001). Nawrót odcewnikowego zakażenia krwi po leczeniu plombą alkoholowoantybiotykową w 12 (70 %) z 17 przypadków spowodowały gronkowce koagulazoujemne tego samego gatunku co pierwsze zakażenie; u chorych leczonych wymianą cewnika gronkowce koagulazoujemne były powodem nawrotu w 9 z 16 przypadków (56,25%). 5
Częstość nawrotów tym samym gatunkiem drobnoustrojów po użyciu w plombie amikacyny wyniosła 8,47%, wankomycyny - 21,88 % a teikoplaniny 57,14 %. Czas od zakończenia do nawrotu zakażenia tym samym gatunkiem drobnoustrojów wynosił po leczeniu plombą od 26 do 868 dni ( średnio 198 +200 dni ) a po usunięciu i wymianie na nowy od 29 do 1548 dni ( średnio 324 + 372 dni) (t-test p=0,24). W czasie leczenia 33 epizodów nawrotu drobnoustrojów zmarło dwoje chorych. zakażenia tym samym gatunkiem Częstość nawrotów tymi samymi gatunkami w kolejnych latach zmniejszyła się: wśród leczonych metodą plomby z 26,67 % i 42,86 % w latach 2005 i 2007 do 8,33 % i 0 % wśród leczonych w latach 2009 i 2010. Wśród chorych leczonych wymianą cewnika częstość nawrotów obniżyła się z 10, 8 % w roku 2005 do 3,1 % i 1,96 % w latach 2009 i 2010. Częstość nawrotów zakażeń tym samym gatunkiem drobnoustrojów wśród chorych leczonych wymianą cewnika bez ogólnego leczenia antybiotykami wyniosła 75%, a wśród chorych leczonych plombą antybiotykową 19,44 %.( p<0,0001 w porównaniu do otrzymujących ogólnie antybiotyki). Znacznie mniej nawrotów obserwowano u chorych, którzy w leczeniu empirycznym otrzymywali 2 lub 3 antybiotyki niezależnie od metody postępowania z cewnikiem w porównaniu do chorych otrzymujących ogólnie tylko jeden antybiotyk (p< 001). Większość nawrotów wystąpiła po okresie ponad 120 dni od zakończenia leczenia. Nawroty występowały najczęściej u chorych nie leczonych ogólnie antybiotykami, rzadziej u chorych, u których stosowano monoterapię celowaną, a najrzadziej u chorych, u których stosowano empiryczną antybiotykoterapię, odpowiednio u 25%, 11,2% i 4,3 % leczonych. Analiza związku czynników potencjalnie mogących mieć wpływ na nawrót zakażenia tym samym gatunkiem drobnoustroju wykazała istotnie statystyczny związek z brakiem ogólnego leczenia antybiotykami. Porównanie odległych wyników leczenia w grupie chorych leczonych wymianą cewnika i w grupie chorych leczonych plombą antybiotykową wykazało, że metody te są w zasadzie jednakowo skuteczne. Wczesne nawroty odcewnikowych zakażeń krwi (do 60 dni) wystąpiły u 2 ( 1 % ) chorych leczonych wymianą cewnika i u 4 ( 4 % ) 6
leczonych metodą plomby alkoholowo-antybiotykowej (p = 0,13) a w okresie do 120 dni odpowiednio u 5 (2,2 %) i 7 ( 7 %) leczonych chorych ( p=0,66). U dwojga z tych sześciu chorych nie podawano ogólnie antybiotyków, a u dwojga zastosowano monoterapię celowaną, a więc leczenie rozpoczęto z 3-5 dniowym opóźnieniem w stosunku do pierwszych objawów zakażenia. Pozostałe nawroty wystąpiły po ponad 60 dniach od zakończenia leczenia i nie sposób rozstrzygnąć, czy były one spowodowane niedoleczonym zakażeniem, czy też kolejnym zakażeniem bakteriami tego samego gatunku bytującymi u chorego. Tak więc można przyjąć że skuteczność leczenia plombą alkoholowoantybiotykową wyniosła 93 % a wymiany cewnika na nowy 98 %. W okresie obserwacji u 74 chorych wystąpiło 138 kolejnych epizodów odcewnikowych zakażeń krwi, spowodowanych gatunkami innymi niż poprzednio. Czas do wystąpienia kolejnego zakażenia po zakażeniu bakteriami Gram+ wynosił średnio 479+465 dni, bakteriami Gram - 418+403 dni a grzybami 368+254 dni. (t-test = 0,87 i 0,54). Średni czas leczenia żywieniem pozajelitowym w warunkach domowych od pierwszego epizodu odcewnikowego zakażenia krwi u 48 chorych leczonych plombą wynosił 1053+748 dni, a 133 leczonych wymianą cewnika 952+709 dni (t-test p=0,62). Nie stwierdzono związku czasu przeżycia z liczbą zakażeń w okresie obserwacji. Zmarło w okresie obserwacji 33,4 % chorych spośród 48, u których pierwszy epizod zakażenia w okresie obserwacji leczono metodą plomby i 35,4 % chorych spośród leczonych wymianą cewnika. Z powodu odcewnikowego zakażenia krwi zmarło w okresie obserwacji 2 chorych spośród pierwotnie leczonych metodą plomby i 3 spośród leczonych wymianą cewnika. Pozostałe przyczyny zgonów były związane z chorobą podstawową lub towarzyszącą, a częstość ich występowania nie różniła się istotnie pomiędzy grupami. Mimo postępu w rozpoznawaniu i leczeniu odcewnikowych zakażeń krwi wśród nierozwiązanych zagadnień wymienia się sposób postępowania u chorych z dodatnim posiewem krwi centralnej i ujemnym obwodowej, czas leczenia 7
antybiotykami jeśli nie usuwano cewnika, rutynową kontrolę posiewów po leczeniu, postępowanie w okresie oczekiwania na wynik posiewu, znaczenie i postępowanie z cewnikami z kolonizacją bez bakteriemii lub fungemii, czas stosowania plomby oraz celowość wykonywania przezprzełykowej echokardiografii po zakażeniu gronkowcem złocistym. Niektóre z tych zagadnień wyjaśniają przedstawione wyniki. I tak, u chorych z zakażeniami odcewnikowymi krwi zawsze należy stosować ogólną antybiotykoterapię przez co najmniej tydzień, podobnie jak w przypadku uzyskania dodatniego posiew krwi centralnej przy ujemnym posiewie krwi obwodowej i wywiadzie wskazującym na wystąpienie zakażenia. Wydaje się że wskazane jest stosowanie terapii empirycznej w każdym przypadku podejrzenia odcewnikowego zakażenia krwi, gdyż postępowanie takie jest związane z mniejszym ryzykiem nawrotu zakażenia. Wnioski : 1. Odcewnikowe zakażenia krwi występują u połowy chorych żywionych pozajelitowo w warunkach domowych, w tym u 10 % wielokrotnie. 2. Opóźnieniu w podjęciu leczenia odcewnikowego zakażenia krwi towarzyszy wyższa śmiertelność i większa częstość nawrotów. 3. Nawroty odcewnikowych zakażeń krwi samym gatunkiem drobnoustroju w okresie do 120 dni od zakończenia leczenia obserwowano u 7 % chorych leczonych plombą alkoholowo- antybiotykową i 2,2 % leczonych wymianą cewnika. 4. Wystąpienie nawrotów odcewnikowych zakażeń krwi było związane z brakiem ogólnego leczenia antybiotykami. 5. Rozpoznanie odcewnikowego zakażenia krwi wymaga leczenia antybiotykami także wtedy, gdy nie stwierdzono dodatniego posiewu krwi obwodowej. 6. Agresywne wczesne ogólne leczenie antybiotykami zmniejsza częstość nawrotów odcewnikowych zakażeń krwi po leczeniu plombą antybiotykową i po wymianie cewnika na nowy. 7. Czas używania cewnika pozostawionego w ustroju po leczeniu epizodu odcewnikowego zakażenia krwi metodą plomby alkoholowo-antybiotykowej nie różni się od czasu używania nowego cewnika. 8
8. Czas przeżycia i przeżywalność chorych leczonych plombą alkoholowoantybiotykową są takie same jak u chorych leczonych usunięciem i wszczepieniem nowego cewnika. 9. Zastosowanie plomby alkoholowo-antybiotykowej w leczeniu odcewnikowych zakażeń krwi w celu eradykacji wybranych drobnoustrojów kolonizujących światło cewnika i powodujących to zakażenie jest tak samo skuteczne jak wymiana cewnika na nowy. 9