WARDENAFIL doêwiadczenie kliniczne

WARDENAFIL doêwiadczenie kliniczne dr Tadeusz Lietz Streszczenie Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró nia si korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz wysoka selektywnoêç wzgl dem PDE-5. Doskona a skutecznoêç wardenafilu zosta a wykazana w licznych badaniach klinicznych, w tym, w badaniach z udzia em pacjentów z zaburzeniami erekcji, trudnymi do leczenia (z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie jego wczesne wch anianie z przewodu pokarmowego, mogà t umaczyç szybkie dzia anie tego inhibitora, obserwowane u niektórych chorych, ju po kilkunastu minutach od za ycia. Wyniki badania PROVEN wskazujà, e ró nice farmakologiczne pomi dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç wp yw na ich skutecznoêç klinicznà. W badaniu tym wykazano, e u pacjentów z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem w wywiadzie, w àczenie wardenafilu prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Wyniki badania PROVEN wskazujà, e farmakologiczne ró nice pomi dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç znaczenie kliniczne. S owa kluczowe wardenafil, sildenafil, doustne innhibitory fosfodiesterazy 5, zaburzenia erekcji THE CLINICAL EXPERIENCE WITH VARDENAFIL Summary Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5 inhibitors and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with diabetes and after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even 10-11 min after taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves erectile function in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. This suggests that pharmacologic differences between vardenafil and sildenafil may have clinical significance. Key words vardenafil, sildenafil, oral phosphodiesterase 5 inhibitors, erectile dysfunction PRACA RECENZOWANA dr Tadeusz Lietz Bayer Schering Pharma Dzia Medyczny 02-326 Warszawa Al. Jerozolimskie 158 22 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16

Wst p Zaburzenia erekcji (ED erectile dysfunction), definiuje si jako niezdolnoêç do osiàgni cia i/lub utrzymania wzwodu pràcia, umo liwiajàcego odbycie satysfakcjonujacego wspó ycia p ciowego. Zaburzenia erekcji, ich diagnozowanie i leczenie stanowià prawdziwe wyzwanie dla wspó czesnej medycyny, zw aszcza, e jak si okaza o, ED jest cz stym stanem klinicznym i dotyczy ponad 150 milionów m czyzn na Êwiecie. Wprowadzenie na rynek w 1998 r. syldenafilu, leku z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5), zrewolucjonizowa o leczenie ED, zapoczàtkowujàc jednoczeênie poszukiwania nowych substancji z tej grupy terapeutycznej. Mechanizm dzia ania inhibitorów PDE-5 polega na zwi kszaniu st enia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cgmp) w komórkach mi Êni g adkich t tnic jamistych, co prowadzi do zahamowania nap ywu jonów wapnia ze Êrodowiska zewnàtrzkomórkowego i w rezultacie do rozkurczu miocytów i zwi kszenia nap ywu krwi do cia jamistych pràcia. W ostatnich miesiàcach na rynku Êwiatowym pojawi y si nowe leki dla pacjentów z zaburzeniami wzwodu wardenafil i tadalafil. Badania nad nowymi inhibitorami PDE-5 od poczàtku mia y na celu m.in. znalezienie czàsteczek o lepszym profilu farmakodynamicznym i farmakokinetycznym. Celem poszukiwaƒ sta o si m.in. uzyskanie leku o wysokim powinowactwie do enzymu docelowego i jednoczeênie odznaczajàcego si wysokà selektywnoêcià wzgl dem PDE-5, tzn. w niewielkim stopniu hamujàcego inne izoenzymy PDE. Cechy te w znacznym stopniu decydujà o skutecznoêci oraz bezpieczeƒstwie leczenia doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy 5. Dzia anie leków z tej grupy polega na tym samym mechanizmie i dlatego ró nice mi dzy nimi dotyczà g ównie parametrów farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Wardenafil w aêciwoêci farmakologiczne W porównaniu z innymi inhibitorami PDE-5, wardenafil odznacza si najwy szym powinowactwem do PDE-5, okreêlonym na podstawie wartoêci IC 50% st enia, inhibitora, przy którym obserwuje si spadek aktywnoêci enzymu o 50% (tab. 1). Wardenafil cechuje tak e wysoka selektywnoêç wobec tego izoenzymu PDE (tab. 2). SelektywnoÊç inhibitora wobec enzymu wartoêcià wzgl dnà. W przypadku inhibitorów PDE-5, odzwierciedlaç jà mo e stosunek IC 50% PDE X / IC 50% PDE-5, gdzie X oznacza numer rodziny, z której pochodzi izoenzym odniesienia (np. PDE-6). Im wy szà wartoêç ma ten stosunek, tym selektywnoêç inhibitora wobec PDE-5 jest wy sza. Jak widaç z danych zamieszczonych w tabeli 2, wardenafil odznacza si wysokà selektywnoêcià wzgl dem PDE-5 w odniesieniu do PDE-6 i PDE-11. Znaczàco s abiej ni syldenafil hamuje PDE-6 oraz odznacza si wyraênie mniejszym powinowactwem do PDE-11 ni tadalafil. PDE-6 wyst puje w du ym st eniu w siatkówce oka i uczestniczy w widzeniu barwnym. PDE-11 wykryto m.in. w mi - Êniach szkieletowych, sterczu i jàdrach, jednak jej rola biologiczna jest jeszcze s abo znana. Tabela 1. WartoÊci IC 50% dla PDE-5 wardenafilu, tadalafilu i sildenafilu [1, 2]. Inhibitor PDE-5 wardenafil 0,00014 tadalafil 0,00674 sildenafil 0,00350 IC 50% PDE-5 (µmol/l)* * IC50% st enie inhibitora przy którym obserwuje si spadek aktywnoêci enzymu o 50% Tabela 2. SelektywnoÊç inhibitorów PDE-5 [1, 2]. IC 50% PDEX / IC 50% PDE-5 PDEX Syldenafil Wardenafil Tadalafil PDE-5 1 1 1 PDE-6 11 25 187 PDE-11 780 1160 5 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 23

Tak e wyniki badaƒ farmakokinetycznych wskazujà na istotne ró nice pomi dzy poszczególnymi inhibitorami PDE-5. Jak widaç z danych przedstawionych w tabeli 3, leki te ró nià si w zakresie wartoêci st enia maksymalnego, czasu pó trwania, a tak e czasu, po którym osiàgane jest ich maksymalne st enie w surowicy. W Êwietle faktu, e inhibitory PDE-5 sà w wi kszoêci zalecane m czyznom z innymi wspó istniejàcymi schorzeniami, wêród których du à grup stanowià pacjenci z chorobami uk adu sercowo-naczyniowego, znaczenia nabierajà w aêciwoêci farmakologiczne, na które w codziennej praktyce nie zwraca o si dotàd szczególnej uwagi. Z punktu widzenia bezpieczeƒstwa leczenia, kluczowe znaczenie ma okres po owicznej eliminacji mówiàcy poêrednio o tym, jak d ugo lek, w postaci czynnej, znajduje si w uk adzie krà enia. Obecne na rynku inhibitory PDE-5 zasadniczo ró nià si w tym zakresie. Czas pó trwania leku we krwi powinien byç rozwa ony przy wyborze odpowiedniego preparatu, zw aszcza w sytuacji chorego ze stabilnà chorobà wiencowà. W takim przypadku bezpieczniejsze wydajà si preparaty o krótszym okresie pó trwania, pozostawiajàce mo liwoêç (po zachowaniu krótszego odst pu czasowego) w àczenia nitratów w przypadku zaostrzenia choroby wieƒcowej (wystàpienia bólu wieƒcowego). Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne inhibitorów PDE-5 [3]. Parametr Syldenafil Wardenafil Tadalafil (100 mg) (20 mg) (20 mg) C max (ng/ml) 327 378 21 T max (h) 1,16 0,66 2,0 T 1/2 (h) 3,82 3,94 17,5 AUC (ng/h/ml) 1963 275 8064 C max maksymalne st enie leku w surowicy. T max czas potrzebny do osiàgni cia maksymalnego st enia leku w surowicy. T 1/2 czas po owicznej eliminacji leku. AUC powierzchnia pod krzywà obrazujàcà zmiany st enia leku w surowicy w czasie. Wardenafil doêwiadczenie kliniczne Wardenafil, inhibitor PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoêci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wykazano wysokà skutecznoêç wardenafilu w tzw populacjach trudnych do leczenia, jak chorzy na cukrzyc typu 2 [4] i chorzy po zabiegu prostatektomii [5]. Wardenafil by tak e skuteczny i bezpieczny w d ugotrwa ej, dwuletniej terapii [6], a wysoki odsetek (75%) pacjentów stwierdza jego skuteczne dzia anie ju po pierwszej próbie za ycia [7]. W jednym z badaƒ wykazano, e u oko o 1/3 pacjentów, wardenafil istotnie poprawia jakoêç erekcji ju po ok. 15 min. od za ycia [8]. Z kolei w badaniu ONTIME popraw funkcji erekcyjnej zanotowano ju po 10 11 minutach od podania wardenafilu [9]. Wyniki retrospektywnego badania wskazujà, e poprawa erekcji mo e utrzymywaç si nawet do 8 godzin od momentu za ycia wardenafilu [10]. Wydaje si, e wardenafil jako lek o potwierdzonej skutecznoêci, ju po pierwszym za yciu, jak równie o udokumentowanej skutecznoêci i bezpieczeƒstwie d ugotrwa ego stosowania, mo e spe niç oczekiwania wi kszoêci pacjentów z ED. Znalaz o to potwierdzenie w wynikach dwóch, wielooêrodkowych, krzy owych randomizowanych, badaniach porównawcznych, przedstawionych na VI Kongresie Europejskiego Towarzystwa Medycyny Seksualnej [11]. Badania mia y na celu okreêlenie preferencji wobec danego inhibitora PDE-5 u 211 m czyzn leczonych 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu (1 badanie; n=211) lub maksymalnymi dawkami syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu (2 badanie; n=237). Wykazano w nich wysokà skutecznoêç wszystkich inhibitorów PDE-5. Wardenafil w dawce 10 mg preferowany by przez prawie 50% pacjentów. 86,4% pacjentów stosujàcych inhibitor PDE-5 w po owie maksymalnej dawki, wola- o wardenafil ze wzgl du na atwoêç uzyskania erekcji (tadalafil 47,0%; syldenafil 75%), a 90,1% ze wzgl du na twardoêç uzyskanej erekcji (tadalafil 77,7%; syldenafil 75,0%). Podobne zale noêci uzyskano w badaniu z zastosowaniem maksymalnych dawek inhibitorów PDE-5. 24 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16

Badanie PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Non-responders) [12] wype nia bardzo powa nà luk na rynku badaƒ dotyczàcych skutecznoêci inhibitorów PDE-5. Jego celem by o bowiem okre- Êlenie skutecznoêci wardenafilu u pacjentów nieodpowiadajàcych na leczenie syldenafilem, nawet gdy stosowano go w dawce maksymalnej (100 mg). PROVEN jest wi c badaniem, w którym nieskuteczny inhibitor PDE-5 zastàpiono innym lekiem z tej tej samej grupy terapeutycznej. Badanie PROVEN odpowiada na wa ne pytanie: Czy brak skutecznoêci jednego inhibitora PDE-5 oznacza automatycznie niewra liwoêç na inny lek z tej grupy?, a zatem, Czy obecnoêç kilku inhibitorów PDE-5 na rynku rzeczywiêcie poprawia sytuacj pacjenta i lekarza, dajàc im mo liwoêç wyboru najskuteczniejszej opcji terapeutycznej? Je- Êli pomi dzy wardenafilem i syldenafilem istniejà zasadnicze ró nice w zakresie parametrów farmakodynamicznych (powinowactwo do enzymu) i farmakokinetycznych (metabolizm, penetracja do tkanki docelowej, szybkoêç dzia ania), wówczas odpowiedê na to pytanie powinna byç twierdzàca. Celem pierwszorz dowym badania PRO- VEN by o sprawdzenie, czy 12-tygodniowe leczenie wardenafilem (5 20 mg) wykazuje wy szà skutecznoêç ni placebo u 463 pacjentów z ED o zró nicowanej etiologii, ze stwierdzonym w wywiadzie brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem. Celem drugorz dowym by o okreêlenie stopnia tolerancji leczenia wardenafilem. W badaniu dominowali pacjenci z ci kà (54%) i umiarkowanà (36%) postacià ED. Istotnà cechà badania PROVEN jest stosowanie elastycznego dawkowania wardenafilu, co przybli a to badanie do warunków panujàcych w zwyk ym systemie opieki zdrowotnej. Brak odpowiedzi na syldenafil zdefiniowano w sposób retrospektywny na podstawie nast pujàcych szeêciu kryteriów: podj cie co najmniej 6 prób odbycia stosunku p ciowego podczas leczenia syldenafilem, zg oszenie niepowodzenia odbycia stosunku podczas co najmniej 4 z 6 ostatnich prób, zg oszone niepowodzenie podczas ostatniej próby odbycia stosunku p ciowego z zastosowaniem sildenafilu, co najmniej jednokrotna próba zastosowania syldenafilu w maksymalnej dawce (100 mg) i co najmniej jednokrotne zg oszone niepowodzenie odbycia stosunku z u yciem takiej dawki leku, przerwanie leczenia syldenafilem z powodu braku jego skutecznoêci, brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem w opinii g ównego badcza. Pacjenci w àczeni do badania PROVEN musieli spe niaç wszystkie powy sze kryteria. Leczenie wardenafilem spowodowa o znamiennà popraw we wszystkich przyj tych kryteriach oceny skutecznoêci: GAQ, SEP-2, SEP-3 oraz punktacji w obr bie domeny erekcyjnej IIEF. W badaniach klinicznych dotyczàcych leczenia ED za pomocà inhibitorów PDE-5 przyjmuje si nast pujàce kryteria oceny skutecznoêci terapii: 1. Punktacja w domenie erekcyjnej Mi dzynarodowego Indeksu Funkcji Erekcyjnej (IIEF). Sà to pytania nr 1 5 (0 5 pkt) oraz pytanie nr 15, punktowane w skali 1 5 pkt. Jak cz sto by eê w stanie uzyskaç erekcj w trakcie aktywnoêci seksualnej? Gdy dochodzi o do erekcji w wyniku pobudzenia seksualnego, jak cz sto uzyskiwa eê erekcj wystarczajàcà do penetracji? Gdy mia eê erekcj wywo anà stymulacjà seksualnà, jak cz sto umo liwia a ci ona skutecznà penetracj partnerki? Gdy podejmowa eê prób odbycia stosunku, jak cz sto by eê w stanie dokonaç skutecznej penetracji swojej partnerki? Jak cz sto podczas stosunku p ciowego by eê w stanie utrzymaç erekcj wystarczajàcà do penetracji partnerki? Z jakà trudnoêcià utrzymywa eê erekcj wystarczajàcà do penetracji partnerki podczas stosunku p ciowego? Z jakà pewnoêcià stwierdzi byê, e jesteê w stanie uzyskaç i utrzymaç erekcj? Maksymalna liczba punktów w domenie erekcyjnej IIEF wynosi 30. Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 25

PiÊmiennictwo 2. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-2 z dzienniczka pacjenta: Czy uzyska eê erekcj wystarczajàcà do skutecznej pentetracji twojego partnera? 3. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-3 z dzienniczka pacjenta: Czy wzwód trwa wystaczajàco d ugo, by mo na by o odbyç udany stosunek p ciowy? 4. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie dotyczàce ogólnej satysfakcji z podj tego leczenia (GAQ: global assessment question): Czy stosowane leczenie wp yn o na popraw jakoêci erekcji?. 1. Gbekor J. i in. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1, 63. 2. De Tejada i in. (2001) Int. J. Impotence Res. 13, 282-289. 3. Pryor J.P. (2002) Sex Relationship Ther. 17, 289-400. 4. Goldstein K. i in. (2003) Diabetes Care. 26, 777-783. 5. Brock G. i in. (2003) J. Urol. 170, 1278-1283. 6. Stief C. i in. (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2), 31. 7. Valiquette L. i in. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl. 3), 588. 8. Padma-Nathan H. i in. (2002) Int. Consult. Erect Sex. Dysfunct. Meet. Pary. 9. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, 168-178. 10. Porst H. i in. (2006) Eur. Urol. 50. 1086-1094. 11. Sommer F. i in. (2003) VI Congr. Euro. Soc. Sex. Med. Istambul. 12. Carson C. i in. (2004) BJU Int. 94, 1301-1309. W badaniu PROVEN, po 12 tygodniach leczenia wardenafilem: punktacja w domenie erekcyjnej IIEF wynosi a 17,7 i 10,7; odpowiednio w grupie leczonej aktywnie i w grupie placebo, uzyskano 65,2% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (placebo: 33,1%), uzyskano 50,8% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (placebo: 19,9%) w kategorii GAQ stwierdzono 61,6% pozytywnych odpowiedzi (placebo: 15%). Wszystkie obserwowane ró nice by y znamienne statystycznie (p<0,001). Wyniki badania PROVEN wskazujà na wysokà skutecznoêç wardenafilu w leczeniu ci kiej postaci ED oraz dowodzà, e u pacjentów z ED brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem nie przekreêla szans na skuteczne leczenie wardenafilem. W àczenie wardenafilu mo e byç zatem alternatywnym rozwiàzaniem w grupie chorych nieskutecznie leczonych sildenafilem. Sprostowanie W ostatnim, 15 numerze Przeglàdu Seksuologicznego, b dnie podaliêmy nazwisko jednej z autorek artyku u pt. Wybrane cechy osobowoêci a seksualnoêç. Badania w asne. Bardzo przepraszamy Panià mgr Mart Rawiƒskà, za b dne wydrukowanie nazwiska, które znajduje si na naszej ok adce, spisie treêci, a tak e na stronie 5 wydania. Redakcja 26 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16