LECZENIE BÓLÓW NOWOTWOROWYCH W OPARCIU O AKTUALNĄ WIEDZĘ CANCER PAIN TREATMENT BASED ON CURRENT STATUS OF EXPERTISE

Nowiny Lekarskie 2011, 80, 1, 22 31 ALEKSANDRA KOTLIŃSKA-LEMIESZEK, EWA DESKUR-ŚMIELECKA, MACIEJ KLUZIAK, WIESŁAWA PIOTROWSKA, JACEK ŁUCZAK LECZENIE BÓLÓW NOWOTWOROWYCH W OPARCIU O AKTUALNĄ WIEDZĘ CANCER PAIN TREATMENT BASED ON CURRENT STATUS OF EXPERTISE Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu p.o. Kierownika: dr n. med. Aleksandra Kotlińska-Lemieszek Streszczenie Silne, nierzadko trudne do uśmierzenia bóle stanowią najczęstszą przyczynę kierowania chorych na nowotwór do opieki w Poradni Medycyny Paliatywnej i Hospicjum. Skuteczne leczenie bólu w tej grupie chorych opiera się na podstawach farmakoterapii, ogłoszonych po raz pierwszy w 1986 roku przez Światową Organizację Zdrowia i uzupełnionych w kolejnych latach przez zalecenia międzynarodowych towarzystw leczenia bólu i opieki paliatywnej. Nadrzędną regułę tych zaleceń stanowi stosowanie leków z wyboru drogą doustną lub inną najmniej inwazyjną, w sposób regularny, według drabiny analgetycznej, we właściwych dawkach, z uważnym monitorowaniem efektu przeciwbólowego i tolerancji leczenia. Ponad 20-letnie doświadczenia ośrodków opieki paliatywnej w połączeniu z postępem badań podstawowych i klinicznych, jak również wprowadzenie nowych leków i ich postaci dogodnych dla pacjentów (o zmodyfikowanym uwalnianiu, przezskórnych, przezśluzówkowych), przyczynia się do poprawy efektu leczenia tego najczęstszego objawu. SŁOWA KLUCZOWE: ból nowotworowy, opioid, lek wspomagający, zasady WHO, drabina analgetyczna. Summary Pain, often severe and difficult to relieve, is the most common cause of patient referrals to Palliative Medicine Clinics and Hospices. Effective treatment in this group of patients is based on the principles of pharmacotherapy presented for the first time by World Health Organization in 1986 and supplemented by the recommendations published by international associations for the study of pain and palliative care. The principal rule of the recommendations include using oral or other less invasive route of administration of choice, regularly, according to the analgesic ladder, in adequate doses and with attention to the analgesic effect and tolerance of the treatment. Over 20 years of clinical experience in palliative care units in addition to progress in basic and clinical research as well as introduction of novel medications and formulations more convenient to the patients (slow release, transdermal and transmucosal) contribute to improvement of the management of this most common symptom. KEY WORDS: cancer pain, opioid, adiuvant, WHO principles, analgesics ladder. Skuteczne leczenie bólu u pacjentów z chorobą nowotworową opiera się na podstawach farmakoterapii, ogłoszonych po raz pierwszy w 1986 roku przez Światową Organizację Zdrowia i uzupełnionych w kolejnych latach przez zalecenia międzynarodowych towarzystw leczenia bólu i opieki paliatywnej [1 8]. Nadrzędną regułę tych zaleceń stanowi stosowanie leków z wyboru drogą doustną (lub inną najmniej inwazyjną np. podskórną lub przezskórną), w sposób regularny, według drabiny analgetycznej, we właściwych dawkach, z uważnym monitorowaniem efektu. Istotą tych zasad jest indywidualizacja leczenia w oparciu o regularną ocenę efektu, co przynosi korzystny skutek u 85 90% chorych [9 11]. Zasady WHO, podobnie jak późniejsze zalecenia towarzystw naukowych, stanowią ogólny schemat, który wymaga modyfikacji w indywidualnych sytuacjach, zgodnie z wiedzą i doświadczeniem lekarza. Na trzystopniową drabinę analgetyczną składają się: 1) niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol, 2) słabe opioidy 3) silne opioidy (Rycina 1.). NLPZ paracetamol kodeina tramadol dihydrokodeina Słabe opioidy ±nieopioidy Nieopioidy ±leki wspomagające ±leki wspomagające *- lek niedostępny w Polsce morfina oksykodon fentanyl buprenorfina metadon hydromorfon* Silne opioidy ±nieopioidy ±leki wspomagające Rycina 1. Drabina analgetyczna według Światowej Organizacji Zdrowia Figure 1. Analgesics ladder according to World Health Organization.

Leczenie bólów nowotworowych w oparciu o aktualną wiedzę 23 Leki kolejnego stopnia drabiny WHO należy uzupełnić o tzw. leki wspomagające: 1) ko-analgetyki, tzn. leki poprawiające skuteczność analgetyków w poszczególnych rodzajach bólu, np. leki przeciwdrgawkowe i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne w bólach neuropatycznych, 2) środki stosowane profilaktycznie w celu zapobieżenia działaniom niepożądanym analgetyków (np. leki przeciwwymiotne i przeczyszczające w uzupełnieniu terapii opioidowej, inhibitor pompy protonowej u chorych leczonych NLPZ i steroidami). Stosowanie leków przeciwbólowych według drabiny analgetycznej oznacza dobór leku skutecznego, niekoniecznie musi być to w każdym przypadku kolejno lek nieopioidowy, a następnie słaby i silny opioid. W przypadku bólów, które nasilają się w krótkim czasie (np. w złamaniach kompresyjnych kręgów, w kolkach w przebiegu niedrożności jelit) lub cechują się mniejszą wrażliwością na leczenie (jak np. w pleksopatiach) chory wymaga zastosowania od początku morfiny lub alternatywnych silnych opioidów, z pominięciem II stopnia drabiny analgetycznej. W niektórych przypadkach pomija się leki II szczebla zastępując je niskimi dawkami silnych opioidów, np. gdy te ostatnie cechują się lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi w danej szczególnej sytuacji klinicznej, np. u chorych dializowanych (często jest stosowana buprenorfina od niskich dawek, lek praktycznie nie podlega dializie). Doustne stosowanie leków w postaci preparatów o zmodyfikowanym i natychmiastowym uwalnianiu stanowi drogę podawania leków przeciwbólowych z wyboru, skuteczną i wygodną dla chorego. Należy przyjąć, że tylko w przypadkach, gdy istnieją szczególne wskazania uzasadniony jest wybór innej drogi podawania leku: 1) u chorych z zaburzeniami połykania, wymiotujących, z zaburzoną świadomością stosuje się z reguły tramadol lub morfinę drogą podskórną; nie zaleca się podawania leków przeciwbólowych domięśniowo, ponieważ naraża to pacjenta na bolesne iniekcje, 2) u chorych z bólem o stałym natężeniu, ze sporadycznie tylko występującymi bólami przebijającymi, szczególnie w sytuacjach, gdy opioidy doustne powodują wystąpienie działań niepożądanych (takich jak np. senność) można rozważyć stosowanie preparatów przezskórnych fentanylu lub buprenorfiny (tę ostatnią szczególnie u pacjentów starszych, w gorszym stanie ogólnym z uwagi na łagodniejsze działania niepożądane w porównaniu do pozostałych opioidów III szczebla), 3) u chorych z zaburzoną czynnością nerek niewskazana jest morfina doustna (ze względu na kumulację metabolitów) należy rozważyć zastosowanie opioidów, których eliminacja jest w mniejszym stopniu zależna od czynności tego narządu buprenorfiny, fentanylu i metadonu, 4) podawanie leków przeciwbólowych w postaci ciągłego wlewu dożylnego stosuje się prawie wyłącznie w warunkach oddziału stacjonarnego (ze względu na konieczność ciągłego nadzoru) u chorych z bólami trudnymi do uśmierzenia (1 3% chorych), u których leczenie preparatami doustnymi i podskórnymi nie powiodło się, 5) zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe podawanie opioidów stosuje się najczęściej u chorych z trudnymi do uśmierzenia bólami w dolnej połowie ciała, spowodowanymi złamaniem patologicznym kości, kręgów, bólami neuropatycznymi itp. Wymagane u tych chorych wysokie dawki opioidów podawane podskórnie lub dożylnie zastępuje się wielokrotnie niższymi dawkami podawanymi bezpośrednio w okolicę rdzenia, z uzupełnieniem o lokalny anestetyk. Indywidualny dobór dawek dawki podstawowe i interwencyjne leku przeciwbólowego Leki przeciwbólowe z wyjątkiem silnych opioidów stosuje się w określonym zakresie dawek. Jeżeli leczenie przy ich zastosowaniu nie przynosi oczekiwanego efektu, dokonuje się zamiany na środek z wyższego stopnia drabiny. Dawki skuteczne silnych opioidów wykazują znaczne zróżnicowanie. W przypadku braku skuteczności określonej dawki należy ją zwiększyć o ok. 30-50%. Spośród leków III szczebla drabiny analgetycznej tylko w przypadku buprenorfiny (agonisto-antagonisty opioidowego) istnieje ograniczenie co do wysokości stosowanych dawek najwyższa zalecana (i zarejestrowana) dawka wynosi 140 μg/godz., co odpowiada ok. 240 mg morfiny doustnej na dobę. W przypadku pozostałych silnych opioidów, o ile efekt przeciwbólowy jest niezadowalający, dawkę można zwiększyć pod warunkiem dobrej tolerancji leczenia. U większości chorych dawki opioidów nie przekraczają 200 300 mg/d w przeliczeniu na doustną morfinę. Dawki dodatkowe (interwencyjne) opioidu podaje się zwykle tą samą drogą, co leczenie regularne. W przypadku podawania leków drogą doustną i podskórną ich wysokość odpowiada początkowo z reguły 10 20% dawki dobowej następnie wymaga wymiareczkowania pod kontrolą efektu. Jeżeli chory otrzymuje interwencyjnie jeden z preparatów fentanylu przezśluzówkowego, wprowadza się je stopniowo od najmniejszej dostępnej dawki (50 100 μg). Podobnie w przypadku morfiny podawanej interwencyjnie dożylnie. Niezależnie od wysokości dawki morfiny lub innego opioidu, który chory przyjmuje regularnie, doraźnie podaje się morfinę zawsze od niskich dawek początkowych (1 2 mg w razie potrzeby powtarzanych co 10 minut). Podanie zbyt szybkie dawki wyższej groziłoby wystąpieniem depresji oddechowej.

24 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Ewa Deskur-Śmielecka, Maciej Kluziak, Wiesława Piotrowska, Jacek Łuczak Ostatnia zasada WHO odnosi się do konieczności uważnej oceny bólu i stosowanego leczenia. Skuteczna i bezpieczna opioidoterapia wymaga wiedzy na temat właściwości leków i ich przydatności w zróżnicowanych zespołach bólów oraz uważnego monitorowania przebiegu leczenia. Wprowadzanie nowych preparatów umożliwia leczenie bardziej dostosowane do potrzeb chorego. Leki pierwszego stopnia drabiny analgetycznejniesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol są stosowane w leczeniu bólów łagodnych (a więc najczęściej we wcześniejszych okresach choroby nowotworowej) lub w skojarzeniu z na II i III szczeblu drabiny analgetycznej. NLPZ są stosowane jako leki wspomagające w leczeniu bólów kostnych. Efekt terapeutyczny NLPZ wynika przede wszystkim ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2, silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne oraz z efektu antyhyperalgetycznego na poziomie komórek rdzenia kręgowego. W leczeniu bólu najczęściej stosuje się diklofenak, ibuprofen lub ketoprofen (lek skuteczny, jednak obarczony większym ryzykiem działań niepożądanych). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie inhibitora pompy protonowej. Metamizol (pod względem mechanizmu jest zbliżony do paracetamolu) posiada dodatkowo działanie spazmolityczne może okazać się przydatny w przypadku bólów kolkowych. Paracetamol znajduje zastosowanie w bólach łagodnych, szczególnie o mechanizmie trzewnym i w bólach somatycznych, częściej u dzieci i osób starszych. Podstawowy mechanizm działania leku polega na hamowaniu aktywności COX w ośrodkowym układzie nerwowym. Należy zachować szczególną ostrożność u chorych wyniszczonych i z przerzutami do wątroby. Leki opioidowe Właściwości leków tej grypy są uwarunkowane: powinowactwem do receptorów opioidowych MOR, DOR i KOR, oddziaływaniem na inne układy istotne dla antynocycepcji, jak układ serotoninergiczny i adrenergiczny oraz receptory N-metylo-Dasparaginianowe (NMDA), cechami chemicznymi i fizycznymi cząsteczki, determinującymi m.in. szybkość przenikania przez bariery tkankowe, przebiegiem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Zjawiska te z uwzględnieniem oceny skuteczności opioidów w bólach o zróżnicowanej patofizjologii są obecnie szeroko badane (Tabela 1). Tabela 1. Czynniki wpływające na pogorszenie skuteczności i tolerancji leczenia przeciwbólowego Table 1. Variables deteriorating efficacy and tolerance of analgetic treatment Bóle częściowo wrażliwe i niewrażliwe na opioidy: Bóle neuropatyczne, szczególnie z naciekania korzeni rdzeniowych, splotów nerwowych lub rdzenia kręgowego Bóle kostne, nasilające się przy poruszaniu Bóle tenesmoidalne (bolesne parcie na pęcherz i odbytnicę) Bóle przebijające spontaniczne w bólu neuropatycznym, przy poruszaniu, przy kontakcie z wydzieliną, pożywieniem w przypadku owrzodzeń w jamie ustnej itd. Brak właściwego leczenia adiuwantowego Zmiana właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych analgetyków wynikająca z cech genetycznych, nieprawidłowej czynności nerek i wątroby, interakcji lekowych itd. Szybki wzrost zapotrzebowania na opioidy (wynikający z postępu choroby, rozwoju bólu, sensytyzacji, tolerancji i hyperalgezji poopioidowej) Zmiany związane z wiekiem Obecność trudnych do uśmierzenia innych objawów i działań niepożądanych analgetyków (szczególnie senności i zaburzeń funkcji poznawczych) Niewiedza i błędy personelu medycznego Czynniki związane z chorym i jego rodziną (brak współpracy rodziny, chory alkoholik, narkoman) Komponent psychiczny. Cierpienie psychiczne i duchowe Wszystkie stosowane w leczeniu bólu przewlekłego opioidy z wyjątkiem buprenorfiny należą do czystych agonistów opioidowych, różnią się jednak powinowactwem do poszczególnych typów receptorów opioidowych i ich podtypów. I tak np. oksykodon wykazuje silne powinowactwo do receptora MOR (podobnie jak inne opioidy) i KOR (cecha różnicująca), z czego zdaniem niektórych autorów wynika większa skuteczność w łagodzeniu bólów trzewnych, wykazana w badaniach na ochotnikach [12 15]. Buprenorfina jest natomiast częściowym agonistą receptora MOR, a ponadto antagonistą receptora DOR i KOR. Wbrew wstępnym obawom wykazano, że lek ten nie antagonizuje działania stosowanej w razie konieczności jednocześnie morfiny lub innego czystego agonisty. Podobnie bez przeszkód przebiega okres rotacji buprenorfiny na inny opioid. Wysuwane zastrzeżenie, że lek ten może być wypierany z połączeń z receptorami opioidowymi z uwagi na silne powinowactwo buprenorfiny do receptorów opioidowych nie znalazł potwierdzenia w praktyce (wytłumaczenie stanowi fakt, że buprenorfina wiąże się tylko z częścią receptorów opioidowych, do pozostałych wolnych receptorów może przyłączyć się podany w dalszej kolejności lek opioidowy) [16 17]. Tramadol działa w podwójnym mechanizmie jako agonista receptorów opioidowych za pośrednictwem swojego metabolitu O-desmetylotramadolu oraz bezpośrednio przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w synapsie, które stanowią ważne mediatory w układach zstępujących hamowania bólu. Oddziaływanie przez tramadol na układy serotoninergiczny i naradrenergiczny stanowi jednocześnie o więk-

Leczenie bólów nowotworowych w oparciu o aktualną wiedzę 25 szym ryzyku działań niepożądanych (zespół serotoninowy u chorego leczonego tramadolem w skojarzeniu z lekiem przeciwdepresyjnym z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, dekstrometorfanem i in.) [2, 18 20]. Metadon stanowi mieszaninę racemiczną. Izomer R cechuje silne powinowactwo do receptora MOR (oraz 5-krotnie silniejsze działanie analgetyczne), podczas gdy izomer S posiada właściwości hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w obrębie synapsy. Oba izomery wykazują powinowactwo do receptorów NMDA. Ten złożony mechanizm działania może tłumaczyć obserwowaną w niektórych przypadkach przewagę efektu analgetycznego metadonu nad innymi, szczególnie w bólach o charakterze neuropatycznym [21 22]. Interesujące zagadnienie stanowi wpływ zmienności genetycznej np. w zakresie budowy receptorów na efekt leków opioidowych. Dostępne obecnie badania mogą wskazywać na mniejszą reakcję w odpowiedzi na opioidy u homozygot z polimorfizmem A118G, występującym u ok. 10 14% przedstawicieli rasy kaukaskiej, polegającym na zamianie asparaginy na asparaginian w obrębie zewnątrzkomórkowej N-końcowej pętli receptora MOR [23 26]. Opioidy charakterystyka farmakokinetyczna i kliniczna Kodeina i tramadol należą do opioidów, w przypadku których istotne znaczenie odgrywa metabolizm z udziałem izoenzymu CYP 2D6, którego aktywność jest uwarunkowana genetycznie. Oba leki wykazują słabsze działanie (lub brak działania według części autorów w przypadku kodeiny) u tzw. wolnych metabolizerów (5 10% osób rasy białej) [27 28]. U kilku procent tzw. ultraszybkich metabolizerów ( ultra-fast metabolizers ) obserwuje się natomiast przyspieszone wytwarzanie aktywnego metabolitu o właściwościach opioidowych, co może zagrażać wystąpieniem działań niepożądanych, łącznie z depresją oddechową [29 34]. Okres półtrwania kodeiny wynosi 2 3,5 godzin i ulega wydłużeniu w niewydolności nerek [35]. Okres półtrwania tramadolu wynosi 6 godzin, aktywnego metabolitu 7,5 godzin. W niewydolności wątroby i nerek okres półtrwania leku i jego aktywnej pochodnej wydłuża się dwu-trzykrotnie (z 6 do 13 godzin) [2, 19]. U chorych z ciężką niewydolnością obu narządów zaleca się zmniejszenie dawek i wydłużenie odstępów między poszczególnymi dawkami leku nawet do 12 godzin [2, 19]. Dihydrokodeina jest substancją o budowie cząsteczki bardzo zbliżonej do kodeiny. Metabolizm leku przebiega podobnie, jednak w odróżnieniu od kodeiny najprawdopodobniej sama dihydrokodeina jest cząsteczką aktywną i posiada właściwości przeciwbólowe [36]. Kodeina jest obecnie dostępna w postaci substancji do przygotowania roztworów wodnych (np. Rp. Codeini phoshorici 2,0, Aq. dest. ad 100,0; 1 ml tego roztworu zawiera 20 mg leku). Dawki zalecane wahają się w granicach od 20 do 60 mg co 4 godziny w ciągu dnia, z dawką wieczorną od 30 90 mg. Kodeina jest najbardziej wskazana u tych chorych, u których poza bólem występują kaszel lub biegunki. U pozostałych silne właściwości zapierające kodeiny stanowią kłopotliwe działanie niepożądane leku. U wszystkich konieczne jest zastosowanie leków przeczyszczających (laktulozy, dokusanu sodu, preparatów senesu i innych). Dihydrokodeina jest lekiem o sile działania zbliżonej do kodeiny, jednak o słabszym działaniu zapierającym. Dostępna jest w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu przeznaczonych do stosowania co 12 godzin (dawki zalecane 120 360 mg/d). Spośród leków II szczebla drabiny analgetycznej WHO dostępnych w Polsce tramadol jest lekiem najszerzej stosowanym, co wynika z dostępności zarówno preparatów doustnych i do stosowania podskórnego, jak i dobrej tolerancji leczenia u większości chorych. Najbardziej przydatną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki, począwszy od 12,5 mg do 100 mg/d. Objawy niepożądane występują rzadziej niż po innych opioidach należą do nich m.in.: nudności, wymioty (profilaktycznie stosuje się metoklopramid), zawroty głowy, delirium (szczególnie u osób starszych). Z reguły nie ma potrzeby dołączania leków przeczyszczających. Opisano przypadki wystąpienia drgawek i zespołów serotoninowych po zastosowaniu tramadolu z innymi lekami o działaniu hamującym wychwyt zwrotny serotoniny [37 41]. Morfina podlega procesom metabolicznym w wątrobie, ścianie jelit, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym, głównie na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym przy udziale glukuronylotransferazy UGT 2B7, z niewielkim udziałem przemiany przy udziale CYP 450 do normorfiny (<5%) [2, 42 46]. Główne metabolity morfiny to morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino- 6-glukuronian (M6G). M6G jest metabolitem aktywnym o właściwościach opioidowych i sile działania przekraczającej siłę analgetycznego działania morfiny. M3G posiada natomiast właściwości neurotoksyczne. Przyjmuje się, że nagromadzenie tego metabolitu stanowi największe zagrożenie wystąpienia objawów neurotoksycznych. Po podaniu doustnym stężenie M3G w surowicy przekracza prawie 30-krotnie stężenia M6G i morfiny, po podaniu parenteralnym, dzięki uniknięciu efektu pierwszego przejścia, stężenia M3G są około 5-krotnie niższe (M3G:M6- G:M= 6:0,9:1) [45 46]. Uszkodzenie czynności wątroby nie zakłóca w sposób istotny procesów metabolizmu morfiny, co wynika z dużej rezerwy wątrobowej i metabolizmu pozawątrobowego. U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek obserwuje się upośledzenie eliminacji metabolitów morfiny. Okres półtrwania M6G ulega trzykrotnemu wydłużeniu z 2,5 do 7,5 godzin [42 46]. Cho-

26 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Ewa Deskur-Śmielecka, Maciej Kluziak, Wiesława Piotrowska, Jacek Łuczak rzy z nieprawidłową czynnością nerek wymagają ścisłego monitorowania, zwiększenia odstępów między dawkami (lub podawania leku wyłącznie na żądanie ), zamiany drogi podawania morfiny z doustnej na podskórną (trzykrotnie niższa dawka morfiny, mniej metabolitów) lub zamiany na inny lek opioidowy, nie posiadający aktywnych metabolitów lub wydalany w głównym stopniu drogą jelitową (buprenorfina, fentanyl, metadon) [42 47]. Morfina jest stosowana z wyboru doustnie, a u pacjentów z trudnościami w połykaniu, nudnościami/wymiotami i umierających podskórnie. U chorych z bólem trudnym do uśmierzenia lek ten można zastosować zewnątrzoponowo (łącznie z bupiwakainą) lub dożylnie w postaci infuzji ciągłych. Najbardziej przydatne są postaci doustne o natychmiastowym (0,5 4% roztwór wodny, np. Rp. Morphini hydrochlorici 1,0/100,0; tabl. 0,01 i 0,02) lub zmodyfikowanym uwalnianiu (działające 12 godziny). Dawki początkowe u osób dorosłych wynoszą 2,5 10 mg co 4 godziny, z dawką zwiększoną o 50% na noc (Rycina 2.). Poza uzasadnionymi sytuacjami nie zaleca się rozpoczynania leczenia od preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ najczęściej wydłuża to okres ustalania skutecznej dawki (Rycina 3.). Jeżeli analgezja przy określonej dawce morfiny jest niezadowalająca (chory musi regularnie przyjmować kilka dodatkowych dawek na dobę), należy ją zwiększyć o ok. 50% (w zakresie do 200 300 mg/d), a u chorych otrzymujących wyższe dawki morfiny o 15 30%. Postępowanie u pacjenta wymagającego szybkiego uśmierzenia bólu przedstawiono na Rycinie 4. Przy zamianie morfiny doustnej na podskórną lub dożylną należy zmniejszyć dawkę do 1/3. Dzięki obwodowemu działaniu morfinę można też stosować miejscowo na bolesne owrzodzenia skóry (w postaci żelu) i błony śluzowej (płukanki z morfiną). Daje to możliwość zmniejszenia dawki opioidów podawanych systemowo. Chory w dobrym stanie ogólnym, niewyniszczony, leczony słabymi Dawki początkowe morfiny doustnej <65 rż 65-80 rż >80 rż Chory wyniszczony, odwodniony, nie leczony słabymi Chory w dobrym stanie ogólnym, niewyniszczony, leczony słabymi Chory wyniszczony, odwodniony, nie leczony słabymi 10 mg/4h 5 mg/4h 2,5-3 mg/4h 2,5 mg/6-8h Rycina 2. Dawki początkowe doustnej morfiny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Niskie dawki morfiny można doraźnie przygotować z ampułki po rozcieńczeniu solą fizjologiczną. Podskórnie leczenie rozpoczyna się od dawek zmniejszonych do 1/3. Figure 2. Preliminary doses of oral morphine in patients with normal function of kidneys. Low doses may be prepared extemporaneously by diluting ampoule content with saline. The subcutaneous treatment should be started at doses decreased to 1/3. Aby zastosować morfinę lub oksykodon w postaci preparatów o powolnym uwalnianiu jako pierwszy silny opioid muszą być spełnione następujące warunki: dobry, stabilny stan ogólny pacjenta, ból umiarkowany do silnego, o niewielkiej amplitudzie natężenia w ciągu doby uprzednio słaby opioid zapewniał zadowalającą analgezję przez co najmniej kilka tygodni, chory nie musiał praktycznie stosować dawek ratunkowych chory < 65 rż, niewyniszczony prawidłowa czynność nerek otrzymywał słabe opioidy chory > 65 rż, wyniszczony nieprawidłowa czynność nerek nie brał słabych opioidów -morfina SR- 2x 20 mg -oksykodon SR- 2x 10-15 mg -morfina SR- 2x 10 mg -oksykodon SR- 2x 5-10 mg Rycina 3. Dawki początkowe opioidów o zmodyfikowanym uwalnianiu. Figure 3. Preliminary doses of opioids with a modified release. Ból leczony nie leczony w bólu bardzo silnym- w warunkach szpitala *-dawki w nawiasach dotyczą chorych w podeszłym wieku 1/6 dawki dobowej PO lub SC (2,5)*- 5-10 mg morfiny o szybkim uwalnianiu PO co 40-60 min (początek działania po 20-25 min) (1mg)*-2-5 mg morfiny SC co 20-30 min (początek działania po 15-20 min) (0,5mg)*-1-2,5 mg morfiny IV co 10 min (początek działania po 5-8 min) Rycina 4. Pacjent z silnym bólem postępowanie doraźne. Przed podaniem pierwszej dawki morfiny należy zastosować metoklopramid 10 mg lub inny lek przeciwwymiotny (odpowiednio) po, sc lub iv. Figure 4. Patient with an intense pain: extemporaneous management. Before administration of the first morphine dose the patient should receive 10 mg metoclopramide of another antiemetic drug. Oksykodon jest metabolizowany zarówno przy udziale CYP 3A4 do noroksykodonu, jak i do oksymorfonu (przy udziale CYP 2D6), metabolitu posiadającego właściwości analgetyczne o 14-krotnie wyższym powinowactwie do receptora MOR, jednak występującego w niskich stężeniach (ok. 2%), stąd jego udział w całkowitym efekcie przeciwbólowym w warunkach prawidłowych wydaje się znikomy, jednak nabiera znaczenia, gdy dochodzi do nasilenia przemian prowadzących do wytworzenia oksymorfonu [48 51]. Ponieważ zarówno niezmieniony oksykodon (w ilości ok. 20%), jak i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, w niewydolności nerek stężenie oksykodonu w surowicy wzrasta, a okres półtrwania ulega wydłużeniu z 2,5 3,5 do średnio 4 godzin [2, 47, 52]. Podobnie eliminacja noroksykodonu i oksymorfonu oraz ich pochodnych ulega istotnemu zaburzeniu. Wydłużenie czasu eliminacji leku obserwowano również u chorych z nieprawidłową czynnością wątroby (t ½ przedłużony o średnio 2 godziny) [2, 53]. Oksykodon stosowany jest najczęściej w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu działających przez 12 godzin. Dawki początkowe wynoszą od 5 (w przypadku

Leczenie bólów nowotworowych w oparciu o aktualną wiedzę 27 chorych, którzy nie byli leczeni II stopnia) do 10 15 mg 2 x dz. Przy zamianie morfiny na oksykodon stosuje się dawki o 1,5 2 razy niższe (np. 60 mg morfiny odpowiada 30 45 mg oksykodonu). Doraźnie można stosować morfinę od 5 10 mg, fentanyl przezśluzówkowy lub oksykodon w postaci preparatów o szybkim uwalnianiu. Fentanyl jest metabolizowany przy udziale cytochromu CYP 3A4 głównie do nieaktywnego norfentanylu, następnie wydalany z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów i w 7 10% w postaci niezmienionej [2, 54]. W leczeniu bólu u chorych na nowotwór fentanyl może być podawany w postaci stałego wlewu podskórnego, dożylnego lub zewnątrzoponowo, jednak najczęściej jest stosowany w postaci przezskórnej. Dostępne są też postaci przezśluzówkowe tego leku, charakteryzujące się szybkim początkiem działania, przeznaczone do podawania w bólach przebijających. Wysoka lipofilność cząsteczki (podobnie jak buprenorfiny) zapewnia szybkie przenikanie przez bariery tkankowe. Należy jednak pamiętać o znacznych indywidualnych różnicach wchłaniania leków oraz o czynnikach wpływających na wielkość wchłanianej dawki (wysoka temperatura ciała przyspiesza wchłanianie, u chorych wyniszczonych i w podeszłym wieku absorpcja leku jest wolniejsza) [54 55]. Fentanyl w postaci przezskórnej jest zalecany dla pacjentów, którzy przez co najmniej tydzień byli leczeni z dobrym skutkiem stabilnymi dawkami morfiny doustnej w wysokości co najmniej 60 mg na dobę (dawka równoważna 25 μg/godz. fentanylu) (zalecenie FDA). Początek działania plastra występuje po ok. 8 10 godzinach. Pełen efekt danej dawki po 4 6 dniach (po takim czasie osiągany jest stan stacjonarny, t ½ 17 22 godz.). Należy też pamiętać, że po odklejeniu plastra stężenie leku obniża się do 50% dopiero po upływie ok.16 godz., co może mieć istotne znaczenie u chorych, u których dokonujemy zamiany fentanylu na inny opioid. W uzupełnieniu należy choremu zalecić lek o szybkim początku działania do przyjmowania doraźnego morfinę doustną od dawki 5 10 mg, lub fentanyl w postaci przezśluzówkowej (od 50 100 μg). Autorzy nie zalecają przekraczania 250 300 μg /godz. obserwacje kliniczne wskazują na niewielką poprawę efektu przy stosowaniu dawek wyższych. W takich sytuacjach zaleca się obecnie dołączenie drugiego opioidu (np. morfiny do stosowania regularnego) lub zamianę (stopniową) fentanylu na inny opioid. Fentanyl jest lekiem dobrze tolerowanym pod warunkiem prawidłowego stosowania [56 57]. Powoduje senność, nudności, zaparcia i inne objawy rzadziej niż morfina. Jest też dobrze tolerowany przez pacjentów z upośledzoną w stopniu umiarkowanym czynnością nerek (jest metabolizowany do nieaktywnego metabolitu) [57 58]. Buprenorfina podlega przemianom udziałem CY- P3A4 do norbuprenorfiny, która posiada właściwości analgetyczne wielokrotnie słabsze od buprenorfiny i z trudem pokonuje barierę krew-mózg. Oba związki podlegają dalej glukuronidacji i są wydalane z organizmu; w 70 80% w postaci niezmienionej przez przewód pokarmowy i 10 25% w postaci norbuprenorfiny i glukuronianów z moczem [2, 59 60]. Z tego powodu ryzyko kumulacji leku w sytuacji zaburzonej czynności nerek lub wątroby jest niewielkie [58 62]. Buprenorfina jest dostępna w postaci tabletek podjęzykowych i plastrów przezskórnych (t1/2 25 36 godz.). Początek działania po podaniu tabletek podjęzykowych występuje po 15 30 minutach, lek podaje się co 8 godzin (dawki 0,6 3,6 mg/dobę). Po zastosowaniu buprenorfiny w postaci plastra uwalniającego 35 μg/godz. (odpowiednik ok. 60 mg morfiny doustnej) początek działania leku występuje po ok. 20 godzinach; w przypadku zastosowania wyższych dawek nieco szybciej. Plaster wymaga wymiany co 3 4 dni. Dodatkowo doraźnie chorzy przyjmują morfinę doustną (od 5 10 mg), tabletki buprenorfiny sl lub tramadol (jeżeli jako lek interwencyjny jest nadal skuteczny). Z uwagi na dobrą tolerancję (minimalne ryzyko depresji oddechowej w przypadku buprenorfiny) dopuszcza się stosowanie tego leku bezpośrednio po słabych opioidach, bez okresu miareczkowania (tzn. ustalania dawki opioidu przy użyciu morfiny). Buprenorfinę stosuje się do dawki 140 μg/godz. W zależności od stopnia wydolności nerek, wieku, stanu ogólnego i tolerancji słabego opioidu Morfina parenteralna- SC od 1-2 mg, podawana co 6-8 godz. lub na żądanie, doustna od 2,5 mg pod ścisłą kontrolą- co 8h lub na żądanie Buprenorfina TD od 17,5 μg/h Fentanyl TD od 12,5 μg/h Metadon doustny od 5 mg co 8 godz. lub początkowo na żądanie Rycina 5. Postępowanie u chorych z upośledzoną czynnością nerek. Figure 5. Management of patients with impoverished function of kidneys. Do niedawna uważano, że metadon podlega metabolizmowi w głównym stopniu przy udziale CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 i CYP2C19. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują jednak, że dominującą rolę w metabolizmie metadonu odgrywa CYP2B6 z mniejszym udziałem innych enzymów [2, 21 22, 63 66]. Metadon i jego metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią (do 60% metadonu wydalana jest tą drogą). Klirens metadonu nie ulega istotnym zmianom u osób z upośledzoną czynnością nerek i w podeszłym wieku. U chorych z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie odsetka leku wydalanego drogą przewodu pokarmowego. T ½ metadonu uległ wydłużeniu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby [21 22, 47, 58]. Dość rzadkie stosowanie metadonu w leczeniu bólu wynika z faktu długiego okresu eliminacji leku (t1/2 el-

28 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Ewa Deskur-Śmielecka, Maciej Kluziak, Wiesława Piotrowska, Jacek Łuczak 8 75 godz.), co wydłuża okres doboru dawki i powoduje większe ryzyko kumulacji. Leczenie rozpoczyna się z reguły od 5 10 mg podawanych w odstępach 8-godzinnych lub na żądanie, ponieważ początek działania metadonu jest szybki (szybszy niż morfiny). Metadon stosuje się najczęściej w drugiej kolejności, gdy np. morfina stosowana w zwiększanych dawkach nie przynosi zadowalającego efektu [65 66]. Działania niepożądane opioidoterapii Do objawów wczesnych występujących już w pierwszych dniach leczenia zalicza się nudności i wymioty oraz senność; do objawów stałych zaparcia i suchość w jamie ustnej. Z uwagi na stosunkowo częste występowanie nudności i wymiotów w pierwszych dniach leczenia (u ok. 50 60% i 20% odpowiednio) zaleca się profilaktyczne stosowanie metoklopramidu (3 x 10 mg/d), haloperidolu (od 1,5 mg/d w 1 dawce na noc) lub innego leku przeciwwymiotnego. Z reguły konieczne jest stosowanie przewlekłe leków przeczyszczających: laktulozy 2 6 łyżek dziennie, herbaty z liścia senesu, dokusanu sodowego, w razie potrzeby czopków glicerynowych i wlewów doodbytniczych. Senność występująca na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki z reguły ustępuje w ciągu kilku dni. Pogłębianie się senności, jak również wystąpienie objawów delirium, może świadczyć o kumulacji metabolitów morfiny, wymaga zmiany drogi podania leku lub zmiany opioidu. U niektórych chorych, szczególnie mężczyzn, opioidy mogą wywoływać zaburzenia mikcji. Pozostałe objawy takie jak m.in. hipotonia ortostatyczna, świąd skóry, hypogonadyzm występują rzadko. Kolejnym następstwem długotrwałej terapii wysokimi dawkami silnych opioidów jest obniżenie progu bólowego u chorych leczonych oraz rozwój tolerancji na opioidy, zjawiska, które postępuje w różnym tempie u różnych pacjentów (wydaje się mieć największe znaczenie u pacjentów młodszych, z bólami neuropatycznymi). Rzadkim powikłaniem, występującym u pacjentów leczonych długotrwale przy zastosowaniu wysokich dawek opioidów jest tzw. hiperalgezja poopioidowa [67 70]. Tolerancja na opioidy oraz hiperalgezja po opioidach są to zjawiska zachodzące na siebie, które łączą wspólne mechanizmy komórkowe [67], paralelne do zachodzących po uszkodzeniu nerwu, m.in. pobudzenie receptorów NMDA, stąd potencjalna rola ketaminy (antagonisty tego receptora). Hiperalgezja poopioidowa polega na pojawieniu się trudności w uśmierzenia bólu ( ból oporny na opioidy ), a dodatkowo mogą wystąpić takie objawy, jak mioklonie i cechy zespołu zamroczeniowo-majaczeniowego. Chorzy z opisanymi objawami wymagają skierowania do placówek specjalistycznych medycyny paliatywnej i leczenia bólu. Sposoby poprawy efektu leczenia przeciwbólowego? Tabela 2. Sposoby poprawy efektów leczenia przeciwbólowego przy zastosowaniu opioidów. Table 2. Manners in which effects of analgetic treatment can be improved using opioids. 1. Dobór właściwego leku i dawki do podawania interwencyjnego 2. Zmiana drogi podawania opioidów 3. Zamiana opioidu ( rotacja opiodów ) 4. Leczenie skojarzone dwoma 5. Metody anestezjologiczne: neuroliza nerwu, splotu podbrzusznego górnego itd. 6. Nowy lek adiuwantowy (gabapentyna, pregabalina, bisfosfoniany, steroidy i in.) 7. Radioterapia paliatywna w bólach kostnych, przerzutach do kręgosłupa 8. Leczenie izotopowe w przerzutach osteoblastycznych i mieszanych (pacjenci z rakiem prostaty i piersi) 9. Ketamina od 20-30 mg/d po, sc lub iv. W przypadku większości chorych terapia opioidowa wymaga uzupełniania o tzw. ko-analgetyki, poprawiające efekt leczenia w szczególnych zespołach bólowych. Bóle powstające w następstwie uszkodzenia nerwów (neuropatyczne) uchodziły do niedawna za niewrażliwe lub tylko częściowo wrażliwe na opiody. Doświadczenia kolejnych lat pokazały, że w wielu przypadkach bólu neuropatycznego nowotworowego terapia opioidowa jest skuteczna, chociaż z reguły pacjent wymaga wyższych dawek. U wszystkich chorych z bólami o charakterze neuropatycznym początkowo zaleca się stosowanie opioidów, a ko-analgetyki włącza w sytuacji, gdy te pierwsze są mało skuteczne i obserwuje się szybkie narastanie tolerancji. W sytuacji niezadowalającego efektu wskazane jest dołączenie jednego z leków adiuwantowych, wśród których, zgodnie z rekomendacjami Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu wskazuje się obecnie na gabapentynę, pregabalinę i amitryptylinę jako leki o najlepiej udokumentowanej skuteczności [71 72]. Nie należy też zapominać o leku o ugruntowanej pozycji w leczeniu bólu neuropatycznego w hospicjach, jakim jest klonazepam [2]. W przypadku bólów neuropatycznych opornych na leczenie podejmuje się próby leczenia ketaminą [73]. U chorych, u których występują bóle spowodowane uciskiem i naciekaniem przez guz nowotworowy, obok typowych analgetyków stosuje się steroidy, najczęściej deksametazon, w dawkach 2 32 mg/d (doustnie, podskórnie lub dożylnie). W bólach kostnych korzystny efekt mogą przynieść infuzje bisfosfonianów, radioterapia i terapia izotopowa. W bólach trzewnych kolkowych należy zastosować podskórnie buskolizynę lub papawerynę. Stosując złożone leczenie z zastosowaniem opioidów należy pamiętać o potencjalnych interakcjach, szczególnie przy dołączeniu leku o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy i ośrodek oddechowy (np. midazolam). Jeżeli pomimo stosowania często złożonego postępowania ból jest nadal źle kontrolowany, a chory dodatkowo cierpi z powodu działań niepożądanych opioidów, na-

Leczenie bólów nowotworowych w oparciu o aktualną wiedzę 29 leży rozważyć zastąpienie stosowanego opioidu innym (tzw. rotacja opioidowa) lub łączne stosowanie dwóch opioidów o uzupełniających się właściwościach [65 66, 74 79]. Zamiana opioidów jest uznaną metodą poprawy analgezji, natomiast łączenie opioidów jest metodą stosowaną w praktyce od wielu lat, jednak jak dotąd nie popartą badaniami klinicznymi [75 77]. W rotacji opioidowej główna trudność polega na właściwym doborze dawki ekwiwalentnej. Dostępne tabele dawek równoważnych opierają się najczęściej na badaniach przeprowadzonych na pojedynczych dawkach u ochotników, różnią się nierzadko dość znacznie od dawek właściwych dla pacjentów, otrzymujących opioidy przewlekle (m.in. z powodu rozwoju tolerancji). Dawka równoważna jest uzależniona nie tylko od właściwości zamienianych leków (współczynniki przy zamianie w obu kierunkach są z reguły różne), ale także od zakresu dawek (przy wyższych dawkach, zaleca się zamianę stopniową) oraz stanu ogólnego chorego, jego wieku, masy ciała, czynności wątroby i nerek, wielkości diurezy itd. [65, 66, 80]. Metodę alternatywną stanowi leczenie przy zastosowaniu dwóch opioidów. Z uwagi na znaczne zróżnicowanie właściwości opioidów, ich różną farmakokinetykę, stosowanie skojarzone przynosi w wielu wypadkach najbardziej korzystny efekt przeciwbólowy. Należy pamiętać, że stosowanie jednocześnie dwóch opioidów nie jest postępowaniem z wyboru i stanowi uznany w praktyce, ale nie potwierdzony badaniami, sposób postępowania, rodzi oczywiste większe zagrożenie wystąpienia działań niepożądanych. Trudno też ocenić, w jaki sposób ta skojarzona terapia wpływa na rozwój tolerancji i skuteczność analgetyczną. W wielu wypadkach zapotrzebowania na wyższe dawki opioidu stanowi jedyny sposób skutecznego postępowania. Próba leczenia ketaminą jest zalecana u tych chorych, u których nie udaje się uśmierzyć bólu (zwłaszcza o charakterze neuropatycznym) pomimo stosowania opioidów i leków adiuwantowych, a często również pozafarmakologicznych metod leczenia bólu. Dzięki właściwościom antagonistycznym w stosunku do receptora NMDA, ketamina może mieć korzystny wpływ na odwrócenie zjawiska centralnej sensytyzacji, hyperalgezji zależnej od opioidów oraz prawdopodobnie również częściowo tolerancji na opioidy. Pomimo stosowania ketaminy od wielu lat u pacjentów z bólem trudnym nie udało się opracować wskazań do jej zastosowania, ani potwierdzić skuteczności w badaniach [73]. Należy pamiętać o poważnych działaniach niepożądanych tego leku, senności, przerażających snach i delirium. Tym ostatnim zapobiega się stosując profilaktycznie midazolam. W przypadku, gdy farmakoterapia nie przynosi zadowalającego skutku chory jest cierpiący, a dawki opioidów wymagają ciągłego zwiększania, szczególnie w przypadku bólów dobrze zlokalizowanych, wprowadza się inwazyjne sposoby leczenia, takie jak wspomniana wyżej analgezja zewnątrzoponowa, blokady i neurolizy nerwów lub splotów nerwowych. W sytuacji, gdy wszystkie metody leczenia zawodzą i pomimo opieki w warunkach specjalistycznego oddziału, pacjent jest bardzo cierpiący, rozważa się zastosowanie sedacji paliatywnej, która będzie przedmiotem odrębnego artykułu. Najczęściej ciężki i niestabilny stan ogólny chorych, potrzeba przyjmowania wielu leków, nierzadko konieczność niemal codziennej weryfikacji stosowanego leczenia, bardzo ogranicza możliwość przeprowadzania randomizowanych kontrolowanych badań u chorych w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej. Bardzo ważne jest wykorzystywanie wniosków płynących z badań podstawowych oraz z udziałem ochotników lub pacjentów we wcześniejszych okresach choroby nowotworowej, ale przede wszystkim budowanie właściwej praktyki klinicznej na podstawie codziennej obserwacji chorych. Piśmiennictwo 1. World Health Organization. Cancer pain relief 2nd edition, with a guide to opioid availability. Geneva 1996. 2. Twycross R., Wilcock A., Thorp S.: Analgesics. W: Palliative Care Formulary 3, Radcliffe Medical Press, 2007. 3. Davis M., Glare P., Hardy J.(ed.): Opioids in Cancer Pain. Oxford University Press 2005. 4. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care, Hanks GW, de Conno F, Cherny N, Mc Quay HJ, Mercadante S, Twycross RG, Ventafridda et al. Br J Cancer 2001; 84 (5): 587-593. 5. Cherny N., Ripamonti C., Pereira J., Davis J., Fallon M., McQuay H., Mercadante S., Pasternak G., Ventafridda V. for the Expert Working Group of the European Association of Palliative Care Network. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J. Clinical Oncology 2001, 19(9), 2542-2554. 6. Mercadante S., Radbruch L., Caraceni A., Cherny N., Kaasa S., Nauck F., Ripamonti C., De Conno F.: Episodic ( Breakthrough) Pain. Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002, 94 (3), 832-839. 7. Caraceni A., Martini C., Zecca E., Portenoy R.K.: A Working Group of an IASP Task Force on Cancer Pain. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. Pal Med. 2004, 18, 177-183. 8. www.eapcnet.eu 9. Grond S., Zech D., Diefenbach C. i wsp.: Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain 1996; 64: 107-14 10. Grond S., Radbruch L., Meuser T. et al.: Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain 1999; 79: 15-20. 11. Ventafridda V., Tamburini M., Caraceni A., De Conno F., Naldi F.: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer. 1987, 59(4), 850-6. 12. Ross F. B., Smith M.T.: The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa-opioid receptor mediated. Pain 1997 Nov;73(2):151-7. 13. Nielsen C. K., Ross F.B., Lotfipour S., Saini K.S., Edwards S.R., Smith M.T.: Oxycodone and morphine have distinctly different pharmacological profiles: radioligand binding and behavioural studies in two rat models of neuropathic pain. Pain 2007 Dec 5;132(3):289-300.

30 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Ewa Deskur-Śmielecka, Maciej Kluziak, Wiesława Piotrowska, Jacek Łuczak 14. Riley J., Eisenberg E., Müller-Schwefe G., Drewes A.M., Arendt-Nielsen L.: Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr. Med. Res. Opin. 2008, 24(1):175-92. Review. 15. King S.J., Reid C., Forbes K., Hanks G.: A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain. Palliat Med. 2011 Jul;25(5):454-70. 16. Kress H.G.: Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain. 2009 Mar;13(3):219-30. Epub 2008 Jun 24. Review. 17. Pergolizzi J., Aloisi A.M., Dahan A., Filitz J., Langford R., Likar R., Mercadante S., Morlion B., Raffa R.B., Sabatowski R., Sacerdote P., Torres L.M., Weinbroum A.A.: Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010 Sep-Oct;10(5):428-50. 18. Raffa R.B., Friderichs E., Reimann W., Shank R.P., Codd E.E., Vaught J.L.: Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an atypical opioid analgesic. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992 Jan;260(1):275-85. 19. Bamigbade T.A., Langford R.M.: Tramadol hydrochloride: an overview of current use. Hosp. Med. 1998 May; 59(5):373-6. Review. 20. Davis M.P.: Tramadol. W: Davis M., Glare P., Hardy J. [red.]: Opioids in cancer pain. Oxford University Press 2005, 69-82. 21. Davis M.P., Walsh D.: Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer. 2001 Mar;9(2):73-83. Review. 22. Eap C.B., Buclin T., Baumann P.: Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet. 2002;41(14):1153-93. 23. Lötsch J., Skarke C., Grösch S. i wsp.: The polymorphism A118G of the human mu-opioid receptor gene decreases the pupil constrictory effect of morphine-6- glucuronide but not that of morphine. Pharmacogenetics. 2002 Jan;12(1): 3-9. 24. Lötsch J., Zimmermann M., Darimont J. i wsp.: Does the A118G polymorphism at the mu-opioid receptor gene protect against morphine-6-glucuronide toxicity? Anesthesiology. 2002 Oct;97(4): 814-9. 25. Klepstad P., Rakvåg T.T., Kaasa S. i wsp.: The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease. Acta Anaesthesiol Scand. 2004 Nov;48(10): 1232-9. 26. Zhang W., Chang Y.Z., Kan Q.C., Zhang L.R., Lu H., Chu Q.J., Wang Z.Y., Li Z.S., Zhang J.: Association of human micro-opioid receptor gene polymorphism A118G with fentanyl analgesia consumption in Chinese gynaecological patients. Anaesthesia. 2010 Feb;65(2):130-5. 27. Vree T. B., van Dongen R.T., Koopman-Kimenai P.M.: Codeine analgesia is due to codeine-6-glucuronide, not morphine. Int J Clin Pract 2000 Jul-Aug;54(6): 395-8. 28. Stamer U.M., Lehnen K., Höthker F. i wsp.: Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003;105(1-2): 231-238. 29. Kirchheiner J., Schmidt H., Tzvetkov M. i wsp.: Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J. 2007 Aug;7(4):257-65. 30. Gasche Y., Daali Y., Fathi M., Chiappe A., Cottini S., Dayer P., Desmeules J.: Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N. Engl. J. Med. 2004 Dec 30;351(27):2827-31. 31. Koren G., Cairns J., Chitayat D., Gaedigk A., Leeder S.J.: Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet. 2006 Aug 19;368(9536):704. 32. Madadi P., Koren G., Cairns J. i wsp: Safety of codeine during breastfeeding: fatal morphine poisoning in the breastfed neonate of a mother prescribed codeine. Can. Fam. Physician. 2007 Jan;53(1):33-5. 33. Scott L.J., Perry C.M.: Tramadol. A review of its use in perioperative pain. Drugs 2000; 60(1): 139-176. 34. Enggaard T.P., Poulsen L., Arendt-Nielsen L., Brøsen K., Ossig J., Sindrup S.H.: The analgesic effect of tramadol after intravenous injection in healthy volunteers in relation to CYP2D6. Anesth. Analg. 2006;102(1):146-150. 35. Guay D. R., Awni W.M., Findlay J.W. i wsp.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of codeine in end-stage renal disease. Clin Pharmacol Ther. 1988 Jan;43(1): 63-71. 36. Wilder-Smith C. H., Hufschmid E., Thormann W.: The visceral and somatic antinociceptive effects of dihydrocodeine and its metabolite, dihydromorphine. A cross-over study with extensive and quinidine-induced poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol. 1998 Jun;45(6): 575-81. 37. Kahn L.H., Alderfer R.J., Graham D.J.: Seizures reported with tramadol. JAMA. 1997 Nov 26;278(20):1661. 38. Tobias J.D.: Seizure after overdose of tramadol. South Med J. 1997 Aug;90(8):826-7. 39. Labate A.., Newton M.R., Vernon G.M., Berkovic S.F.: Tramadol and new-onset seizures. Med. J Aust. 2005 Jan 3;182(1):42-3. 40. Ener R.A., Meglathery S.B., Van Decker W.A., Gallagher R.M.: Serotonin syndrome and other serotonergic disorders. Pain Med. 2003 Mar;4(1):63-74. 41. Gillman P.K.: Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity. Br J Anaesth 2005;95:434-441. 42. Donnelly S., Davis M.P., Walsh D. i wsp.: Morphine in cancer pain management: a practical guide. Support Care Cancer. 2002 Jan;10(1):13-35. 43. Glare P.: Morphine. W: Opioids in cancer pain. Red. Davis M, Glare P, Hardy J, s. 91-120. 44. Mercadante S.: The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliat Med. 1999 Mar;13(2):95-104. Review. 45. Osborne R., Joel S., Trew D. i wsp.: Morphine and metabolite behavior after different routes of morphine administration: demonstration of the importance of the active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin Pharmacol Ther. 1990 Jan;47(1):12-9. 46. Glare P.A., Walsh T.D.: Clinical pharmacokinetics of morphine. Ther Drug Monit. 1991 Jan;13(1):1-23. Review. 47. Dean M.: Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage. 2004 Nov;28(5):497-504. 48. Zwisler S.T., Enggaard T.P., Noehr-Jensen L. i wsp.: The hypoalgesic effect of oxycodone in human experimental pain models in relation to the CYP2D6 oxidation polymorphism. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Apr;104(4):335-44. 49. Samer C.F., Daali Y., Wagner M. i wsp.: The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(4):907-18.

Leczenie bólów nowotworowych w oparciu o aktualną wiedzę 31 50. Samer C.F., Daali Y., Wagner M. i wsp.: Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety. Br J Pharmacol. 2010 Jun; 160(4):919-30. 51. Kaiko R. F., Benziger D.P., Fitzmartin R.D. i wsp.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of controlled-release oxycodone. Clin Pharmacol Ther 1996 Jan;59(1): 52-61. 52. Kirvela M., Lindgren L., Seppala T., Olkkola K.T.: The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth 1996 Feb;8(1): 13-8. 53. Tallgren M., Olkkola K.T., Seppälä T. Pharmacokinetics and ventilatory effects of oxycodone before and after liver transplantation. Clin Pharmacol Ther. 1997 Jun;61(6): 655-61. 54. Muijsers R. B., Wagstaff A.J.: Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs. 2001;61(15):2289-307. 55. Heiskanen T., Mätzke S., Haakana S., Gergov M., Vuori E,, Kalso E.: Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain. 2009; 144(1-2):218-22. 56. Milligan K. A., Campbell C.: Transdermal fentanyl in patients with chronic, nonmalignant pain: a case study series. Adv Ther. 1999; 16(2):73-7. 57. Mystakidou K., Parpa E., Tsilika E., Mavromati A., Smyrniotis V., Georgaki S., Vlahos L.: Long-term management of noncancer pain with transdermal therapeutic systemfentanyl. J Pain. 2003 Aug;4(6):298-306. 58. Pergolizzi J., Böger R.H., Budd K. i wsp.: Opioids and the Management of Chronic Severe pain In the Elderly; Consensus statement of the International Export Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health organization step III Opioids (Buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone). Pain Practice 2008; 8(4): 287-313. 59. Pergolizzi J., Aloisi A.M., Dahan A., Filitz J., Langford R., Likar R., Mercadante S., Morlion B., Raffa R.B., Sabatowski R., Sacerdote P., Torres L.M., Weinbroum A.A.: Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010 Sep-Oct;10(5):428-50. 60. Kress H.G.: Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain. 2009 Mar;13(3):219-30. 61. Hand C.W., Sear J.W., Uppington J. i wsp.: Buprenorphine deposition in patients with renal impairment: single and continous dosing, with special reference to metabolites. Br J Anaesth 1990; 64: 276-82. 62. Filitz J., Gressinger N., Sittl R. i wsp.: Effects of intermittent haemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2006:10: 743-8. 63. Kharasch E. D., Hoffer C., Whittington D., Walker A., Bedynek P.S.: Methadone pharmacokinetics are independent of cytochrome P4503A (CYP3A) activity and gastrointestinal drug transport: insights from methadone interactions with ritonavir/indinavir. Anesthesiology. 2009 Mar;110(3):660-72. 64. Kharasch E.D., Walker A., Whittington D., Hoffer C., Bedynek P.S.: Methadone metabolism and clearance are induced by nelfinavir despite inhibition of cytochrome P4503A (CYP3A) activity. Drug Alcohol Depend. 2009 May 1;101(3):158-68. 65. Mercadante S., Caraceni A.: Conversion ratios for opioid switching in the treatment of cancer pain: a systematic review. Palliat Med. 2011 Jul;25(5):504-15. 66. Knotkova H., Fine P.G., Portenoy R.K.: Opioid rotation: the science and the limitations of the equianalgesic dose table. J Pain Symptom Manage. 2009 Sep;38(3):426-39. Review. 67. Mao J.: Opioid-induced abnormal pain sensitivity: implications in clinical opioid therapy. Pain. 2002 Dec;100(3): 213-7. 68. Mao J. Opioid-induced abnormal pain sensitivity. Curr Pain Headache Rep. 2006 Feb;10(1): 67-70. 69. Chu L.F., Clark D.J., Angst M.S.: Opioid Tolerance and Hyperalgesia in Chronic Pain Patients After One Month of Oral Morphine Therapy: A Preliminary Prospective Study. J Pain 2006;7, 43-48. 70. Żylicz Z., Krajnik M.: Hiperalgezja opioidowa jako problem w leczeniu bólu. Mechanizmy powstawania, rozpoznanie i leczenie. Med. Paliatywna w Praktyce 2007, 1 (1): 16-23. 71. O Connor A. B., Dworkin R.H.: Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med. 2009 Oct;122(10 Suppl):S22-32. 72. Dworkin R. H., O Connor A.B., Audette J., Baron R., Gourlay G.K., Haanpää M.L., Kent J.L., Krane E.J., Lebel A.A., Levy R.M., Mackey S.C., Mayer J., Miaskowski C., Raja S.N., Rice A.S., Schmader K.E., Stacey B., Stanos S., Treede R.D., Turk D.C., Walco G.A., Wells C.D.: Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010 Mar; 85(3 Suppl):S3-14. 73. Kotlińska-Lemieszek A., Łuczak J.: Subanesthetic ketamine: an essential adjuvant for intractable cancer pain. J Pain Symptom Manage. 2004 Aug;28(2):100-2. 74. Mercadante S.: Opioid rotation for cancer pain: rationale and clinical aspects. Cancer. 1999 Nov 1;86(9):1856-66. 75. Shaheen P. E., Walsh D., Lasheen W. et al.: Opioid equianalgesic tables: are they all equally dangerous? J Pain Symptom Manage. 2009 Sep;38(3):409-17. 76. Lauretti G.R., Oliveira G.M., Pereira N.L.: Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer. 2003 Dec 1;89(11):2027-30. 77. Mercadante S., Villari P., Ferrera P., Casuccio A.: Addition of a second opioid may improve opioid response in cancer pain: preliminary data. Support Care Cancer. 2004 Nov;12(11):762-6. 78. Żylicz Z., Mercadante S.: Czy jest wystarczająco dużo dowodów, aby zalecać kojarzone stosowanie opioidów? Czy jeden plus jeden tworzy dwa czy może więcej? Advances in Palliative Medicine 2010; 9, 2: 31-38. 79. Kotlinska-Lemieszek A.: Rotation, partial rotation (semiswitch), combining opioids, and titration. Does opioid plus opioid strategy make a step forward on our way to improving the outcome of pain treatment? J Pain Symptom Manage. 2010 Jul;40(1):e10-2. 80. Hall S., Gallagher R.M., Gracely E., Knowlton C., Wescules D.: The terminal cancer patient: effects of age, gender, and primary tumor site on opioid dose. Pain Med. 2003 Jun; 4(2):125-34. Adres do korespondencji: Aleksandra Kotlińska-Lemieszek Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej os. Rusa 25A 61-245 Poznań