PODSTAWY ROZPOZNAWANIA I LECZENIA BÓLÓW NOWOTWOROWYCH THE PRINCIPLES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER PAIN

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2008, 77, 6, ALEKSANDRA KOTLIŃSKA-LEMIESZEK, JACEK ŁUCZAK PODSTAWY ROZPOZNAWANIA I LECZENIA BÓLÓW NOWOTWOROWYCH THE PRINCIPLES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER PAIN Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: dr. n. med. Aleksandra Kotlińska-Lemieszek Streszczenie Od 1986 roku w leczeniu bólu u pacjenta z chorobą nowotworową obowiązują zasady ogłoszone przez Światową Organizację Zdrowia, obejmujące stosowanie leków z wyboru drogą doustną, w sposób regularny, według drabiny analgetycznej, we właściwych dawkach, z uważnym monitorowaniem efektu. Warunkiem powodzenia leczenia jest prawidłowa diagnoza dotycząca rodzaju bólu/- ów oraz właściwy dobór leków analgetycznych i wspomagających. Skuteczność farmakoterapii według zasad WHO sięga 85 90% chorych. Wśród sposobów poprawy analgezji należy wymienić: zamianę i łączne stosowanie dwóch opioidów, metody anestezjologiczne leczenia bólu, stosowanie ketaminy w dawkach subanestetycznych w uzupełnieniu terapii opioidowej oraz postępowanie komplementarne z opieką psychologa. SŁOWA KLUCZOWE: ból nowotworowy, ból neuropatyczny, opioid, lek wspomagający, zasady WHO, drabina analgetyczna. Summary The principles of cancer pain management according to World Health Organization have ruled the treatment of the symptom in cancer patients since being announced in They include using oral or other less invasive route of administration of choice, regularly, according to the analgesic ladder, in adequate doses and with close monitoring of the effect. The key condition of the treatment is the relevant pain diagnosis and adequate recommendation of analgesic agents and adiuvants. The effectiveness of pharmacotherapy according to WHO achieves 85 90%. Opioid rotation and opioid plus opioid therapy, anesthesiologic methods of pain treatment, ketamine in subanaesthetic doses in added to opioids and the complementary management with psychological support, constitute methods that may improve analgesia. KEY WORDS: cancer pain, neuropathic pain, opioid, adiuvant, WHO principles, analgesics ladder. Zasady farmakoterapii bólów nowotworowych opracowane przez zespół ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia, zostały ogłoszone po raz pierwszy w 1986 r. [1 3]. W ostatnich latach dokument ten został uzupełniony o szereg opracowań przygotowanych przez ekspertów Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu i Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej, wśród których należy wymienić zalecenia dotyczące leczenia morfiną i alternatywnymi opioidami, strategii postępowania w celu łagodzenia objawów ubocznych opioidów oraz rozpoznawania i leczenia bólów przebijających. Charakterystyka bólów nowotworowych Bóle występują u większości chorych na nowotwór. Ich częstość wzrasta wraz z postępem choroby, sięgając 90% chorych w okresie znacznego zaawansowania, a jednocześnie różne pod względem mechanizmu powstania, pochodzenia, lokalizacji i nasilenia, często współistnieją u tego samego chorego. U większości chorych (ok. 70%) bóle powstają w następstwie inwazyjnego wzrostu nowotworu. U 1/3 chorych występują bóle o przyczynie wtórnej do choroby nowotworowej wynikające z wyniszczenia i ograniczenia aktywności pacjenta. Przykład stanowią owrzodzenia odleżynowe, przykurcze mięśni lub kandidiaza jamy ustnej. U ok. 20% chorych stwierdza się dolegliwości bólowe powstałe w następstwie leczenia onkologicznego. Wśród przyczyn bólu jatrogennego należy wymienić bóle o charakterze neuralgii w obszarze blizny po torakotomii, neuropatię po mastektomii, pleksopatię ramienną lub lędźwiowo-krzyżową po radioterapii oraz zaburzenia neurologiczne w postaci neuropatii obwodowych po niektórych lekach cytostatycznych jak np. winkrystynie, i innych lekach z grupy alkaloidów barwinka (parestezje i inne zaburzenia czucia w obszarze dłoni i stóp) lub taksoidach. U części chorych bóle nie mają związku z rozwijającą się chorobą nowotworową. Pod względem patogenezy należy wyróżnić bóle: receptorowe nocyceptywne, powstające na skutek stymulacji receptorów bólowych oraz neuropatyczne spowodowane dysfunkcją lub uszkodzeniem struktur układu nerwowego. W tabeli 1. przedstawiono podział i przykłady bólów najczęściej spotykanych u pacjentów z chorobą nowotworową. Bóle kostne występują u ponad 40% chorych, trzewne i neuropatyczne u 30 40%, bóle z uszkodzenia tkanek miękkich u 20 30% [4].

2 460 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak Tabela 1. Rodzaje i przykłady bólów nowotworowych. U ponad 80% chorych występują jednocześnie 2 lub więcej rodzajów bólu Table 1. Types of cancer pain with common syndromes. In over 80% of cancer patients two or more types of pain are present Rodzaj bólu: Przykład Ból nocyceptywny kostny w przerzutach do kości złamanie patologiczne z tkanek miękkich owrzodzenia skóry w raku piersi, ślinianki itd., zapalenie błony śluzowej jamy ustnej po chemioterapii trzewny w przerzutach do wątroby w raku trzustki (często jest to ból mieszany z komponentem receptorowym i neuropatycznym) bóle kolkowe u chorych z rozsiewem nowotworowym do otrzewnej i objawami niedrożności jelit mięśniowy odruchowy przykurcz w następstwie bólu przy poruszaniu Ból neuropatyczny z uszkodzenia układu nerwowego ośrodkowy zespół ucisku na rdzeń kręgowy obwodowy pleksopatia ramienna w raku szczytu płuca (guz Pancoasta) pleksopatia lędźwiowo-krzyżowa w raku szyjki macicy i odbytnicy pleksopatia po radioterapii, np. u pacjentów z nowotworami głowy i szyi z ucisku na korzenie nerwów w przerzutach do kręgów Bóle kostne są to najczęściej bóle dobrze zlokalizowane, nasilające się przy ucisku, ruchu i obciążeniu. Pacjent zwykle jednoznacznie wskazuje miejsce, które boli. Wyjątek stanowią chorzy z przerzutami do kości miednicy, u których mogą dominować bóle rzutowane, odczuwane w pachwinie. Bólom kostnym często towarzyszy zwiększone napięcie mięśni kończyn, niekiedy też objawy ucisku na nerw (komponent neuropatyczny) lub bóle rzutowane. W większości przypadków bóle kostne są spowodowane obecnością przerzutów, znacznie rzadziej nowotworem wywodzącym się z kości. Trudności w leczeniu bólów kostnych polegają na opanowaniu bólów nasilających się przy poruszaniu. Bóle somatyczne spowodowane zapaleniem i owrzodzeniami błony śluzowej i skóry występują najczęściej u chorych z nowotworami w jamie ustnej, sromu i odbytnicy oraz w następstwie chemio- i radioterapii. Charakterystyczny jest ostry ból przy kontakcie z pokarmem, wydzieliną z rany itd. oraz niska skuteczność stosowanego doustnie lub parenteralnie opioidu. Bóle trzewne powstają na skutek gwałtownego rozciągania torebki narządu miąższowego (np.wątroby) przez powiększający się guz nowotworowy lub krwawienie do guza, kurczu, niedokrwienia i rozstrzeni mięśni jelit; bądź drażnienia błony surowiczej. Mogą manifestować się jako słabo zlokalizowane bóle niekolkowe, bóle kolkowe oraz bóle rzutowane. Chorzy z przerzutami do wątroby najczęściej skarżą się na stały tępy, rozpierający ból w prawym podżebrzu. Ból ten może promieniować do okolicy międzyłopatkowej lub prawego barku i nasilać się przy pionizacji, co wynika z naciągania więzadeł wątrobowych przez ciężką wątrobę. Uporczywy, często trudny do uśmierzenia ból występujący w przebiegu guzów trzustki lokalizuje się w śródbrzuszu i z reguły (guzy głowy trzustki) promieniuje do kręgosłupa na granicy odcinka piersiowego i lędźwiowego. Ulega złagodzeniu, gdy pacjent przyjmuje tzw. pozycję płodową, a nasila się w pozycji leżącej na wznak. Ból ten jest spowodowany naciekaniem i rozciąganiem przez guz nerwów znajdujących się w przestrzeni zaotrzewnowej, zaczopowaniem i rozciąganiem przewodów żółciowych lub naciekaniem innych struktur wrażliwych na ból w otoczeniu trzustki. U pacjentów z chorobą nowotworową bóle kolkowe występują najczęściej w przebiegu niedrożności jelit u chorych z rakiem jelit, jajników lub innych nowotworów przewodu pokarmowego. Spowodowane są rozciąganiem krezki na skutek gwałtownych kurczów jelit powyżej przeszkody. Są z reguły lokalizowane przez chorych w śród- lub podbrzuszu, występują nagle, napadowo początkowo co kilka dni lub tygodni, w okresie późniejszym ich siła i częstotliwość gwałtownie narasta. Bóle odbytnicy i pęcherza moczowego (tenesmoidalne) Symptomatologia bólów u pacjentów z nowotworami narządów miednicy małej jest bardzo złożona i obej-

3 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 461 muje często zarówno komponent nocyceptywny, jak i neuropatyczny. Termin tenesmus oznacza uporczywe, bolesne parcie na odbytnicę lub pęcherz moczowy. Ten rodzaj bólu ma charakter receptorowy (nocyceptywny) wynika z naciekania mięśnia dźwigacza odbytu, zwieracza odbytu, ścian odbytnicy lub pęcherza moczowego. Jest to często ból oporny na rutynowe leczenie opioidami. Pacjent z bólami tenesmoidalnymi ze strony odbytnicy może początkowo odczuwać wyłącznie dyskomfort w czasie siedzenia, może mieć uczucie pełności i obecności ciała obcego w obrębie odbytnicy, z czasem ból nasila się w stopniu uniemożliwiającym przyjęcie pozycji siedzącej, dominują napadowe bardzo bolesne kurcze odbytnicy. Nierzadko ból ten współistnieje z pleksopatią lędźwiowo-krzyżową. Pacjenci z bólami tenesmoidalnymi ze strony pęcherza moczowego podkreślają częstą potrzebę oddawania moczu; w czasie mikcji bóle przybierają największe nasilenie. Bóle neuropatyczne opisywane są zwykle jako przykre uczucie parzenia i mrowienia na powierzchni skóry, ze znaczną nadwrażliwością zajętej okolicy. U większości chorych bóle neuropatyczne manifestują się jednocześnie jako bardzo gwałtowne, napadowe bóle o charakterze rwącym, zawsze o bardzo znacznym nasileniu [5]. Dla bólów neuropatycznych charakterystyczne są: hyperalgezja, hyperpatia i alodynia (Tab. 2.). Tabela 2. Cechy charakterystyczne bólu spowodowanego dysfunkcją lub uszkodzeniem układu nerwowego Table 2. Features of pain caused by dysfunction or damage to the nervous system Cechy charakterystyczne bólu neuropatycznego Ból samoistny o zmiennym nasileniu, parzący na powierzchni skóry Bóle o charakterze napadowym, przeszywające, kłujące, występują samoistnie lub po podrażnieniu Alodynia ból prowokowany nieszkodliwymi bodźcami Hiperalgezja nadwrażliwość na bodźce mechaniczne i termiczne Hiperpatia nadwrażliwość na powtarzające się podprogowe bodźce zewnętrzne Hipoestezja niedoczulica w obszarze zaopatrywanym przez uszkodzony nerw Przyczynę bólów neuropatycznych u pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej stanowią najczęściej: ucisk i naciekanie tkanki nerwowej przez wzrastający guz (jak w przypadku chorych z przerzutami do kręgosłupa) uszkodzenie nerwu w trakcie zabiegów operacyjnych, niepożądane działanie chemioterapii. Uszkodzenie dotyczy z reguły pni nerwowych przebiegających w sąsiedztwie kości lub tworzących sploty nerwowe (Tab. 3). Tabela 3. Objawy uszkodzenia splotu szyjnego, ramiennego i lędźwiowo-krzyżowego u pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej. Table 3. Symptoms of cervical, brachial and lumbosacral plexipathies in patients with the advanced cancer Ból spowodowany uszkodzeniem splotów nerwowych poziom uszkodzenia Pleksopatia szyjna (4 górne nerwy szyjne) Pleksopatia ramienna (gałęzie przednie dolnych nerwów szyjnych i pierwszego piersiowego-c 5 -Th 1 ) Pleksopatia lędźwiowokrzyżowa (gałęzie przednie L 1 -S 1 ) Występowanie najczęściej spotykana u pacjentów z guzami głowy, szyi lub przerzutami do węzłów chłonnych szyjnych najczęściej w przebiegu raka piersi, płuc i w chłoniakach na skutek wciągnięcia w proces chorobowy węzłów nadobojczykowych, pachowych lub szczytu płuc najczęściej w przebiegu raka szyjki macicy i odbytnicy, mięsaków i chłoniaków Lokalizacja bólu, inne objawy w okolicy przed- i zausznej oraz na przedniej powierzchni szyi, może promieniować do szczęki i ramion zajęcie górnej części splotu ramiennego (C 5 -C 6 ) bóle okolicy obręczy barkowej, promieniujące wzdłuż kończyny po stronie odpromieniowej do palca wskazującego i kciuka; zajęcie dolnej części splotu ramiennego (C 8 -Th 1 )- piekący ból i parestezje w obrębie IV i V palca dłoni, osłabienie mięśnia trójgłowego i atrofia mięśni dłoni, zaburzenie czucia po łokciowej stronie kończyny ból dobrze zlokalizowany, odczuwany jako ucisk lub rozpieranie, rzadziej jako kauzalgia lub dyzestezje. Jeżeli zajęta jest górna część splotu lędźwiowo-krzyżowego ból w podbrzuszu i pachwinach, często towarzyszą mu zaburzenia czucia, rzadko natomiast zaburzenia motoryczne; przy zajęciu pośredniego odcinka splotu l-k parestezje w obrębie stóp, osłabienie mięśni uruchamiających staw kolanowy i skokowy; przy uszkodzeniu dolnej części splotu l-k i splotu guzicznego jednostajny ból w okolicy kości krzyżowej i odbytnicy; dysfunkcja pęcherza moczowego i zaburzenie odruchu defekacji

4 462 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak Bóle neuropatyczne ośrodkowe są w charakterze zbliżone do bólów neuropatycznych obwodowych (piekące/parzące lub napadowe przeszywające, rwące z towarzyszącymi zaburzeniami czucia), nie mają jednak rozprzestrzenienia dermatomalnego. Przykład bólu o charakterze neuropatycznym ośrodkowym, występującego u chorych z przerzutami do kręgosłupa stanowi ucisk na rdzeń kręgowy, charakteryzujący się występowaniem perestezji i uczucia parzenia o nie dermatomalnym rozprzestrzenieniu poniżej poziomu uszkodzenia rdzenia oraz (najbardziej przykrych dla pacjentów) masywnych, napadowych bólów przeszywających i kurczów mięśni grzbietu i kończyn dolnych. Bóle z ucisku na korzenie nerwów spowodowane przerzutami do trzonów kręgów w przebiegu raka płuc, piersi, nerki, prostaty, tarczycy i innych mogą być błędnie interpretowane jako bóle na tle dyskopatii. Bóle te umiejscowione są w okolicy przykręgosłupowej w miejscu odpowiadającym poziomowi ucisku na korzeń nerwu z promieniowaniem wzdłuż kończyny przy uszkodzeniu w odcinku szyjnym i lędźwiowym oraz bólami opasującymi, jeżeli zmiany przerzutowe dotyczą odcinka piersiowego. Bóle te są bardziej dokuczliwe w pozycji leżącej na wznak, ulgę przynosi pozycja siedząca. Dodatkowym objawem może być osłabienie siły mięśniowej oraz zaburzenia czucia, zwłaszcza gdy postępuje proces uszkodzenia nerwu. Chorzy zwykle są zmuszeni w znaczący sposób ograniczyć aktywność fizyczną. Bóle przebijające. Bóle nowotworowe mają z reguły charakter bólów przewlekłych, stałych, nasilających się w miarę trwania choroby na skutek postępu choroby i procesów plastyczności układu nerwowego. U większości chorych poza bólami ciągłymi występują okresowo zaostrzenia, które wymagają podawania dodatkowych dawek leków przeciwbólowych. Przemijające zaostrzenia bólu występujące u chorych z prawidłowo prowadzonym leczeniem przeciwbólowym nazywamy bólami przebijającymi [6, 7]. Mają one zwykle tę samą etiologię, co bóle stałe np. u chorych ze stałym piekącym bólem neuropatycznym i zaburzeniami czucia występują napady rwącego, przeszywającego bólu; u chorych z bólem kostnym w spoczynku występują silne bóle kostne (często z komponentem neuropatycznym) przy poruszaniu. Leczenie przeciwbólowe stosowane regularnie w wielu przypadkach powoduje opanowanie zarówno bólu ciągłego, jak i bólów przebijających, u części chorych jedynie zmniejszenie częstości i nasilenia bólów przebijających; u niektórych chorych wreszcie skuteczność leczenia bólów przebijających jest bardzo niska. Dotyczy to przede wszystkim bólów nasilających się przy poruszaniu, zwłaszcza u chorych ze złamaniem kompresyjnym trzonów kręgów. Rozpoznanie rodzaju i ocena bólu W większości przypadków rozmowa z chorym oraz badanie przedmiotowe z uwzględnieniem odchyleń neurologicznych (zaburzenia czucia powierzchownego, hyperalgezja, alodynia, osłabienie siły mięśniowej) pozwala na określenie przyczyny i rodzaju bólu. Ocena bólu obejmuje: lokalizację i promieniowanie, wzorzec czasowy, jakość bólu, natężenie bólu, czynniki nasilające i łagodzące ból, wpływ bólu na sen oraz codzienne funkcjonowanie. Do oceny natężenia bólu służą skale: słowna (0 brak bólu, 4 ból silny i bardzo silny), numeryczna (0 10) oraz wizualno-analogowa. Leczenie przeciwbólowe wymaga ścisłego nadzorowania. Skuteczność i tolerancję zastosowanego leczenia należy oceniać codziennie do czasu ustalenia skutecznego postępowania, a następnie co najmniej raz w tygodniu. Zasady farmakoterapii bólu nowotworowego według Światowej Organizacji Zdrowia ( ) obejmują [1]: 1/ podawanie z wyboru leków drogą doustną 2/ w regularnych odstępach czasu 3/ według trójstopniowej drabiny analgetycznej, w sko jarzeniu z lekami wspomagającymi 4/ w dawkach dobranych indywidualnie 5/ z uważnym monitorowaniem efektu. Drabina analgetyczna obejmuje trzy stopnie: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol słabe opioidy i silne opioidy (Ryc. 1.). Ból Nieopioidy ±leki wspomagające Słabe opioidy ±nieopioidy ±leki wspomagające Ból utrzymuje się lub nasila Rycina 1. Drabina analgetyczna. Figure 1. Analgesic ladder. Silne opioidy ±nieopioidy ±leki wspomagające Ból utrzymuje się lub nasila Wolność od bólu Na każdym stopniu drabiny obok leków podstawowych znajdują się leki wspomagające, do których należy zaliczyć:

5 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 463 1/ ko-analgetyki, tzn. leki wykazujące działanie przeciwbólowe w określonych rodzajach bólu, np. deksametazon w bólach z ucisku na nerw lub amitryptylina w bólach neuropatycznych 2/ środki stosowane profilaktycznie w celu uniknięcia działań niepożądanych analgetyków (leki przeciwwymiotne i przeczyszczające w uzupełnieniu terapii opioidowej, inhibitor pompy protonowej u chorych leczonych NLPZ i steroidami) 3/ leki stosowane w celu łagodzenia innych objawów, np. bezsenności, duszności. Dawki podstawowe i interwencyjne leku przeciwbólowego Leki przeciwbólowe z wyjątkiem silnych opioidów stosuje się w określonym zakresie dawek. Jeżeli leczenie przy ich zastosowaniu nie przynosi oczekiwanego efektu, dokonuje się zamiany na środek z wyższego stopnia "drabiny". Dawki skuteczne silnych opiodów wykazują znaczne zróżnicowanie. W przypadku braku skuteczności określonej dawki należy ją zwiększyć o ok %. U większości chorych dawki opioidów nie przekraczają mg/d w przeliczeniu na doustną morfinę. Poza lekami stosowanymi regularnie, należy ustalić postępowanie w razie zaostrzenia bólu. Rodzaj leku, dawka oraz droga podawania zależą od rodzaju i natężenia bólu. Dawki dodatkowe (interwencyjne) opioidu podaje się zwykle tą samą drogą, co leczenie regularne. Dawki dodatkowe opioidu mieszczą się w granicach 10 20% dawki dobowej wymagają wymiareczkowania. Z reguły zaleca się choremu przyjmowanie dodatkowo takiej samej dawki jaką otrzymuje co 4 godziny. Drogi podawania leków przeciwbólowych U większości chorych z bólem nowotworowym leki przeciwbólowe stosuje się doustnie w postaci preparatów o natychmiastowym i zmodyfikowanym uwalnianiu. Kodeinę, tramadol, morfinę i inne leki w postaci roztworów wodnych lub tabletek/kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w odstępach co 4 godziny, z dawką wieczorną zwiększoną o %. Preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu (tabletki), które z reguły wprowadza się po wstępnym określeniu zapotrzebowania na dany opioid, stosuje się co 12 godzin, w rzadkich przypadkach co 8 godzin. Dostępne są też preparaty przezskórne fentanylu i nowe na polskim rynku buprenorfiny, których efekt utrzymuje się przez 3 doby. U chorych 1/ z trudnościami w połykaniu (również w ostatnich dniach życia) i wymiotami, 2/ z niezadowalającym efektem leczenia morfiną doustną, przy nasilonych objawach ubocznych, stosuje się podskórne podawanie leków. Preparaty doodbytnicze w praktyce znajdują rzadko zastosowanie. Nie zaleca się podawania leków przeciwbólowych domięśniowo, ponieważ wymaga to powtarzania bolesnych iniekcji. Podawanie leków przeciwbólowych w postaci ciągłego wlewu dożylnego zaleca się u chorych z bólami trudnymi do uśmierzenia, o dużych wahaniach natężenia. Leczenie podskórne Do leków, które można podawać podskórnie należy tramadol i morfina oraz leki wspomagające, wymienione w tabeli 4. Leki te przygotowuje się w jednej 20-mililitrowej strzykawce, jednorazowo podaje się z reguły 2 ml (3 ml/noc) (przykład składu strzykawki tabela 5.). W ten sposób jednorazowo przygotowany skład strzykawki odpowiada 9 10 dawkom, a dodatkowo zalecone leki są zawsze pod ręką, kiedy zachodzi pilna potrzeba podania dodatkowej interwencyjnej dawki. Chory otrzymuje lek ok. godz. 6.00, 10.00, 14.00, i (ostatnia dawka zwiększona o 50%). W razie potrzeby chory przyjmuje dodatkowo 2 ml z przygotowanego roztworu (tab. 5). Jeżeli chory przyjmuje wyższe dawki morfiny, które nie mieszczą się w 2 ml, należy przygotować leki w dwóch strzykawkach lub zastosować infuzję ciągłą. Dostęp podskórny zapewnia możliwość bezpiecznego doraźnego podawania leków, np. w godzinach wieczornych, u chorych pobudzonych itd. Do podawania leków drogą podskórną służy igła motylek, którą wkłuwa się w okolicę podobojczykową lub ramię (Ryc. 2). Dzięki temu unika się konieczności powtarzania iniekcji, z reguły wymaga ona wymiany nie częściej niż co 7 14 dni. Rycina 2. Igła podskórna Figure 2. Butterfly needle.

6 464 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak Tabela 4. Leki, które można stosować podskórnie po przygotowaniu w jednej strzykawce. Żaden z niesteroidowych leków przeciwbólowych nie może być stosowany podskórnie Table 4. Drugs for subcutaneous administration essential for symptomatic treatment in advanced cancer patients. None of the available NSAIDs can be given s.c. tramadol (Tramal, Poltram amp. 0,05/1 ml, 0,1/2 ml) morfina (Morphini Sulfas amp. 0,01 i 0,02/1 ml) metoklopramid (Metoclopramidum amp. 0,1/2 ml) mg/d buskolizyna (Buscopan, Buscolysin amp. 0,02/1ml) mg/d haloperidol (Haloperidol amp. 0,05/1 ml) 1,5 15 mg/d lewomepromazyna (Tisercin, Nozinan amp. 0,025/1 ml) mg/d midazolam (Dormicum, Midanium 0,005/1 ml, 0,015/3 ml) 5 20 mg/d octreotide (Sandostatin) μg/d ketamina (Ketalar, Calypsol) od 0,6 mg/kg/d Leki przeciwbólowe dawki podskórne równe doustnym morfina doustna do podskórnej 3:1 Leki stosowane w leczeniu innych objawów zalecane dawki i wskazania profilaktycznie w terapii opioidowej wymioty o różnej etiologii W niedrożności jelit może nasilać bóle kolkowe i wymioty (wskazana buskolizyna) bóle kolkowe, również w przebiegu nieoperacyjnej niedrożności jelit nieefektywne odkrztuszanie, zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych u chorych w ciężkim stanie ogólnym zapobieganie charczącemu oddechowi u umierających wymioty wywołane morfiną wymioty przy zaburzeniach metabolicznych (mocznica, hyperkalcemia) splątanie/pobudzenie/halucynacje wymioty wskazania jak wyżej splątanie, pobudzenie (działa nasennie silniej od haloperidolu), halucynacje spazm mięśni szkieletowych niepokój, stany lękowe pobudzenie duszność przed zabiegami diagnostycznymi i pielęgnacyjnymi konieczność sedacji wymioty w przebiegu nieoperacyjnej niedrożności jelit, stosowany w przypadku nieskuteczności innych środków bóle oporne na opioidy hyperalgezja po morfinie Lek ten powinien być wprowadzany przez anestezjologa lub specjalistę medycyny paliatywnej Tabela 5. Sposób przygotowania mieszaniny leków do podawania podskórnego Table 5. How to prepare the mixture of drugs for subcutaneous administration Zasada przygotowania strzykawki do wstrzyknięć podskórnych Jeżeli zamierzamy pacjentowi podać np. 4 mg morfiny, 5 mg metoklopramidu i 1,5 mg midazolamu na dawkę, wówczas do strzykawki o objętości 20ml nabieramy kolejno 2 ampułki morfiny (0,02/1ml), 5 ampułek metoklopramidu (0,01/2 ml) i 1 ampułkę midazolamu (15 mg/3 ml), a następnie strzykawkę uzupełniamy solą fizjologiczną. Podajemy 2 ml podskórnie co 4 godziny i 3 ml na noc. W razie bólu podajemy dodatkowo 2 ml.

7 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 465 Leki stosowane w leczeniu bólu nowotworowego Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol stosowane są w leczeniu bólów łagodnych, a NLPZ dodatkowo obok opioidów jako leki wspomagające w bólach kostnych. Z uwagi na korzystny profil terapeutyczny w leczeniu bólu najczęściej stosuje się diklofenak, ketoprofen w postaci preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu (odpowiednio; 2 x 100 i 2 3 x 100 mg/d) i ibuprofen ( mg/4 godz.). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie leku zapobiegającego powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego (inhibitor pompy protonowej). Metamizol (pod względem mechanizmu działania bardziej zbliżony do paracetamolu niż NLPZ) jest lekiem o wysokiej skuteczności w bólach przebijających i kolkach ( tabletki, czopki, iniekcje dożylne). Paracetamol stosuje się głównie w bólach trzewnych niekolkowych i somatycznych u dzieci i osób w podeszłym wieku. Ostrożnie u chorych z przerzutami do wątroby. Dawki dla dorosłych mg/4 godz. Podstawowym lekiem opioidowym na II stopniu drabiny analgetycznej jest kodeina lek o niskim powinowactwie do receptorów opioidowych, który swoje działanie przeciwbólowe zawdzięcza głównie morfinie, do której jest w ok. 10% metabolizowany przy udziale CYP 2D6 [8]. Znane jest zjawisko braku analgezji po zastosowaniu kodeiny u tzw. wolnych metabolizerów (ok. 5 10% rasy kaukaskiej), u których nie zachodzi przemiana kodeiny w morfinę. Z powodu trudnej profilaktyki zaparć u chorych leczonych kodeiną regularnie, większość lekarzy stosuje ten lek u tych chorych, u których poza bólem występuje męczący suchy kaszel, uporczywe biegunki oraz w przypadku złej tolerancji tramadolu. Efekt przeciwbólowy występuje po min od zażycia kodeiny i utrzymuje się przez 4 6 godzin. Dawka zalecana: od 20 do 60 mg co 4 godz. w ciągu dnia oraz o % większa przed snem (roztwór wodny Rp. Codeini phosph. 3,0; Aq.dest. ad 300,0 itp. 1 ml zawiera 10 mg kodeiny). Lekiem pokrewnym jest dihydrokodeina, dostępna w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (tabl. 60, 90 i 120 mg) efekt tego preparatu utrzymuje się przez 12 godzin. Zalecane dawki dobowe wynoszą mg. U chorych leczonych kodeiną i dihydrokodeiną konieczne jest regularne stosowanie leków przeczyszczających. Spośród słabych opioidów dostępnych w naszym kraju tramadol należy uznać za lek z wyboru ze względu na bardzo dobrą tolerancję leczenia u większości chorych oraz dostępność preparatu do podawania podskórnego (amp. 0,1/2 ml) [8]. Preparaty tramadolu stanowią mieszaninę racemiczną prawoskrętnego izomeru (+), który posiada właściwości wiązania z receptorami opioidowymi (chociaż powinowactwo jest do receptora μ niskie 1/6000 w porównaniu do morfiny) i hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, oraz izomeru lewoskrętnego (-), który powoduje zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz pośrednio aktywację receptorów α2-adrenergicznych. Lek jest metabolizowany w wątrobie przy udziale CYP2D6 do Odesmetylotramadolu aktywnego metabolitu, który posiada większe powinowactwo do receptorów opioidowych i siłę działania przewyższającą 2 4-krotnie siłę działania tramadolu. O-desmetylotramadol ulega następnie przekształceniu do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane przez nerki [9, 10]. Efekt przeciwbólowy tramadolu (w postaci preparatu o natychmiastowym uwalnianiu) występuje po 30 min od zażycia leku, szczyt działania przypada na 2. godzinę i utrzymuje się przez 4 6 godzin. W przypadku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu szczyt działania występuje między 4. a 8. godziną i utrzymuje się przez 12 godzin. W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki (40 kr. = 100 mg). Tramadol może być stosowany podskórnie (amp. po 50 i 100 mg). Dawki początkowe u dorosłych wynoszą niezależnie od drogi podania 12,5 25 mg co 4 godz. (dawka przed snem o % wyższa) lub 2 x 100 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. W przypadku niewystarczającego efektu dawkę tramadolu zwiększa się o 50%, do maksymalnej 600 mg na dobę. Objawy uboczne występują rzadziej niż po innych opioidach, należą do nich: nudności, wymioty, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, senność i bóle głowy, bardzo rzadko objawy anafilaksji. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, które mogą wystąpić u niektórych chorych po włączeniu tramadolu zaleca się dołączenie metoklopramidu (zwykle przez okres pierwszego tygodnia). U większości chorych nie ma potrzeby dołączania leków przeczyszczających, lek ten w niewielkim stopniu wpływa na czynność jelit, nie powoduje skurczu mięśniówki przewodów żółciowych. Tramadol zwiększa ryzyko napadu drgawek. Wymagana jest szczególna ostrożność u chorych, którzy przyjmują jednocześnie inne leki obniżające próg drgawkowy. Podobnie, w przypadku skojarzonego stosowania tramadolu z lekiem hamującym wychwyt zwrotny serotoniny (ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego). Leczenie silnego bólu nowotworowego rozpoczyna się z reguły od doustnej morfiny, leku najlepiej poznanego dzięki szerokiemu zastosowaniu oraz bardzo licznym badaniom, które przeprowadzono w oparciu o ten prototypowy opioid. Inne opioidy znajdują zastosowanie u tych chorych, u których morfina jest źle tolerowana lub na podstawie wywiadu, dotychczasowej obserwacji chorego i dodatkowych okoliczności (np. rodzaj bólu, trudności w połykaniu, zaburzona czynność nerek) można przypuszczać, że inny lek opioidowy przyniesie bardziej korzystny efekt [8, 11 13]. Morfina jest silnym agonistą receptorów opioidowych μ, słabym receptora κ i δ działanie przeciwbólowe wywiera poprzez wiązanie z receptorami opioidowymi na poziomie nadrdzeniowym, rdzeniowym (przy czym wykazano synergizm działania leku na obu poziomach) i obwodowym. Po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w obrębie górnego odcinka

8 466 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak jelita cienkiego. Podstawowe miejsce metabolizmu morfiny stanowi wątroba, ale również istotne znaczenie odgrywa przemiana leku zachodząca w ścianie jelita cienkiego, nerkach i centralnym układzie nerwowym. Prawdopodobnie z tego powodu uszkodzenie czynności wątroby nie zakłóca w sposób istotny procesu metabolizmu morfiny. Główne metabolity to powstające drogą glukuronidacji: morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino- 6-glukuronian (M6G) [12, 13]. Po podaniu doustnym początek działania występuje po minutach, największe nasilenie przypada na minutę, efekt utrzymuje się przez 3 do 6 godzin. Szereg czynników może mieć wpływ na farmakokinetykę morfiny. Należy tu wymienić przede wszystkim: wiek, czynność nerek, drogę podawania leku, efekt I przejścia przez wątrobę oraz inne, jak np. niektóre leki. W niewydolności nerek dochodzi do kumulacji M6G i M3G, przy niewielkim wzroście stężenia morfiny. Jest to związane z wystąpieniem szeregu objawów ubocznych, zwłaszcza senności i splątania. Podwyższona wartość kreatyniny wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania chorego, zmiany dawki (według literatury konieczna przy klirensie nerkowym niższym niż 30 ml/min), zwiększenia odstępów między dawkami (np. co 6 8 godzin w miejsce dawkowania co 4 godziny), zamiany drogi podawania morfiny z doustnej na podskórną ( co wiąże się z mniejszą ilością metabolitów morfiny) lub zamiany morfiny na inny lek opioidowy, wydalany w głównym stopniu drogą jelitową (np. metadon). Ważne jest również zachowanie prawidłowego nawodnienia oraz najlepszej możliwej diurezy. U chorych leczonych morfiną i amitryptyliną lub gabapentyną należy oczekiwać efektu synergistycznego, co wynika z wpływu na podwyższenie poziomu leków w surowicy przy skojarzonym podawaniu oraz oddziaływania na uzupełniające się mechanizmy mediowania analgezji. Również takie leki jak deksametazon, ketamina oraz podane dordzeniowo bupiwakaina i klonidyna nasilają analgezję morfinową. Morfina może być stosowana doustnie, podskórnie, dożylnie, doodbytniczo, jednak najbardziej przydatne są postaci doustne o natychmiastowym (0,5 2% roztwór wodny, tabl. 0,01 i 0,02) lub zmodyfikowanym uwalnianiu. U chorych dorosłych morfinę podaje się doustnie od dawki: 5 10 mg co 4 godziny lub mg co 12 godzin w zależności od rodzaju preparatu. Przy niezadowalającej skuteczności leczenia ( morfina działa zbyt krótko lub: nadal boli ) należy zwiększyć dawkę o 50% (w przedziale dawek do ok mg na dobę w przeliczeniu na dawkę doustną) oraz o 25 30% (u chorych otrzymujących wyższe dawki morfiny). Leczenie morfiną doustną rozpoczyna się najczęściej od zastosowania preparatu o natychmiastowym uwalnianiu; po ustaleniu skutecznej dawki można zastąpić go tabletką o zmodyfikowanym uwalnianiu. Większość chorych z bólem nowotworowym nie wymaga dawek przekraczających mg na dobę (w przeliczeniu na morfinę doustną). U części chorych, zwłaszcza z bólem o charakterze neuropatycznym, dla zachowania skuteczności przeciwbólowej morfiny, konieczne jest zwiększanie dawek nawet do kilku gramów dziennie. Ampułki zawierające siarczan morfiny (po 0,01 i 0,02) przeznaczone są do podawania podskórnego lub dożylnego. W celu przerwania silnego bólu zaleca się frakcjonowane podawanie morfiny w dawce od 1,5 2 mg, nie częściej niż co 10 minut. Przy zamianie morfiny doustnej na podskórną lub dożylną należy zmniejszyć dawkę do 1/3. Morfinę można też stosować w postaci czopków, chociaż jest to związane ze zmienną dostępnością biologiczną, zależną od wchłaniania leku do krążenia systemowego i spływu żyły wrotnej. Podejmuje się też próby podawania morfiny donosowo i podjęzykowo, co wydaje się mniej uzasadnione niż w przypadku leków o wysokiej lipofilności. Dzięki obwodowemu działaniu morfinę można też stosować miejscowo w postaci żelu na bolesne owrzodzenia skóry i błony śluzowej. Zapewnia to lepszy miejscowy efekt przeciwbólowy i możliwość zmniejszenia dawki opioidów podawanych systemowo. Objawy uboczne opioidów zostały najlepiej poznane w przypadku morfiny i dlatego zostaną w tym miejscu szerzej omówione przy charakterystyce innych opioidów zostaną przedstawione skrótowo z podkreśleniem różnic w stosunku do morfiny, ważnych dla praktyki klinicznej. Objawy uboczne występujące najczęściej u chorych leczonych przewlekle opioidami można podzielić na wczesne, które występują w pierwszych dniach leczenia i ustępują w ciągu kilku dni oraz stałe, utrzymujące się przez cały okres leczenia i zwykle nasilające się wraz ze wzrostem dawki. Do objawów wczesnych zaliczamy nudności i wymioty oraz senność, do objawów stałychzaparcia i suchość w jamie ustnej. Z tego powodu przed podaniem pierwszej dawki morfiny lub innego opioidu należy rutynowo dołączyć metoklopramid (3 x 10 mg/d) lub u chorych z biegunką lub bólami kolkowymi haloperidol (od 1,5 mg/d w 1 dawce na noc). Zaparcie stolca jest najczęstszym objawem ubocznym u chorych przyjmujących morfinę i większość innych opioidów, stąd u wszystkich celowe jest przepisanie środków rozluźniających stolec (laktuloza 2 6 łyżek dziennie) oraz w razie potrzeby dokusanu sodowego ( mg/d) i herbatę z liścia senesu. W razie wystąpienia zaparć należy zalecić dalsze środki, w tym czopki glicerynowe i wlewy doodbytnicze. Innym stałym objawem ubocznym opioidów jest suchość w jamie ustnej, zgłaszana przez ok. 80% chorych. Do środków zmniejszających uczucie suchości w jamie ustnej należą: picie odpowiedniej ilości płynów, ssanie kostek ananasa, żucie gumy oraz stosowanie pilokarpiny w kroplach lub tzw. sztucznej śliny (2% metylocelulozy i gotowe preparaty w aerozolu). Senność występująca na początku leczenia opioidami lub po zwiększeniu dawki ustępuje w ciągu 5 7 dni. Utrzymywanie się i pogłębianie senności wskazuje na możliwość kumulacji leku i metabolitów w przypadku zaburzonej czynności nerek lub odwodnienia. W różnych badaniach częstość występowania senności u chorych leczonych opioidami oceniana jest na 20 60%.

9 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 467 Zwężenie źrenic jest zależne od wpływu pobudzającego na układ parasympatyczny, ten efekt utrzymuje się przy przewlekłym leczeniu opioidami. Należy pamiętać, że w przypadku opioidów posiadających dodatkowo działanie parasympatykolityczne (petydyna) zwężenie źrenic nie występuje. U niektórych chorych opioidy mogą wywoływać zaburzenia mikcji, które zależą nie tylko od zwiększonego napięcia zwieracza cewki moczowej, ale również zwiększonej absorpcji sodu w cewkach nerkowych i nasilonego uwalniania hormonu antydiuretycznego. Świąd skóry występuje u około 2 10% chorych leczonych morfiną doustną, częściej gdy morfina jest podawana dokanałowo. W takich przypadkach skuteczny może być lek przeciwhistaminowy lub paroksetyna. U ponad 20% chorych występuje zwiększona potliwość. Odczyny alergiczne (wysypka na skórze, nasilenie innych objawów alergicznych) spowodowane są nasilonym wydzielaniem histaminy z komórek tucznych. Przy regularnym stosowaniu opioidów w stopniowo wzrastających dawkach, nie istnieje zagrożenie depresji oddechowej, ponieważ rozwija się zjawisko tolerancji na depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych, którym podaje się morfinę dożylnie. Fentanyl jest krótko działającym, syntetycznym opioidem o budowie cząsteczki odmiennej od morfiny, charakteryzującym się zbliżonym do morfiny powinowactwem do receptorów opioidowych. Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromu CYP 3A4 i w mniejszym stopniu również w nerkach, w odróżnieniu od morfiny- do nieaktywnego norfentanylu [14 16]. Dostępność biologiczna leku stosowanego w postaci preparatu przezskórnego wynosi średnio 92%. Tę wysoką biodostępność fentanyl zawdzięcza małej cząsteczce i wysokiej lipofilności (7000 razy przewyższającej lipofilność morfiny). Lek ten jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej w ilości nie przekraczającej 7 10% dawki; pozostałą część stanowią metabolity. U chorych z bólem nowotworowym fentanyl może być podawany w postaci stałego wlewu podskórnego, dożylnego lub zewnątrzoponowo, jednak najczęściej jest stosowany w postaci przezskórnej. Istnieje też doustny przezśluzówkowy preparat fentanylu, a jednocześnie trwają badania oceniające przydatność tego leku i związków pochodnych po podaniu donosowym i w postaci inhalacji (p.niżej). Fentanyl w postaci przezskórnej (25, 50, 75 i 100 μg/godz.) jest zalecany przede wszystkim u pacjentów: z bólami nowotworowymi o względnie stałym natężeniu z silnymi objawami ubocznymi po morfinie (zwłaszcza zaparciem) z trudnościami w połykaniu (nie dotyczy to jednak chorych umierających, ponieważ w ostatnich dniach życia obserwuje się z reguły dużą zmienność nasilenia bólu, a jednocześnie z uwagi na ciężki stan ogólny niemożliwa jest ocena efektu działania) nieregularnie i niechętnie przyjmujących leki przeciwbólowe doustnie (co najczęściej dotyczy osób w podeszłym wieku). Plastry fentanylowe wymagają wymiany co 3 doby, niekiedy jednak dla zachowania stałego poziomu analgezji konieczna jest zmiana plastra co 48 godzin. Wśród czynników, które wpływają na zróżnicowaną absorpcję fentanylu przezskórnego należy wymienić: miejscowe ogrzanie i podwyższenie temperatury ciała (przy temperaturze sięgającej 40 C następuje wzrost wchłaniania leku nawet o 1/3). Po założeniu pierwszego plastra poziom terapeutyczny fentanylu w surowicy jest osiągany po upływie 12 godzin, dlatego też przez ten okres należy zapewnić pacjentowi leczenie przeciwbólowe przy zastosowaniu tramadolu lub morfiny. Najbardziej korzystne jest zastosowanie plastrów fentanylowych po wstępnym ustaleniu dawki morfiny doustnej, która jest potrzebna dla zapewnienia analgezji, co pozwala upewnić się, że dawka opioidu uwalniana z plastra nie spowoduje groźnych powikłań. Następnie dokonuje się zamiany morfiny na fentanyl przezskórny, kierując się tabelą równoważnych dawek (zamieszczoną w ulotce leku) lub obliczając dawkę fentanylu według jednego z dwóch wzorów: 1/ dawka dobowa morfiny doustnej podzielona przez 100 odpowiada w przybliżeniu dawce dobowej fentanylu, żeby otrzymać wielkość plastra należy ją podzielić przez 24 godziny, z uwzględnieniem 90% biodostępności lub: 2/ dawka dobowa morfiny doustnej (w mg/d) podzielona przez 3 odpowiada w przybliżeniu dawce fentanylu uwalnianego z plastra w μg/godz. (np. 90 mg morfiny/d 25 μg fentanylu/godz.). Stosowanie fentanylu w plastrach jako I silnego opioidu (bez etapu miareczkowania morfiny) należy polecić wyłącznie lekarzom doświadczonym w leczeniu bólu nowotworowego. W każdym przypadku konieczne jest monitorowanie chorego przez okres przynajmniej pierwszych trzech dni (wizyta domowa, kontakt telefoniczny). Dawkę podstawową fentanylu przezskórnego w razie jej niezadowalającego efektu należy zwiększać stopniowo, kierując się poziomem analgezji oraz ilością dawek interwencyjnych morfiny. Nie zaleca się przekraczania dawki w wysokości 300 μg /godz. W celu opanowania bólów przebijających chory powinien otrzymywać dodatkowo doustną morfinę od 5 10 mg morfiny. Należy pamiętać, że po odklejeniu plastra stężenie leku obniża się do 50% dopiero po upływie ok.16 godz., co może mieć istotne znaczenie u chorych, u których dokonujemy zamiany fentanylu na inny opioid. Stosując fentanyl podskórnie w postaci ciągłego wlewu leczenie rozpoczyna się od 1/100 odpowiednika dawki podskórnej (dożylnej) morfiny. Podobnie przy dożylnym stosowaniu leku. Postać dopoliczkowa fentanylu przeznaczona do stosowania w razie wystąpienia napadowego bólu, u chorych leczonych regularnie fentanylem lub innym silnym opioidem. Trwają też badania przydatności fentanylu i jego pochodnych (sufentanyl, alfentanyl) po podaniu donosowym i w postaci inhalacji. Fentanyl w odróżnieniu od morfiny rzadziej powoduje senność, nudności i zaparcia,

10 468 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak nie wpływa na uwalnianie histaminy z komórek tucznych. Pomimo dobrej tolerancji leku u większości chorych zaleca się profilaktyczne stosowanie leków zapobiegających nudnościom i wymiotom, a u części chorych konieczne jest regularne stosowanie również środków przeczyszczających. Fentanyl niekiedy powoduje uczucie sztywności klatki piersiowej. Jeżeli lek ten zostałby zastosowany niewłaściwie, w zbyt dużej dawce, mogłoby to doprowadzić do depresji oddechowej w takim przypadku należy podać nalokson w sposób powtarzany lub w postaci infuzji (pamiętając, że wysoki poziom leku utrzymuje się w surowicy przez kilkanaście godzin po odklejeniu plastra, a nalokson działa 1 godz.). Buprenorfina lek o złożonych właściwościach częściowego agonisty w stosunku do receptora μ, antagonisty receptora κ oraz słabego agonisty receptora δ, jest znana od lat 80-tych [8, 17-18]. Początkowo dostępna w postaci tabletek podjęzykowych i iniekcji domięśniowych (tabl. 0,2 i 0,4 mg, amp.), obecnie również w postaci plastrów przezskórnych (uwalniających 0,8; 1,2; 1,6 mg buprenorfiny/d 35 μg/godz.; 52,5 μg/godz.; 70 μg/godz.). Buprenorfina może być podawana dożylnie, domięśniowo, podjęzykowo, zewnątrzoponowo i przezskórnie. Buprenorfina podlega w wątrobie przemianom metabolicznym z udziałem CYP3A4 do nieaktywnej norbuprenorfiny, wydalana jest głównie przez przewód pokarmowy (2/3 leku) oraz z moczem. Umiarkowanego stopnia zaburzenie czynności nerek i wątroby nie powoduje konieczności weryfikacji dawki. Początek działania po podaniu podjęzykowym występuje po minutach, szczyt działania przypada na 2 3. godzinę i utrzymuje się od 6 do 9 godzin. Po zastosowaniu buprenorfiny w postaci plastra przezskórnego początek działania występuje po godzinach i utrzymuje przez 4 dni. Zalecana reguła zmiany plastra wynosi co 3 4 dni. Buprenorfina znajduje zastosowanie u chorych z niezadowalającym efektem leczenia słabymi opioidami lub w rotacji opioidowej: w postaci tabletek podjęzykowych od dawki 200 μg podawanej regularnie 3 razy dziennie oraz dodatkowo w razie bólu przebijającego lub plastrów przezskórnych uwalniających 35 μg/godz. (tj. 0,8 mg/d) oraz tabletek podjęzykowych 0,2 mg w razie bólu przebijającego lub według tabel zawierających dawki równoważne opioidów, pamiętając, że ze względu na rozwijającą się w niepełną tolerancją krzyżową początkowo należy choremu podać dawkę zmniejszoną o 25 50% w stosunku do odczytanej z tabeli. Buprenorfina posiada podobne właściwości do morfiny i innych opioidów. W mniejszym stopniu oddziałuje na ciśnienie w drogach żółciowych. Działanie zapierające jest zdaniem niektórych autorów mniej nasilone, jednak chorzy leczeni tym lekiem wymagają zwykle profilaktycznego stosowania środków przeczyszczających, podobnie jak w przypadku innych silnych opioidów. Wskazane jest również zastosowanie profilaktyczne leku przeciwwymiotnego, zwłaszcza na początku leczenia. Postać domięśniowa stosowana jest rzadko z uwagi na konieczność powtarzania bolesnych iniekcji. Należy pamiętać, że w przypadku przedawkowania buprenorfiny, odwrócenie działania depresyjnego na ośrodek oddechowy wymaga podania (jak wynika z badań na zwierzętach) 4 mg naloksonu (= 10 ampułek), ze względu na silne wiązanie leku z receptorami opioidowymi, jednak ryzyko wystąpienia tego powikłania jest bardzo niskie [17, 18]. Metadon jest w naszym kraju lekiem rzadko stosowanym. Wskazania, które uzasadniają wybór metadonu obejmują: 1/ ból o niskiej wrażliwości na wzrastające dawki morfiny i leki adiuwantowe (szczególnie o charakterze neuropatycznym), przy nasilających się działaniach ubocznych 2/ szybko narastającą tolerancję na morfinę (konieczność częstego zwiększania dawki) 3/ objawy toksyczne u chorych leczonych morfiną (takie jak senność, splątanie, zaburzenie funkcji poznawczych) 4/ ból wymagający zastosowania silnego opioidu u chorych z niewydolnością nerek [8, 19 20]. Metadon jest silnym syntetycznym opioidem składajacym się z 2 izomerów-r wykazującego silne powinowactwo do receptora mu i silniejsze od morfiny powinowactwo do receptora delta oraz izomeru S posiadającego właściwości hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w obrębie błony presynaptycznej. Oba izomery silnie wiążą się z receptorami NMDA. Metadon jest związkiem o wysokiej lipofilności, charakteryzującym się dużą objętością dystrybucji. Dostępność biologiczna metadonu po podaniu doustnym jest wysoka sięga 80%. Działanie przeciwbólowe po ok minutach, największe nasilenie działania przeciwbólowego przypada na 1 2. godzinę od podania leku. Przy podawaniu przewlekłym (po wysyceniu rezerwuarów tkankowych) dochodzi do wydłużenia czasu działania z 4 na 8 12 godzin. Chorzy wymagają uważnej obserwacji w okresie ustalania skutecznej dawki. Metadon jest metabolizowany w wątrobie i ścianie jelita, głównie przy udziale izomeru CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP1A2 i CYP2D6, do kilku nieaktywnych metabolitów i wydalany przez nerki i z żółcią (60% metadonu wydalana jest tą drogą). Nieprawidłowa czynność nerek i wątroby nie wpływa istotnie na czas eliminacji leku z ustroju. Metadon może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek. Niektórzy autorzy zalecają zmniejszenie dawki metadonu o połowę u chorych, u których stężenie kreatyniny przekracza 700 μmol/l. Siła działania pojedynczej dawki doustnej metadonu jest zbliżona do działania pojedynczej dawki morfiny (1,5:1); w trakcie przewlekłego leczenia różnica siły działania obu leków zwiększa się w zależności od zakresu stosowanych dawek, siła działania metadonu 5- do 20-krotnie przewyższa siłę działania morfiny. Metadon może być też stosowany dożylnie, podskórnie, doodbytniczo, podjęzykowo i zewnątrzoponowo. W Polsce dostępne są wyłącznie doustne preparaty metadonu.

11 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 469 Warto przypomnieć w tym miejscu, że zastosowanie petydyny (Dolarganu) w leczeniu bólu o charakterze przewlekłym jest niewłaściwe, z uwagi na krótkie 2 3- godzinne działanie oraz objawy neurotoksyczne (drgawki, utrata przytomności) w ystępujące na skutek nagromadzenia metabolitów tego leku przy powtarzanym dawkowaniu. Jak poprawić efekt leczenia opioidami? Zmiana drogi podawania opioidu. Rotacja opioidowa. Skojarzone podawanie dwóch opioidów Farmakoterapia bólu nowotworowego według Światowej Organizacji Zdrowia jest metodą cechującą się wysoką skutecznością. Pomimo stosowania często złożonego postępowania, łączącego metody farmakologiczne i niefarmakologiczne, u części chorych utrzymują się silne bóle, a ponadto do takiego obrazu dołączają się objawy niepożądane, związane z terapią opioidową, najczęściej nudności, senność, mioklonie i splątanie. Obserwacje kliniczne i dostępne badania wskazują jednoznacznie, że zastąpienie stosowanego opioidu innym, może przyczynić się do poprawy efektu leczenia, co wynika z odmienności poszczególnych opioidów w zakresie powinowactwa do receptorów opioidowych, dodatkowego nieopiodowego mechanizmu działania niektórych opioidów, różnej lipofilności, właściwości metabolitów i innych. Rotację opioidową uważa się obecnie za skuteczny sposób poprawy analgezji i profilu działań niepożądanych według opublikowanych obserwacji jest wskazana u ok % leczonych opioidami chorych [21, 22]. Opisano korzystny efekt zamiany opioidów w przypadku nieuśmierzonego bólu, mioklonii, zaburzeń funkcji poznawczych, splątania, halucynacji, nudności i świądu. Według opublikowanych badań rotacja jest skuteczna u 75% chorych, u pozostałych konieczne są dalsze poszukiwania skutecznego opioidu lub innego sposobu uśmierzenia bólu. Niekiedy już zamiana drogi podawania leku na podskórną, dożylną lub zewnątrzoponową przyczynia się do poprawy efektu leczenia i zwykle jest wdrażana w pierwszej kolejności. Często też u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia stosuje się leki opioidowe przy zastosowaniu jednocześnie dwóch dróg podawania, przez co uzyskuje się możliwość jednoczesnego oddziaływania na receptory rdzeniowe, na poziomie nadrdzeniowym i obwodowe. W ostatnich latach podejmuje się próby skojarzonego leczenia dwoma opioidami w mniejszych dawkach. Trwają badania, których celem jest określenie, czy korzyści takiego leczenia przewyższają skutki niepożądane, jak tolerancja krzyżowa i obniżenie progu bólowego (poszerzenie spektrum działania, czy sumowanie toksyczności?). Leczenie uzupełniające bólów nowotworowych Leczenie bólów nowotworowych polega na stosowaniu jednoczesnym kilku leków, które poprzez różne mechanizmy przyczyniają się do efektu przeciwbólowego. Adiuwanty analgetyczne jest to zróżnicowana grupa leków, które oddziałują na procesy nocycepcji głównie poprzez aktywowanie noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego hamowania bólu, stabilizację błony komórkowej lub też zmniejszenie uwrażliwienia nocyceptorów. Leki te odgrywają ważną rolę szczególnie w leczeniu bólów kostnych i neuropatycznych (Tab. 6, 7). Lista podstawowych leków wspomagających Światowej Organizacji Zdrowia w leczeniu bólu neuropatycznego obejmuje: prednizon, deksametazon, amitryptylinę, klomipraminę, fenytoinę, karbamazepinę, klonazepam, kwas walproinowy oraz ketaminę. Stosowanie leków adiuwantowych zaleca się w przypadkach, gdy opioidy nie zapewniają skutecznej analgezji. Wybór poszczególnych leków uzależniony jest od rodzaju bólu i doświadczenia klinicysty. Jeżeli zastosowanie jednego leku adiuwantowego nie przynosi poprawy, należy zastąpić go kolejnym o odmiennym mechanizmie działania [23, 24]. U chorych z silnymi bólami z powodu przerzutów do kręgosłupa (zwłaszcza gdy współistnieją cechy ucisku na korzenie nerwów) stosowane są kortykosteroidy. Należy podkreślić rolę deksametazonu stosowanego w dawce od 8 16 mg na dobę przez kilka dni do czasu uzyskania poprawy, a następnie w stopniowo redukowanej dawce, w zależności od efektu, z zachowaniem niskiej dawki podtrzymującej. Ketamina jest lekiem zalecanym u tych chorych, u których nie udaje się uśmierzyć bólu (zwłaszcza o charakterze neuropatycznym) pomimo stosowania opioidów w rosnących dawkach i innych leków adiuwantowych, a często również innych pozafarmakologicznych metod leczenia bólu. Ketamina dzięki właściwościom antagonistycznym w stosunku do receptora NMDA ma wpływ na odwrócenie zjawiska centralnej sensytyzacji, hyperalgezji zależnej od opioidów oraz prawdopodobnie również tolerancji na opioidy. Lek ten wykazuje wysoką skuteczność u chorych z bólem opornym na opioidy, jednak u wielu chorych prowadzi do silnie wyrażonych objawów ubocznych, takich jak senność i splątanie [8]. W leczeniu bólów kostnych ważną rolę poza opioidami odgrywają NLPZ i bisfosfoniany oraz radioterapia, którą należy zalecić pacjentom z silnymi bólami, zwłaszcza nasilającymi się przy poruszaniu lub, gdy guz nowotworowy zlokalizowany w trzonie kręgu stwarza zagrożenie złamania i ucisku na rdzeń kręgowy. Skuteczność radioterapii w łagodzeniu bólów kostnych jest bardzo wysoka (do 80% chorych), efektu należy oczekiwać po 1 2 tygodniach. Radioterapia izotopowa przy użyciu strontu lub samaru znalazła zastosowanie u chorych z przerzutami do kości o charakterze osteosklerotycznym i mieszanym (rak prostaty, rak piersi). Schematy postępowania w różnych rodzajach bólu u pacjentów z chorobą nowotworową z uwzględnieniem leczenia adiuwantowego oraz metod niefarmakologicznych przedstawiono w tabeli 7.

12 470 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak Tabela 6. Leki wspomagające stosowane w leczeniu bólów neuropatycznych mechanizm działania, dawki i ocena skuteczności. NNT ang. 'Number Needed to Treat', tj. liczba pacjentów, którym trzeba podać dany lek, aby u jednego z nich uzyskać poprawę w zakresie nasilenia bólu o co najmniej 50% Table 6. Co-analgesics in the treatment of neuropathic pain mechanism of action, doses and evaluation of efficacy as measured by NNT- 'Number Needed to Treat', ie. number of patients who need to be treated for one to benefit by decreasing pain by at least 50% Nazwa leku Mechanizm działania Dawkowanie Gabapentyna Karbamazepina Oxcarbazepina Kwas walproinowy Lamotrygina Benzodwuazepiny klonazepam Lignocaina Meksyletyna Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne amitryptylina lomipramina analog strukturalny GABA, bez wpływu na jego metabolizm blokuje podjednostkę alfa 2 kanału Ca w neuronach hiperpolaryzacja komórki centralny i obwodowy mechanizm działania blokada kanałów sodowych, zahamowanie aktywności ektopowej wpływ na kanały sodowe i wapniowe wpływ na GABA, obniża uwalnianie aminokwasów pobudzających stabilizacja kanałów Na, hamowanie uwalniana kwasu glutaminowego 1 3 x 300 mg 2400 mg dziennie dawki 2 x 100 mg do max. dawki 1800 mg/d (2400) mg dawki od 3 x 100 mg do 1200 mg/24 h do 300 ( 600) mg/dz agonista GABA -A stopniowo od 0,5 mg/noc do 2 6 mg/24 h w dawkach podzielonych działanie stabilizujące na błonę komórkową poprzez niespecyficzną blokadę kanałów sodowych działanie stabilizujące na błonę komórkową poprzez niespecyficzną blokadę kanałów sodowych hamują wychwyt zwrotny monoamin blokują przewodnictwo kanałów sodowych i wapniowych działają przeciwhistaminowo wykazują słaby wpływ hamujący na receptory skuteczna we wlewach 3 5 mg/kg m.c. w polineuropatii cukrzycowej mg/dobę mg/noc, zwiększenie dawki po 1-2 tygodni do uzyskania efektu analgetycznego lub wystąpienia działań niepożądanych NMDA wenlafaksyna 2 x mg 150 mg/dz (zwiększenie dawki co 3-7 dni) Najczęstsze objawy uboczne senność, zawroty głowy zawroty i bóle głowy, senność, zaburzenia chodu, nudności, niedokrwistość, leukopenia lepsza tolerancja leczenia objawy uboczne z przewodu pokarmowego, senność, ataksja, drżenie rąk, małopłytkowość, uszkodzenie układu krzepnięcia senność, zawroty głowy, ataksja, zaburzenia widzenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe senność, zmęczenie, zawroty głowy, spowolnienie, zaburzenie koordynacji ryzyko działań niepożądanych powoduje zawężenie wskazań do stosowania w pojedynczych przypadkach Liczne objawy niepożądane, zła tolerancja działanie sedatywne i antycholinergiczne Skuteczność leczenia, NT, zastosowanie, uwagi efekt terapeutyczny w bólu neuropatycznym pochodzenia nowotworowego zmniejszenie nasilenia bólu palącego oraz hiperalgezji w bólu neuropatycznym NNT 3,2 w neuralgii popółpaścowej NNT 3,8 w neuropatii cukrzycowej NNT 2,5 w neuralgii trójdzielnej NNT 3,3 w neuropatii cukrzycowej NNT 3,4 w bólu poudarowym Stosowana w neuralgii trójdzielnej, neuropatii cukrzycowej, radikulopatiach Stosowany w neuralgii trójdzielnej oraz bólu ośrodkowym Midazolam stosowany doraźnie NNT 2,5 w uszkodzeniu nerwów obwodowych nie wykazano efektu analgetycznego u pacjentów z allodynią w przebiegu choroby nowotworowej stosowana po potwierdzeniu skutecznego działania lignokainy NNT 10 w neuropatii cukrzycowej NNT 2,4 w neuropatii cukrzycowej (2,0 TCA 5HT/NA; 3,4 TCA NA) NNT 2,3 w neuralgii popółpaścowej (2.4 TCA 5HT/NA; 1.9 TCA NA) NNT 1.7 w bólu ośrodkowym

13 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych 471 cd. Tab. 6. Leki przeciwdepresyjnie selektywnie hamujące wychwyt serotoniny Paroksetyna, Fluoksetyna mała skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego (NNT w neuropatii bólowej 6.7) Baclofen agonista GABA B mg/dobę skuteczny w neuralgii n.v Brak kontrolowanych badań dotyczących Antagoniści NMDA antagonizm w stosunku do receptora NMDA, włączonego w rozwój sensytyzacji ośrodkowej i tolerancji Ketamina od 0,6 mg/kg/d PO, S.C., od 5 mg IV Tabela 7. Postępowanie farmakologiczne i nie farmakologiczne w zależności od rodzaju bólu Table 7. Pharamcologic and nonpharmacologic management in different types of cancer pain skuteczności w innych rodzajach bólu mało badań kontrolowanych Ketamina podana dożylnie była skuteczna w bólu neuropatycznym Dekstrometorfan w dawkach 90 mg/dobę wykazywał efekt analgetyczny w niektórych badaniach; 400 mg/dobę poprawiało analgezję w neuropatii cukrzycowej Rodzaj bólu Postępowanie Dawki leków Bóle trzewne kolkowe leki spasmolityczne opioidy Bóle kostne NLPZ opioidy bisfosfoniany steroidy teleradioterapia radioterapia izotopowa zabiegi ortopedyczne (zespolenie złamanej kości itd.) zaopatrzenie ortopedyczne znieczulenie zewnątrzoponowe z zastosowaniem bupiwakainy i w wybranych przypadkach opioidu Bóle somatyczne z tkanek miękkich Bóle mięśniowe baklofen midazolam, diazepam Bóle z ucisku na nerw opioidy pomocne jest miejscowe stosowanie opioidów i środków miejscowo znieczulających steroidy opioidy blokady i neurolizy nerwów radioterapia przy przerzutach do kręgosłupa Bóle neuropatyczne lek opioidowy + amitryptylina + lek przeciwdrgawkowy (stabilizujący błonę komórkową), np. klonazepam, kwas walproinowy, karbamazepina lub lek nowej generacji gabapentyna wenlafaksyna baklofen w wybranych przypadkach klonidyna z.o. lub ketamina Buskolizyna (butylobromek hioscyny) 8 20 mg/4 godz. podskórnie, dożylnie Bisfosfoniany: Pamidronian 90 mg we wlewie kroplowym co 4 tyg., Klodronian 1,6/d doustnie Kwas zolendronowy 4 mg we wlewie dożylnym żel morfinowy, płukanka z morfiną, lignokaina w żelu i aerozolu Baclofen od 3 x 5 mg Diazepam lub midazolam 5 20mg/d (diazepam doustnie i doodbytniczo w postaci wlewów, nie zaleca się podawania dożylnego) (midazolam doustnie od 3,75 mg na dawkę, podskórnie od ok. 2 3 mg na dawkę, dożylnie od mg) Deksametazon leczenie rozpoczynamy od wysokiej dawki leku, po uzyskaniu efektu dawkę stopniowo zmniejszamy do podtrzymującej 16 2 mg/d Amitryptylina7 od 25 do 100 mg/d (od 10 mg u osób starszych), (dawkę zwiększamy w odstępach kilkudniowych) Klonazepam 0,5 6 mg/d Walproinian sodu mg/d Gabapentyna mg/d Karbamazepina 2 x mg/d Mianseryna mg w 2 dawkach (maksymalnie 90 mg/d) Wenlafaksyna lek nowej generacji od 37,5 do 150 mg/d, dawkę zwiększa się co kilka dni Ketamina doustnie, podskórnie i dożylnie- od 0,6 mg/kg/d wstępnie podaje się dawkę testową. Ketaminę należy włączać w warunkach opieki stacjonarnej

14 472 Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak Metody inwazyjne leczenia bólu Do metod inwazyjnych znajdujących zastosowanie u chorych z bólem nowotworowym należy zaliczyć znieczulenie zewnątrzoponowe oraz blokady i neurolizy nerwów lub splotów nerwowych. Dostępność tych metod jest różna w różnych ośrodkach medycyny paliatywnej. Znieczulenie zewnątrzoponowe zaleca się przede wszystkim u chorych z bólami kończyn dolnych przy poruszaniu, u których leczenie przy użyciu leków podawanych systemowo jest nieskuteczne. Zewnątrzoponowo stosuje się środek znieczulający miejscowo (bupiwakainę) i opioidy, rzadziej inne leki (np. klonidynę lub ketaminę). Paliatywna sedacja W bardzo rzadkich przypadkach chorych, u których zawodzą wszystkie sposoby leczenia bólu włączając metody inwazyjne i próbę leczenia ketaminą, może być konieczne zastosowanie nadzorowanej sedacji, polegajacej na dożylnym stosowaniu leku opioidowego oraz midazolamu w dawkach powodujących głęboki sen. Ten sposób postępowania może być wdrożony jedynie za zgodą pacjenta i jego rodziny. Zakończenie Chociaż wyniki leczenia bólu u pacjentów z chorobą nowotworową są dobre (wysoka 85 90% skuteczność prostych, możliwych do zastosowania u każdego chorego sposobów leczenia przy użyciu dostępnych i niedrogich dla chorego leków), niepokoi bardzo wolny postęp w tej dziedzinie, co ma przede wszystkim związek z trudnościami przeprowadzenia badań w grupie pacjentów z chorobą nowotworową. Należy oczekiwać, że najbliższe lata przyniosą szerszą dostępność leków opioidowych- nowych i tych, które są stosowane od wielu lat w innych krajach (np. oksykodon, hydromorfon). Należy oczekiwać również, że system refundacji leków dla chorych z bólem przewlekłym w zakresie nie tylko opioidów, ale również dzisiaj często cenowo niedostępnych adiutantów analgetycznych, będzie w następnych latach stanowił coraz mniejszą przeszkodę w skutecznym leczeniu chorych. Piśmiennictwo 1. World Health Organization. Cancer pain relief 2nd edition, with a guide to opioid availability. Geneva, Hanks G.W., de Conno F., Cherny N. et al.: Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Br. J. Cancer, 2001, 84(5), Cherny N., Ripamonti C., Pereira J. et al.: for the Expert Working Group of the European Association of Palliative Care Network. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J. Clin. Oncol., 2001, 19(9), Grond S., Zech D., Diefenbach C. et al.: Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain, 1996, 64, Grond S., Radbruch L., Meuser T. et al.: Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain, 1999, 79, Mercadante S., Radbruch L., Caraceni A. et al.: Episodic (Breakthrough) Pain. Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. Cancer, 2002, 94(3), Caraceni A., Martini C., Zecca E. et al.: A Working Group of an IASP Task Force on Cancer Pain. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. Pal. Med., 2004, 18, Twycross R., Wilcock A., Thorp S.: Analgesics. [w:] Palliative Care Formulary, Radcliffe Medical Press, 2002, Bamigbade T.A., Langford R.M.: Tramadol hydrochloride: an overview of current use. Hosp. Med., 1998, 59(5), Davis M.P.: Tramadol. [w:] Davis M., Glare P., Hardy J. [red.]: Opioids in cancer pain. Oxford University Press, 2005, Farrel A., Rich A.: Analgesic use in patients with renal failure. Eur. J. Palliat. Care, 2000, 7, Donnelly S., Davis M.P., Walsh D. et al.: Morphine in cancer pain management: a practical guide. Support. Care Cancer,. 2002, 10(1), Glare P.: Morphine [w:] Opioids in cancer pain. Davis M., Glare P., Hardy J. (ed.), Muijsers R.B., Wagstaff A.J.: Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs, 2001, 61(15), Milligan K.A., Campbell C.: Transdermal fentanyl in patients with chronic, nonmalignant pain: a case study series. Adv. Ther., 1999, 16(2), Mystakidou K., Parpa E., Tsilika E. et al.: Long-term management of noncancer pain with transdermal therapeutic system-fentanyl. J. Pain, 2003, 4(6), Hand C.W., Sear J.W., Uppington J. et al.: Buprenorphine deposition in patients with renal impairment: single and continous dosing, with special reference to metabolites. Br. J. Anaesth., 1990, 64, Filitz J., Gressinger N., Sittl R. et al.: Effects of intermittent haemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine. Eur. J. Pain, 2006, 10, Ripamonti C., Groff L., Brunelli C. et al.: Switching From Morphine to Oral Methadone in Treating Cancer Pain: What Is the Equianalgesic Dose Ratio? J. Clin. Oncol., 1998, 16, Leppert W., Kotlińska-Lemieszek, Łuczak J.: Wstępne doświadczenia w leczeniu bólu nowotworowego metadonem. Polska Medycyna Paliatywna 2004, 3,1, De Stoutz N.D., Bruera E., Suarez-Almazor M.: Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J. Pain Symptom Manage., 1995, 10, Mercadante S., Portenoy R.K.: Opioid-Poorly-Responsive Cancer Pain. Part 3. Clinical Strategies to Improve Opioid Responsiveness. J. Pain Symp. Manage., 2001, 21,

15 Podstawy rozpoznawania i leczenia bólów nowotworowych Sindrup S.H., Jensen T.S.: Skuteczność farmakologicznych metod leczenia bólu neuropatycznego uaktualniony przegląd danych i zależność efektu od mechanizmu działania leku. Ból 2000, 1,3,7-20. Tłumacz.: Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain, 1999, 83, 3, Backonja M., Glanzman R.L.: Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin. Therap., 2003; 25(1): Adres do korespondencji: Aleksandra Kotlińska-Lemieszek Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Os. Rusa 25A Poznań