Midazolam w leczeniu napadów noworodkowych nieustępujących pod wpływem fenobarbitalu Streszczenie Autorzy ocenili skuteczność leczenia napadów noworodkowych potwierdzonych w zapisie EEG w zależności od leku przeciwpadaczkowego. Analizą objęto 45 noworodków. U 17 z 32, którym podawano fenobarbital lub fenytoinę, napady nie ustąpiły (u 13 stwierdzono poważne następstwa kliniczne, 4 zmarło). U wszystkich 13 noworodków, u których fenobarbital lub fenytoina były nieskuteczne, odnotowano szybką poprawę pod wpływem midazolamu (u 4 stwierdzono poważne następstwa kliniczne, 2 zmarło). Znamiennie gorsze następstwa kliniczne odnotowano u dzieci, u których fenobarbital lub fenytoina były nieskuteczne, w porównaniu z tymi, u których leki te przyniosły poprawę. U noworodków opornych na leczenie fenobarbitalem lub fenytoiną napady potwierdzone elektroencefalograficznie skutecznie opanowano za pomocą midazolamu. Korzystna odpowiedź na leczenie midazolamem wiązała się ze znaczną długookresową poprawą rozwoju psychoruchowego. NEUROLOGY 2005;64:876 879 J.R. Castro Conde, MD; A.A. Hernández Borges, MD; E. Doménech Martínez, MD; C. González Campo, MD; R. Perera Soler, MD Napady padaczkowe potwierdzone w zapisie EEG bez równoczesnych objawów klinicznych często występują u noworodków z zaburzeniami neurologicznymi. 1 Chociaż los dzieci, u których wystąpiły napady noworodkowe, zależy głównie od etiologii choroby układu nerwowego, napady potwierdzone elektroencefalograficznie mają także duży wpływ na następstwa neurologiczne. 2 Skuteczne leczenie napadów noworodkowych musi zatem obejmować eliminację zarówno napadów klinicznych, jak i elektroencefalograficznych. W przypadkach skutecznego leczenia farmakologicznego obserwowano znaczącą poprawę rozwoju psychoruchowego. 3 Tradycyjne leczenie (fenobarbital i fenytoina) umożliwia opanowanie napadów klinicznych jedynie u 50 80% dzieci, a w zwalczaniu większości napadów elektroencefalograficznych u noworodków jest jeszcze mniej skuteczne. 1 Midazolam jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu stanu padaczkowego u dzieci. Uzyskano jednak niewiele danych dotyczących jego stosowania w leczeniu noworodkowych napadów padaczkowych, a zupełnie nic nie wiadomo na temat następstw neurologicznych u noworodków, u których midazolam okazał się skuteczny. W tym badaniu przeanalizowano wyniki leczenia noworodków z napadami potwierdzonymi w zapisie EEG, w przypadku których tradycyjne leczenie było Z: Neonatology Service (dr Castro Conde, dr Hernández Borges, dr Doménech Martínez, dr González Campo, dr Perera Soler), University Hospital of the Canary Islands, Faculty of Medicine (dr Castro Conde, dr Hernández Borges, dr Doménech Martínez), University of La Laguna, La Laguna, Hiszpania. Praca wpłynęła 7 lipca 2004 r.; przyjęto do druku 29 października 2004 r. Korespondencję oraz prośby o kopie oryginału należy kierować do: Dr. J.R. Castro Conde, Neonatology Service, University Hospital of the Canary Islands, Ofra S/N, La Laguna 28230, Hiszpania; e-mail: jcastro@ull.es nieskuteczne. Za cele badania przyjęto ustalenie: (1) skuteczności leku w zwalczaniu napadów elektroencefalograficznych, (2) wpływu leczenia na rozwój psychoruchowy i (3) działań niepożądanych. Metody. Pacjenci. W analizie uwzględniono wszystkie noworodki, u których wystąpiły napady padaczkowe potwierdzone w zapisie EEG, hospitalizowane na naszym oddziale intensywnej opieki neonatologicznej od stycznia 1993 roku do marca 2003 roku. Napady potwierdzone w zapisie EEG odnotowano u 45 noworodków urodzonych o czasie podzielonych na dwie grupy terapeutyczne. Grupa 1 obejmowała 32 noworodki (71,1%) leczone tradycyjnie fenobarbitalem/fenytoiną, Grupa 2 13 noworodków (28,9%) leczonych midazolamem po niepowodzeniu leczenia fenobarbitalem/ /fenytoiną. Zapis EEG. Długotrwałe zapisy EEG przechowywano na dyskach optycznych. Elektrody mózgowe rozmieszczano zgodnie ze zmodyfikowanym międzynarodowym systemem 10/20. Zapis obejmował 7 kanałów monitorowania poligraficznego (dwa dla elektrookulogramu i po jednym dla EMG, czujnika temperatury umieszczonego w nosie, czujnika ruchów oddechowych klatki piersiowej, EKG i saturacji O 2 ). Zapis rozpoczynał się krótko po wystąpieniu objawów i był kontynuowany co najmniej przez 4 godziny. W razie konieczności badanie EEG powtarzano co 24 godziny. Definicje. Napady kliniczne klasyfikowano zgodnie z podziałem zaproponowanym przez Volpego. 5 Napady potwierdzone w zapisie EEG zdefiniowano jako każdą serię nagłych, powtarzających się, rytmicznych wyładowań o częstotliwości 0,5 20 Hz w postaci jednokształtnych, stereotypowych lub sinusoidalnych fal. Krótkie wyładowania (trwające krócej niż 1 sekundę) uznawano za napady potwierdzone w zapisie EEG za każdym razem, kiedy powtarzające się fale ostre występowały rytmicznie. 6 Stan padaczkowy zdefiniowano jako każdy ciągły napad elektroencefalograficzny trwający co najmniej 30 minut lub nieciągłą aktywność padaczkową obejmującą ponad 50% całego zapisu. 7 Czynność podstawową oraz napadową i międzynapadową aktywność padaczkową klasyfikowano zgodnie z opublikowanymi kryteriami. 8 Leczenie przeciwnapadowe. W latach 1993 2003 rutynowo stosowano fenobarbital dożylnie w dawce początkowej 20 mg/kg mc., podając następnie, w razie potrzeby, kolejne dawki 10 mg/kg mc. do maksymalnej dawki łącznej 40 mg/kg mc. Jeżeli napady potwierdzone w zapisie EEG utrzymywały się nadal, podawano pojedynczą patrz również: str. 12, 22 58 Copyright 2005 by AAN Enterprises, Inc.
Tab. 1. Dane kliniczne i stopień nasilenia napadów padaczkowych u noworodków urodzonych o czasie Stopień nasilenia napadów (liczba punktów) dane kliniczne 1 3 5 etiologia czynność podstawowa w zapisie EEG więcej niż 1 typ napadów klinicznych czynność napadowa w zapisie EEG w okresie międzynapadowym łagodne napady,* łagodna ENN, krwawienie podpajęczynówkowe, najczęstsze zaburzenia metaboliczne umiarkowana ENN, udar, krwawienie dokomorowe, krwawienie śródmiąższowe zapalenie opon mózgowo- -rdzeniowych i mózgu, ciężka ENN, encefalopatia padaczkowa prawidłowa, nieznacznie zaburzona umiarkowanie zaburzona znacznie zaburzona nie tak nie ogniskowa wieloogniskowa typ wyładowań w zapisie EEG ogniskowe wieloogniskowe uogólnione stan padaczkowy nie tak *W tym łagodne rodzinne napady noworodkowe i łagodne idiopatyczne napady noworodkowe (5. dzień życia). Odnosi się do stanu neurologicznego noworodków z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną (ENN) urodzonych o czasie zależnego od stopnia nasilenia zespołu neurologicznego 5 ; łagodna = zwiększona czujność i pobudliwość na bodźce, prawidłowe napięcie mięśni; umiarkowana = zmniejszona aktywność, zmniejszone napięcie mięśni, osłabione odruchy prymitywne; ciężka = stupor, śpiączka, uogólniona wiotkość, brak odruchów prymitywnych. Zaburzenia czynności podstawowej w zapisie EEG. Prawidłowa lub nieznacznie zaburzona = zapis EEG prawidłowy dla wieku płodowego lub przemijające opóźnienie dojrzałości (<4 tygodnie); umiarkowanie nieprawidłowa = zwolnienie czynności podstawowej, zmienna czynność theta, wzorzec wyładowanie wyciszenie z zachowaną reaktywnością, znaczna asynchroniczność i asymetria; znacznie zaburzona = niskonapięciowy zapis EEG, areaktywność czynności podstawowej, niskonapięciowa czynność theta i zmiany o charakterze wyładowanie wyciszenie bez reaktywności. 8 dawkę fenytoiny (20 mg/kg mc.). Od 1998 roku w przypadku braku poprawy po tradycyjnym leczeniu stosowano midazolam. Fenytoiny nie podano 9 z 13 noworodków. Midazolam podawano najpierw w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego w dawce 0,15 mg/kg mc., kontynuując następnie ciągły wlew dożylny (1 μg/kg mc./min), którego prędkość zwiększano o 0,5 1 μg/kg mc./min co 2 minuty do uzyskania korzystnej odpowiedni klinicznej lub osiągnięcia maksymalnej prędkości wlewu (18 μg/kg mc./min). Jeżeli stan padaczkowy nie ustąpił po pierwszym szybkim wstrzyknięciu dożylnym midazolamu, kolejne szybkie wstrzyknięcie dawki 0,10 0,15 mg/kg mc. powtarzano po 15 30 minutach. Korzystną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako nie więcej niż 2 napady elektroencefalograficzne trwające krócej niż 30 sekund na godzinę zapisu. Ocena neurologiczna. Stopień nasilenia napadów noworodkowych oceniono za pomocą skali przedstawionej w tabeli 1. Stan neurologiczny oceniano w chwili wypisu ze szpitala. 8 Nieprawidłowy stan neurologiczny zdefiniowano jako występowanie któregokolwiek z następujących objawów: małogłowie, opóźnienie umysłowe, padaczka, mózgowe porażenie dziecięce lub inne nieprawidłowości. Analiza statystyczna. Zastosowano program SPSS 10.0 (Chicago, IL, USA). Zmienne jakościowe analizowano za pomocą nieparametrycznego testu Kruskala i Wallisa, zmienne ilościowe za pomocą jednoczynnikowej analizy zmienności. Jako poziom istotności przyjęto p <0,05. Wyniki. Midazolam nie spowodował żadnych poważnych działań niepożądanych. U 4 noworodków po podaniu pierwszej dawki leku obserwowano przemijające zaburzenia przytomności, które ustąpiło po 10 utach. U 2 noworodków z ciężką encefalopatią niedotlenieniowoniedokrwienną powikłaną niewydolnością wielonarządową obserwowano spadek ciśnienia tętniczego. Leczenie midazolamem przyniosło następujące wyniki. Pięć noworodków w stanie padaczkowym nieustępującym pod wpływem fenobarbitalu/fenytoiny i troje niebędących w stanie padaczkowym wymagało pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia midazolamu (0,15 mg/kg mc.) i kontynuacji leczenia małymi dawkami tego leku (maksymalnie 7 μg/kg/min) w celu potwierdzonego elektroencefalograficznie opanowania napadów. W 12. miesiącu życia rozwój psychoruchowy większości tych dzieci był prawidłowy. Wyjątkiem było 2 z 5 niemowląt, u których w okresie noworodkowym występował stan padaczkowy. U 5 noworodków opanowanie stanu padaczkowego wymagało podania dodatkowego szybkiego wlewu midazolamu. U wszystkich z nich stan padaczkowy był oporny na tradycyjne leczenie przeciwpadaczkowe. Maksymalna dawka wynosiła 18 μg/kg mc./min. Średnie i maksymalne dawki midazolamu zastosowane u tej grupy noworodków były większe niż wśród noworodków w stanie padaczkowym z grupy opisanej powyżej (p <0,025). Wśród niemowląt, u których wystąpiło krwawienie śródczaszkowe, prawidłowy rozwój psychoruchowy w 12. miesiącu życia stwierdzono tylko u jednego dziecka. U 10 z 13 noworodków w stanie padaczkowym leczonych midazolamem napady elektrograficzne ustąpiły w ciągu pierwszej godziny leczenia. Na rysunku przedstawiono zanikanie wyładowań napadowych w zapisie EEG u tych chorych w czasie leczenia midazolamem. Dane przedstawione w tabeli 2. wskazują, że Grupa 1 i Grupa 2 nie różniły się pod względem etiologii ani średniego nasilenia napadów, kiedy z Grupy 1 usunięto noworodki, u których skuteczne okazało się tradycyjne leczenie fenobarbitalem/fenytoiną. Noworodki, u których odnotowano duże zaburzenia czynności podstawowej w zapisie EEG, zmarły lub wykazywały poważne następstwa neurologiczne. W przypadku dzieci, u których zaburzenia czynności podstawowej w zapisie EEG były umiarkowane, prawidłowy rozwój psychoruchowy obserwowano częściej wśród leczonych midazolamem (p <0,05). Tylko 2 z 17 niemowląt z Grupy 1, u których leczenie 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 59
Tab. 2. Cechy kliniczne obu grup terapeutycznych i istotność statystyczna występujących między nimi różnic cechy kliniczne wywiad okołoporodowy Grupy 1) fenobarbital/fenytoina (n = 32, nieskuteczne u 17) 2) midazolam (n = 13) znamienność wynik w skali Apgar w 5. minucie (6,7 ±3,1) wiek płodowy (38,3 ±1,8 tygodnia) urodzeniowa masa ciała (3,225 ±0,41 g) najczęstsze przyczyny ENN (19; 59,4%) nasilenie napadów(liczba punktów)* nasilenie napadów(liczba punktów) udar (5; 15,6%) krwawienie śródczaszkowe (4; 12,5%) 12,25 ±4,55 10,31 ±3,79 1,94 ±1,13 15,75 ±3,47 13,13 ±3,07 2,63 ±1,09 wynik w skali Apgar w 5. minucie (7,0 ±2,5) wiek płodowy (39,4 ±2,1 tygodnia) urodzeniowa masa ciała (3,181 ±0,340 g) ENN (7; 53,8%) udar (3; 23,1%) krwawienie śródczaszkowe (2; 15,4%) 17,15 ±4,56 14,00 ±3,49 3,31 ±1,38 17,15 ±4,56 14,0 ±3,49 3,31 ±1,38 stosunek KRW do DRW 10,15% 6,72% korzystna odpowiedź na leczenie niekorzystne następstwa w chwili wypisu prawidłowy rozwój psychoruchowy w 12. mż. 15/32 (46,9%) 13/13 (100%) 4 zgony (12,5%) u 12 nieprawidłowości (37,5%) u 5 podejrzenie nieprawidłowości (15,62%) 15/32 (46,87%) 2/17 (11,8%) 2 zgony (15,4%) u 3 nieprawidłowości (23,1%) u 2 podejrzenie nieprawidłowości (15,4%) 7/13 (53,84%) 7/13 (53,84%) p <0,05 niekorzystne następstwa w 12. mż. 4 zgony u 2 małogłowie, m.p.dz., opóźnienie umysłowe, padaczka u 8 m.p.dz., opóźnienie umysłowe u 1 małogłowie, m.p.dz., opóźnienie umysłowe u 2 m.p.dz. 2 zgony u 1 małogłowie, m.p.dz., opóźnienie umysłowe, padaczka u 2 m.p.dz., opóźnienie umysłowe u 1 opóźnienie umysłowe, padaczka *Porównanie między obiema (pełnymi) Grupami 1 i 2. Porównanie między noworodkami z Grupy 1, u których fenobarbital i fenytoina były nieskuteczne, a noworodkami leczonymi midazolamem (Grupa 2). Wyniki wyliczone po usunięciu czynników etiologicznych z oceny nasilenia napadów padaczkowych (tab. 1.). Wyniki uzyskane po uwzględnieniu w ocenie nasilenia napadów tylko czynników etiologicznych (tab. 1.). Wyniki wyliczone po wyłączeniu z Grupy 1 noworodków, u których leczenie fenobarbitalem i fenytoiną było skuteczne. ENN = encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna; KRW = krótkie rytmiczne wyładowania (>1 10 sekund); DRW = długie rytmiczne wyładowania (>10 sekund); m.p.dz. = mózgowe porażenie dziecięce fenobarbitalem/fenytoiną było nieskuteczne, wykazywało prawidłowy rozwój psychoruchowy w 12. miesiącu życia (11,8%). Spośród pozostałych 15 dzieci, u których tradycyjne leczenie było skuteczne, 13 (86,7%) osiągnęło prawidłowy rozwój psychoruchowy w 12. miesiącu życia (). W Grupie 2 prawidłowy rozwój psychoruchowy w 12. miesiącu życia stwierdzono u 7 z 13 niemowląt (53,9%). Porównując noworodki z Grupy 1, u których leczenie było nieskuteczne, z leczonymi midazolamem (Grupa 2), stwierdzono, że leczenie midazolamem wiązało się z lepszym rokowaniem w odniesieniu do stanu neurologicznego w 12. miesiącu życia (tab. 2.; ). Omówienie. Pomimo intensywnego leczenia fenobarbitalem/fenytoiną napady kliniczne i elektroencefalograficzne opanowano u mniej niż połowy noworodków (46,8%). Noworodki, u których tradycyjne leczenie było nieskuteczne, wykazywały większe zaburzenia czynności podstawowej w zapisie EEG i często (>50%) znajdowały się w stanie padaczkowym. Wiadomo, że w takich przypadkach leczenie jest najtrudniejsze. 2 60 NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005
100 % aktywności napadowej w zapisie EEG 80 60 40 20 0 przed leczeniem 2 godz. 24 godz. przed leczeniem 2 godz. 24 godz. A) B) 100 przed leczeniem 2 godz. 24 godz. przed leczeniem 2 godz. 24 godz. % aktywności napadowej w zapisie EEG 80 60 40 20 9 39 32 25 24 0 1 2 1 2 grupy terapeutyczne grupy terapeutyczne C) D) Ryc. Odsetek czynności napadowej w zapisie EEG w ciągu 24 godzin po rozpoczęciu leczenia (przed leczeniem oraz poutach, 1, 2 i 24 godzinach). (A) Pięć noworodków, u których skuteczne było pojedyncze szybkie dożylne wstrzyknięcie midazolamu. (B) Pięć noworodków, które wymagały podania dodatkowych szybkich dożylnych wstrzyknięć midazolamu w celu opanowania stanu padaczkowego w zapisie EEG. (C) Zmiana odsetka czasu trwania napadów potwierdzonych w zapisie EEG w obu grupach terapeutycznych w czasie leczenia (1 = grupa otrzymująca fenobarbital/fenytoinę; 2 = grupa otrzymująca midazolam). (D) To samo porównanie po wyłączeniu z Grupy 1 noworodków, u których skuteczne było leczenie fenobarbitalem/fenytoiną (1 = grupa otrzymująca fenobarbital/fenytoinę; 2 = grupa otrzymująca midazolam). Tym niemniej w tym badaniu u wszystkich takich noworodków udało się opanować napady kliniczne i elektroencefalograficzne za pomocą midazolamu. Uzyskane wyniki świadczą, że leczenie midazolamem doprowadziło do ustąpienia stanu padaczkowego w pierwszej godzinie stosowania leku oraz napadów elektroencefalograficznych w czasie krótszym niż 2 godziny. Wskazuje to, że midazolam jest skuteczny i bezpieczny. Opublikowano jak dotąd niewiele prac dotyczących leczenia napadów noworodkowych midazolamem, a dostępne dane są sprzeczne. Przeprowadzone dotychczas badania są trudne do porównania i budzą wiele zastrzeżeń z powodu małej liczby uczestników, długiego utrzymywania się (>12 godzin) napadów elektroencefalograficznych opornych na fenobarbital przed rozpoczęciem podawania midazolamu i opanowania jedynie napadów klinicznych. 9,10 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 61
W przedstawianym badaniu midazolam podawano wcześnie (~), po stwierdzeniu nieskuteczności maksymalnych dawek fenobarbitalu. Dzięki szybkiemu opanowaniu napadów u wszystkich noworodków uniknięto, przynajmniej teoretycznie, poważnego zaburzenia czynności układu nerwowego, powinno to zatem korzystnie wpłynąć na rozwój psychoruchowy tych dzieci. U bardzo wielu noworodków skuteczne okazało się tradycyjne leczenie. Rozwój psychoruchowy większości tych dzieci przebiegał prawidłowo. Chociaż grupa leczona midazolamem składała się z dzieci, u których tradycyjne leczenie okazało się nieskuteczne, nie było znamiennych różnic między obiema grupami pod względem ogólnego rozwoju psychoruchowego w 12. miesiącu życia. Takie różnice stwierdzono jedynie, porównując niemowlęta z Grupy 1, u których tradycyjne leczenie było nieskuteczne, z dziećmi leczonymi w okresie noworodkowym midazolamem. Te ostatnie w wieku 12 miesięcy wykazywały znamiennie lepszy rozwój psychoruchowy (53,9 vs 11,8% uznanych za rozwijające się prawidłowo). Przedstawione badania ma wiele ograniczeń: (1) było retrospektywne, obejmowało niewielką liczbę noworodków i przeprowadzono je bez randomizacji, (2) poziom opieki neonatologicznej mógł się polepszyć w ostatnich latach, co mogło w niewielkim stopniu wpłynąć na poprawę wyników leczenia midazolamem i (3) nie przeprowadzono równoczesnego monitorowania wideo-eeg, stosując jedynie elektrody umieszczone na głowie. Niektóre obserwowane klinicznie nieprawidłowe zachowania mogły być objawem napadów podkorowych. Punktem końcowym w tym badaniu było jednak opanowanie napadów elektroencefalograficznych, nie zaś ustąpienie nieprawidłowych zachowań. Zachęcające wyniki leczenia badanej populacji noworodków uzasadniają potrzebę przeprowadzenia prospektywnego badania klinicznego dotyczącego stosowania midazolamu jako leku przeciwpadaczkowego pierwszego wyboru w leczeniu napadów noworodkowych. Pi miennictwo miennictwo 1. Boylan GB, Rennie JM, Pressler RM, Wilson G, Morton M, Binnie CD. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video EEG. video-eeg. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;86:F165 F170. 2. Scher MS, Aso K, Beggarly ME, Hamid MY, Steppe DA, Painter MJ. Electrographic seizures in preterm and full-term neonates: clinical correlates, associated brain lesions, and risk for neurologic sequelae. Pediatrics 1993;91:128 134. 3. McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neonates correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology 2000;55: 506 513. 4. Painter MJ, Scher MS, Stein AD, Armatti S, Wang Z, Gardiner JC. Phenobarbital compared with phenytoin treatment of neonatal seizures for the treatment of the neonatal seizures. N Engl J Med 1999;341: 485 489. 5. Volpe JJ. Neurology of the newborn, 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. 6. Oliveira AJ, Nunes ML, Haertel LM, Reis FM, da Costa JC. Duration of rhythmic EEG patterns in neonates: new evidence for clinical and prognostic significance of brief rhythmic discharges. Clin Neurophysiol 2000;111:1646 1653. 7. Scher MS, Hamid MY, Steppe DA, Beggarly ME, Painter MJ. Ictal and interictal electrographic seizure durations in preterm and term neonates. Epilepsia 1993;34:284 288. 8. Doménech E, Castro JR, Herraiz T, González C, Méndez A. Convulsiones neonatales: influencia en su evolución del patrón electroencefalográfico y la respuesta al tratamiento. Rev Neurol 2003;37:413 420. 9. Sheth RD, Buckley DJ, Gutierrez AR, Gingold M, Bodensteiner JB, Penney S. Midazolam in the treatment of refractory neonatal seizures. Clin Neuropharmacol 1996;19:165 170. 10. Hu KC, Chiu NC, Ho CS, Lee ST, Shen EY. Continuous midazolam infusion in the treatment of uncontrollable neonatal seizures. Acta Paediatr Taiwan 2003;44:279 281. 62 NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005