Leczenie przeciwdrobnoustrojowe - wytyczne postępowania w neutropenii Zakażenia są częstym powikłaniem i główną przyczyną zgonów pacjentów z nowotworami zarówno krwi jak i narządów litych. Wynikają one z osłabienia odporności nieswoistej, swoistej komórkowej i humoralnej, związanej zarówno z chorobą podstawową jak i sposobem jej leczenia (m.in. po chemioterapii, radioterapii, immunosupresji). Do najczęstszych przyczyn powikłań infekcyjnych u chorych na nowotwory są zakażenia bakteryjne i grzybicze. Czynnikiem ryzyka zakażenia o znaczeniu udowodnionym przez Bodey'a w latach 70' XX wieku jest neutropenia, definiowana jako zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi poniżej 1,5 G/l. Pod pojęciem agranulocytozy rozumie się spadek liczby neutrofili poniżej 0,5 G/l. Definicja neutropenii bardziej szczegółowo została przedstawiona w sąsiednim artykule. Za gorączkę uznaje się temperaturę powyżej 38,3 C w pojedynczym pomiarze w jamie ustnej lub temperaturę powyżej 38 C utrzymująca się co najmniej 1 godzinę. Neutropenia oznacza liczbę neutrofilów poniżej 500/mm3 lub poniżej 1000/mm3, jeśli przewiduje się ich dalszy spadek do wartości poniżej 500/mm3. Z gorączką neutropeniczną mamy do czynienia, gdy oba powyższe zdarzenia mają miejsce. Poza liczbą krążących neutrofilów na ryzyko zakażenia w dużym stopniu wpływa czas trwania neutropenii. W zależności od sytuacji klinicznej chorego bywa również, że lekarz może podjąć leczenie przeciwbakteryjne przy gorączce związanej z wyższą liczbą granulocytów. U co najmniej połowy gorączkujących chorych z neutropenią występuje jawne lub utajone zakażenie, a u co najmniej 20% chorych z liczbą neutrofilów poniżej 0,1G/l występuje bakteriemia. Zarówno bakterie Gram dodatnie jak i Gram ujemne mogą być czynnikiem etiologicznym zakażeń u chorych z nowotworami. Ostatnio zwiększyła się częstość infekcji wywoływanych przez bakterie Gram dodatnie (nawet do 70% w niektórych ośrodkach) natomiast bakterie Gram ujemne dominowały jako czynnik etiologiczny zakażeń w latach 70 i 80, chociaż nadal są oddziały, gdzie dominują bakterie Gram ujemne. Grzyby bywają również czynnikiem etiologicznym zakażeń u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania, ale mogą również wywoływać zakażenia pierwotne. Wytyczne postępowania u chorych na nowotwory w neutropenii przedstawione w tym artykule zostały zaczerpnięte z opracowania zespołu ekspertów w dziedzinie onkologii i chorób zakaźnych, zweryfikowane i zatwierdzone przez kolejny niezależny komitet ekspertów i przyjęte IDSA w 2002 roku. Mają one charakter ogólny a nie autorytatywny, przy ustalaniu wskazań do danego sposobu postępowania należy uwzględniać indywidualną charakterystykę chorego, rodzaj i pierwotne źródło zakażenia, miejsca leczenia oraz dane epidemiologiczne oddziału tj m.in. wrażliwość drobnoustrojów na leki, przyczynę neutropenii oraz przewidywany czas jej trwania. Jest to temat bardzo rozległy, dlatego w poniższym artykule zostaną przedstawione najważniejsze jego aspekty. Diagnostyka Zakażenie u chorych z neutropenią może rozwijać się w sposób utajony, w związku z obniżoną odczynowością ustroju oraz mogącą towarzyszyć niedokrwistością. Należy zwracać uwagę również na subtelne objawy podmiotowe i przedmiotowe. Może się zdarzyć, że zapalenie płuc rozwija się bez nacieków widocznych na zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej a zakażenie układu moczowego - bez ropomoczu. Do miejsc, w których potencjalnie najczęściej rozwija się zakażenie należą: jama ustna, gardło, dolna część 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
przełyku, płuca, odbytnica i odbyt, skóra, w tym miejsca, w których pobierano szpik, wprowadzono kaniulę do naczynia oraz tkanki wokół paznokci. Dlatego przy podejrzeniu infekcji miejsca te należy badać i oglądać. Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii należy niezwłocznie pobrać materiał na posiew w kierunku bakterii i grzybów z różnych miejsc. Jeśli chory ma założony cewnik dożylny należy pobrać przynajmniej jedną próbkę krwi na posiew z cewnika oraz krew z żyły obwodowej. Źródło infekcji może być również zlokalizowane w przewodzie pokarmowym w związku z uszkodzeniem błony śluzowej przez chemioterapię. Konieczne jest pobranie posiewów kału na badanie ogólne i Clostridium difficile jeśli wystąpi biegunka. Posiewy moczu są wskazane z objawami zakażenia układu moczowego lub odchyleniami w badaniu ogólnym moczu a także u chorych cewnikowanych. U każdego chorego z objawami zakażenia układu oddechowego należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Czasami jest konieczne wykonanie tomografii komputerowej o dużej rozdzielczości aby wykryć ognisko zakażenia. W przypadku zmian skórnych należy pobrać materiał (wycinek lub aspirat) do badań cytologicznych i mikrobiologicznych (barwienie metodą Grama i posiew). Konieczne jest wykonywanie badań biochemicznych i monitorowanie ich wyników m.in. morfologii krwi, CRP, parametrów nerkowych i wątrobowych oraz pobieranie posiewów krwi i z innych miejsc jeśli są wskazania do takiego postępowania. Postępowanie Wybierając terapię empiryczną należy brać pod uwagę sytuację indywidualną chorego tj rodzaj, częstość występowania i lekowrażliwość bakterii izolowanych od innych chorych w danym szpitalu czy oddziale oraz tzw spektra bakteryjne oddziału / kliniki. Zastosowanie określonych antybiotyków może być ograniczone m.in. ze względu na nadwrażliwość chorego na dany lek lub zaburzenie czynności wątroby, nerek bądź innych narządów. W związku z występowaniem bakterii Gram dodatnich opornych na metycylinę, należy ustalić, czy ryzyko wystąpienia powikłań u chorego jest niskie i czy istnieją wskazania do zastosowania wankomycyny. Zastosowanie wankomycyny w początkowym leczeniu empirycznym może być wskazane: 1) gdy podejrzewa się zakażenie związane z cewnikiem naczyniowym 2) w przypadku udokumentowanej kolonizacji przez pneumokoki oporne na penicylinę i cefalosporyny lub szczepy metycylinooporne; 3) gdy jest dodatni wynik posiewu w kierunku bakterii Gram-dodatnich, przed ostateczną identyfikacją drobnoustroju i uzyskaniem wyników badania wrażliwości na leki; 4) hipotensji lub innych cech niewydolności układu sercowo-naczyniowego. W zależności od grupy ryzyka, chorego kwalifikuje się do określonego sposobu postępowania. Czynniki związane z małym ryzykiem ciężkich zakażeń u chorych z neutropenią o bezwzględna liczba neutrofilów większa lub równa 0,1G/l o bezwzględna liczba monocytów większa lub równa 0,1G/l o prawidłowy radiogram klatki piersiowej o niemal prawidłowe wyniki badań czynności wątroby i nerek o czas trwania neutropenii o spodziewany czas ustąpienia neutropenii o bez zakażenia w miejscu wprowadzenia cewnika do żyły o cechy wczesnej odnowy szpiku o choroba nowotworowa w remisji 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
o maksymalna temperatura ciała o bez zaburzeń neurologicznych i psychicznych o bez objawów zakażenia o bez bólu brzucha o bez powikłań takich jak wstrząs, niedotlenienie, zapalenie płuc lub inne zakażenia narządów wewnętrznych, wymioty lub biegunka Czynnikami wysokiego ryzyka są m.in.: o ostra białaczka limfoblastyczna o intensywna chemioterapia o przeszczepienie alogenicznych komórek macierzystych i związana z zabiegiem immunosupresja o objawy zakażenia cewnika żylnego o kolonizacja szczepami Gram dodatnimi metycylinoopornymi o kolonizacja szczepami Gram ujemnymi wytwarzającymi beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum o objawy miejscowego zakażenia o objawy wstrząsu septycznego o niewydolność oddechowa o małopłytkowość z objawami skazy krwotocznej o niedotlenienie o zapalenie płuc o inne zakażenia narządów wewnętrznych o wymioty o biegunka Sposoby leczenia u chorych gorączkujacych z neutropenią: 1. Gdy nie ma wskazań do stosowania wankomycyny: br - Cyprofloksacyna + amoksycylina z klawulanianem - u dorosłych obciążonych małym ryzykiem - Monoterapia: cefepim ceftazydym imipenem meropenem - Leczenie dwoma antybiotykami: aminoglikozyd + penicylina aktywna wobec Pseudomonas aminoglikozyd + cefalosporynę (cefepim lub ceftazydym) aminoglikozyd + karbapenem. 2. Gdy są wskazania do wankomycyny wankomycyna + cefepim +/- aminoglikozyd wankomycyna + ceftazydym +/- aminoglikozyd wankomycyna + Karbapenem +/- aminoglikozyd wankomycyna + Penicyliną aktywną wobec Pseudomonas +/- aminoglikozyd Modyfikacja antybiotykoterapii w pierwszym tygodniu leczenia a) Gdy gorączka ustąpiła w ciągu 3-5 dni leczenia. br - Jeśli zidentyfikowano czynnik etiologiczny, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować, wybierając najbardziej właściwą antybiotykoterapię 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
- Jeśli nie wykryto czynnika etiologicznego, a chory od początku należał do grupy niskiego ryzyka i zastosowano u niego antybiotykoterapię doustną bez wystąpienia powikłań - należy kontynuować leczenie tym samym antybiotykiem. - Jeśli chory od początku należał do grupy niskiego ryzyka, ale otrzymał antybiotyki dożylne bez wystąpienia powikłań, to po 48 godzinach można antybiotyki dożylne zastąpić doustnymi: u dorosłych zastosować schemat leczenia: cyprofloksacyna + amoksycylina z klawulanianem. - U chorych obciążonych dużym ryzykiem należy kontynuować niezmienioną antybiotykoterapię dożylną. b) Gdy gorączka utrzymuje się w ciągu pierwszych 3-5 dni leczenia należy ocenić skuteczność leczenia w 3. dniu. - Jeśli stan kliniczny chorego się nie pogorszył, kontynuować leczenie tymi samymi antybiotykami. Odstawić wankomycynę, jeśli wyniki posiewów są ujemne. - Jeśli nastąpiło pogorszenie - zmienić antybiotyki. - Jeśli gorączka utrzymuje się >5 dni, rozważyć dodanie leku przeciwgrzybiczego i ewentualnie zmienić antybiotyki. c) Czas trwania antybiotykoterapii - Gdy w 3. dniu leczenia chory nie gorączkuje. Jeśli liczba neutrofilów wynosi >=500/mm3 przez 2 kolejne dni, nie wykryto ogniska zakażenia, a wyniki posiewów są ujemne i chory nie gorączkuje przez >=48 godzin - zaprzestać podawania antybiotyków. Jeśli w 7. dniu leczenia liczba neutrofilów wynosi - W 3. dniu leczenia chory nadal gorączkuje. Jeśli liczba neutrofilów wynosi >=500/mm3 przez 4-5 dni - zaprzestać podawania antybiotyków. Jeśli liczba neutrofilów wynosi U około 30% chorych z ciężką neutropenią gorączkujących do 5 dni występuje układowe zakażenie grzybicze i są to najczęściej grzyby z gatunków Candida i Aspergillus. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia inwazyjnej grzybicy u chorych hematoonkologicznych to: - neutropenia z liczbą granulocytów - gorączka oporna na leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum przez 3 dni - stosowanie glikokortykosteroidów przewlekle - choroba przeszczep przeciw gospodarzowi co najmniej 2 stopnia - wcześniejsze zakażenie grzybicze w epizodzie neutropenii (np. w czasie poprzedniej hospitalizacji) Chorzy niegorączkujący z neutropenią W kilku badaniach wykazano, że profilaktyczne zastosowanie antybiotyków we wczesnym bezgorączkowym okresie neutropenii zmniejsza częstość epizodów gorączki i chorób infekcyjnych. Częstość infekcji jest wprost proporcjonalna do nasilenia neutropenii i czasu jej trwania. Jednakże korzyści wynikające ze stosowania antybiotyków o szerokim spektrum są przeciwważone przez działania toksyczne, rozwój oporności bakterii i wtórne zakażenia grzybicze. Leczenie empiryczne należy również zastosować u chorych z neutropenią, którzy nie gorączkują, jeśli mają objawy sugerujące zakażenie. Nie zaleca się rutynowego stosowania leków przeciwwirusowych. Leczenie przeciwwirusowe jest wskazane tylko wtedy, gdy istnieją kliniczne lub laboratoryjne cechy zakażenia wirusowego. Nie zaleca się rutynowego stosowania czynników stymulujących kolonie, natomiast powinno się je rozważyć w pewnych sytuacjach spodziewanego pogorszenia przebiegu choroby. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
Profilaktyka przeciwgrzybicza z zastosowaniem flukonazolu oraz profilaktyka przeciwwirusowa z zastosowaniem acyklowiru lub gancyklowiru jest uzasadniona u chorych poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych krwi. Należy pamiętać, że propozycje przedstawiane powyżej mają charakter nieco arbitralny, i każdy chory wymaga indywidualnego podejścia uwzględniającego cały obraz kliniczny. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5