Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych

PRACA POGLĄDOWA ISSN 1643 0956 Beata R. Godlewska Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Akademii Medycznej w Gdańsku Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych Atypical antipsychotic-induced side effects STRESZCZENIE W niniejszej pracy opisano współczesne poglądy na temat działań niepożądanych wiążących się ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych. Ujęto w niej zwłaszcza syntezę współczesnego piśmiennictwa dotyczącego objawów pozapiramidowych, hiperprolaktynemii, dysfunkcji seksualnych, zaburzeń metabolizmu i powikłań kardiologicznych. słowa kluczowe: atypowe leki przeciwpsychotyczne, objawy niepożądane, profil poszczególnych leków, objawy pozapiramidowe ABSTRACT This paper describes contemporary views regarding side effects connected with atypical antipsychotics. In particular it contains a synthesis of contemporary literature regarding extrapyramidal side effects, hyperpolactinemia, sexual dysfunction, metabolic disturbances and cardiological side effects. key words: atypical antpsychotics, side effects, specyfic drugs profile, extrapyramidol symptoms Wstęp Atypowe leki przeciwpsychotyczne zajmują coraz istotniejszą pozycję w leczeniu schizofrenii. W 2002 roku w Stanach Zjednoczonych stosowano Adres do korespondencji: lek. Beata R. Godlewska Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Akademii Medycznej w Gdańsku ul. Dębinki 7, 80 952 Gdańsk Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006; 3 (6): 137 147 Copyright 2006 Via Medica je u 82% chorych [1]. Swoją pozycję zawdzięczają nie tylko dużej skuteczności klinicznej, ale także lepszej tolerancji w porównaniu z lekami klasycznymi, zwłaszcza w zakresie objawów pozapiramidowych. Jednak ich stosowanie mimo niewątpliwych korzyści wiąże się także z występowaniem licznych objawów niepożądanych, choć na pierwszy plan wysuwają się inne niż towarzyszące stosowaniu leków klasycznych. Określenie leki atypowe obejmuje dość heterogenną grupę preparatów, które różnią się profilem receptorowym, a w konsekwencji powodowanymi objawami niepożądanymi. Poniżej przedstawiono aktualne poglądy na temat powstawania poszczególnych objawów niepożądanych, z uwzględnieniem ich związku z poszczególnymi lekami klozapiną, olanzapiną, risperidonem, kwetiapiną, ziprasidonem, zotepiną i amisulpridem. Objawy pozapiramidowe Mała częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS, extrapiramidal symptoms) jest jedną z cech definiujących atypowe leki przeciwpsychotyczne [2]. Jednak chociaż EPS znacznie rzadziej występują w przypadku stosowania leków atypowych niż klasycznych, preparaty te nie są od nich całkowicie wolne. Powstawanie EPS wiąże się z nadmierną blokadą receptorów D 2 w obrębie szlaku nigrostriatalnego w takich strukturach, jak: jądra podstawy, jądro podwzgórzowe, substancja czarna, jądro czerwone i twór siatkowaty pnia mózgu [3]. Aby uzyskać efekt terapeutyczny, wystarcza zajęcie 60 70% tych receptorów, natomiast przy blokadzie 75 80% powstają EPS. Podczas gdy w przypadku stosowania klasycznych leków przeciwpsychotycznych pro- www.psychiatria.med.pl 137

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 3 cent zajmowanych receptorów D 2 przekracza granicę występowania EPS, leki atypowe, ze względu na swój mechanizm działania, blokują receptory D 2 w stopniu wystarczającym do wywarcia wpływu przeciwpsychotycznego, ale jeszcze niepowodującym znaczących objawów pozapiramidowych [4]. Do wczesnych objawów pozapiramidowych, które powstają w ciągu kilku godzin lub kilku dni od rozpoczęcia leczenia przeciwpsychotycznego, należą dystonie, akatyzja oraz parkinsonizm. Do późnych EPS, które powstają po długotrwałym leczeniu neuroleptykami po miesiącach lub latach należą późne dyskinezy i późne dystonie. Poszczególne leki atypowe różnią się pod względem wywoływanych przez nie EPS. Szybko zauważono, że po kilku tygodniach leczenia klozapina powoduje znacznie mniej wczesnych EPS niż leki klasyczne [5, 6]. Te pierwotne obserwacje potwierdzono w kolejnych badaniach, a także w ich metaanalizie [7]. Klozapina wywiera też korzystny wpływ na późne EPS (zarówno dyskinezy, jak dystonie) [8, 9], zmniejszając ich częstość i nasilenie. Opisywano ponowne wystąpienie późnych dystonii po zmniejszeniu dawki tego leku lub przerwaniu jego stosowania [10]. Powstawanie późnych EPS podczas leczenia klozapiną tłumaczy się niekiedy wcześniejszą ekspozycją na inne leki przeciwpsychotyczne [3]. Wpływ olanzapiny na EPS jest podobny jak w przypadku klozapiny. Wykazano, że poszczególne formy wczesnych EPS podczas stosowania olanzapiny występują 3 6-krotnie rzadziej niż w czasie podawania chorym haloperidolu [11]. Także przy zmianie leków klasycznych na olanzapinę stwierdzano znaczne zmniejszenie nasilenia i częstości wczesnych EPS [12]. Podobne obserwacje dotyczą późnych EPS wykazywano zarówno ich mniejszą częstość przy olanzapinie w porównaniu z lekami klasycznymi [13, 14], jak i zmniejszenie ich nasilenia oraz częstości po zmianie leków klasycznych na olanzapinę [15]. Risperidon jest jedynym lekiem atypowym, dla którego stwierdzono związek EPS z dawką. Dawki 4 6 mg uważa się za bezpieczne [16]. Wykazano, że przy dawkach do 6 mg risperidon pod względem powodowanych EPS jest równoważny placebo [17], dawki rzędu 10 12 mg powodują powstawanie wczesnych EPS, ale rzadziej niż haloperidol w dawce do 20 mg, dopiero 16 mg risperidonu w niektórych [18], choć nie we wszystkich [19] badaniach wywoływało podobne EPS jak towarzyszące stosowaniu 10 mg haloperidolu. Nawet u pacjentów po raz pierwszy leczonych neuroleptykami wczesne EPS stwierdzano dopiero przy dawkach 5 6 mg [20]. Późne EPS nie są częste po roku stosowania risperidonu stwierdzano ich obecność u około 0,5% chorych, znacznie rzadziej niż w przypadku haloperidolu [21], nawet przy stosowaniu dużych dawek risperidonu (do 16 mg) [22]. Występowały zarówno u chorych wcześniej leczonych [23], jak i nieleczonych [24], ale, podobnie jak w przypadku klozapiny i olanzapiny, istnieją też doniesienia o poprawie lub ustąpieniu już istniejących późnych EPS przy zmianie leku na risperidon [22]. Kwetiapina, ziprasidon i aripiprazol powodują wczesne EPS z częstością równą lub mniejszą jak przy stosowaniu placebo [25 27]. Istnieje zbyt mało badań dotyczących późnych EPS, aby móc wyciągnąć jednoznaczne wnioski. W przypadku kwetiapiny i aripiprazolu istnieją doniesienia na temat poprawy już obecnych EPS przy zmianie terapii na te leki [27, 28]. W leczeniu wczesnych dystonii stosuje się głównie leki antycholinergiczne benzatropiny, difenhydraminę. W leczeniu akatyzji podejmuje się próby stosowania b-adrenolityków, jednak z niewielkim skutkiem [29]. Wykazano, że przerywanie leczenia neuroleptykami w celu zapobieżenia późnym EPS nie tylko nie przynosi poprawy, a wręcz daje przeciwny skutek [30]. Praktycznie nie istnieją leki o udowodnionej skuteczności wobec późnych dyskinez. W niektórych badaniach postulowano ograniczoną użyteczność tokoferolu [31]. Hiperprolaktynemia Prolaktyna jest hormonem polipeptydowym wydzielanym przez komórki laktotrofowe znajdujące się w przedniej części przysadki [32]. Chociaż receptory dla prolaktyny znajdują się w wielu miejscach organizmu, jej głównym zadaniem fizjologicznym jest powiększanie piersi w czasie ciąży i produkcja mleka w czasie laktacji. Poza okresem ciąży i laktacji, gdy stężenia prolaktyny u kobiet zwiększają się 10 20-krotnie, stężenie tego hormonu nie powinno przekraczać 500 mj./l (15 mg/l) u obu płci [33], nawet uwzględniając zmienność zależną od pory dnia, posiłków, stresu czy aktywności seksualnej [34]. Leki atypowe różnią się pod względem potencjału wywoływania hiperprolaktynemii. Wiąże się ona przede wszystkim z risperidonem, amisulpridem, a prawdopodobnie także z zotepiną. Nie stwierdzono jej związku z pozostałymi lekami atypowymi. Przy pełnym zakresie dawek klozapiny [34] i kwetiapiny [25, 35] hiperprolaktynemia występowała tylko w pojedynczych przypadkach [36]. Również olanzapina nieznacznie wpływa na prolaktynę, i to tylko przy dużych dawkach [37, 34]. 138 www.psychiatria.med.pl

Beata R. Godlewska, Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych W przypadku risperidonu wzrost stężenia prolaktyny zależy od dawki leku [38]. Występuje u znacznego odsetka leczonych nim osób, niemal 2-krotnie częściej niż w przypadku leków klasycznych (88 vs. 47,6%) [39]. Po kilku tygodniach terapii risperidonem wzrost stężenia prolaktyny jest większy niż w przypadku haloperidolu [38, 40], klozapiny [41] i olanzapiny [40], a stężenie prolaktyny obniża się po jej zmianie na olanzapinę [42]. W leczeniu amisulpridem hiperprolaktynemię wykazywano już po 4 tygodniach stosowania leku w dawkach przeciwpsychotycznych [43], a nawet po 10 dniach przy małych dawkach stosowanych jako potencjalizacja innych terapii [44]. Doniesienia dotyczące zotepiny są nieliczne, ale wskazują na związek działania tego leku z hiperprolaktynemią zarówno po jego stosowaniu krótko-, jak i długoterminowym [45 47]. Wykazywano, że wzrost stężenia prolaktyny bywa przejściowy, z następczym powrotem do wartości w zakresie normy [26, 48]. Do objawów hiperprolaktynemii należą: mlekotok, ginekomastia u mężczyzn, hipogonadyzm, zaburzenia miesiączkowania (np. nadmierne lub skąpe krwawienia miesiączkowe, brak miesiączki, wtórny do hipogonadyzmu), obniżenie płodności i bezpłodność, zaburzenia seksualne w formie obniżonego libido, zaburzeń fazy podniecenia, zaburzeń orgazmu, a także trądzik i hirsutyzm u kobiet, związane ze względną przewagą androgenów nad estrogenami [34]. W wyniku długotrwałej hiperprolaktynemii dochodzi do obniżenia gęstości kości w postaci osteopenii lub nawet osteoporozy. Obecnie najbardziej prawdopodobną hipotezą powstawania osteoporozy jest wywoływany przez hiperprolaktynemię hipogonadyzm, który u kobiet prowadzi do obniżenia stężenia estrogenów [34], a u mężczyzn do obniżenia stężenia testosteronu. Istnieją też doniesienia, że przewlekła hiperprolaktynemia może zwiększać ryzyko zachorowania na raka sutka [49]. Objawy hiperprolaktynemii mogą wystąpić w bezpośrednim związku czasowym ze stosowanym lekiem (np. mlekotok po około 20 dniach) [50], ale niekiedy też po długim czasie od jego włączenia [51]. Strategie lecznicze obejmują [34] zmniejszenie dawki neuroleptyku, zmianę leku na inny, niepowodujący wzrostu stężenia prolaktyny, stosowanie agonisty receptorów dopaminowych D 2 (np. bromokryptyny); u kobiet długotrwale przyjmujących leki przeciwpsychotyczne z brakiem miesiączki można rozważać włączenie doustnych środków antykoncepcyjnych w celu wyrównania stężenia hormonów i zapobieżenia osteoporozie. Przy każdym podejściu należy rozważyć korzyści i straty na przykład nawrót psychozy przy zmniejszeniu dawki lub zmianie leku albo możliwość wystąpienia objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem bromokryptyny. Zaburzenia seksualne Leki przeciwpsychotyczne niejednokrotnie powodują powstawanie zaburzeń funkcji seksualnych. Jednak mimo ich dużej częstości dotyczą niekiedy nawet 40% pacjentów [52] oraz znacznego upośledzenia jakości życia ich obecność rzadko bywa weryfikowana przez lekarzy. Wykazano natomiast, że chorzy postrzegają bardziej negatywnie tylko przyrost masy ciała [52], a zaburzenia seksualne jest trudniej zaakceptować niż objawy choroby psychicznej [53]. Stanowią one jedną z głównych przyczyn braku współpracy w leczeniu [54]. Oczywiście, nie tylko stosowane leki mogą być przyczyną powstawania zaburzeń funkcji seksualnych. Istnieje wiele innych możliwości, na przykład: same objawy schizofrenii, niezdolność tworzenia satysfakcjonujących związków, wpływ społeczny choroby, stygmatyzacja czy choroby somatyczne. Zaburzenia seksualne mogą dotyczyć wszystkich faz reakcji seksualnej: obniżenia pociągu płciowego, zaburzeń podniecenia, erekcji czy zdolności przeżywania orgazmu. Do prawdopodobnych mechanizmów będących podłożem zaburzeń seksualnych wywołanych leczeniem neuroleptykami należą: hiperprolaktynemia (zwłaszcza w trakcie leczenia risperidonem i amisulprydem): bezpośrednie działanie prolaktyny (spadek libido, zaburzenia fazy podniecenia i pobudzenia), hipogonadyzm; obniżenie przekaźnictwa dopaminergicznego: spadek libido; działanie antycholinergiczne: faza podniecenia (szczególnie w trakcie leczenia klozapiną i risperidonem); blokada obwodowych receptorów a 1 : erekcja i ejakulacja u mężczyzn (szczególnie w trakcie leczenia klozapiną). Wykazano, że stosowanie risperidonu i olanzapiny wiąże się z zaburzeniami funkcji seksualnych u 35 43% leczonych, a kwetiapiny u 18% [55]. Stwierdzono większą częstość zaburzeń seksualnych podczas stosowania risperidonu niż klozapiny [56], olanzapiny czy kwetiapiny [55]. W przypadku olanzapiny i kwetiapiny zaburzenia te były rzadkie. Zaburzenia seksualne związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych zwykle można www.psychiatria.med.pl 139

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 3 odwrócić poprzez zmniejszenie dawki, wycofanie preparatu lub zmianę go na inny. Stosowanie innych leków rzadko się poleca ze względu na interakcje i działania niepożądane. Niekiedy jednak, w przypadku zaburzeń związanych z hiperprolaktynemią, wykorzystuje się amantadynę i bromokryptynę, przy zaburzeniach erekcji alprostadil i sildenafil, a w zaburzeniach fazy podniecenia i braku orgazmu w związku z działaniami cholinolitycznymi betanechol. Przyrost masy ciała Przyrost masy ciała jest jednym z częstych działań niepożądanych leków atypowych, zwłaszcza najczęściej stosowanych. Stanowi on poważny problem z 2 powodów. Przede wszystkim otyłość [wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) > 30,0] wiąże się z powstawaniem licznych chorób cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, chorób naczyń (wieńcowych, mózgowych) [57]. Wykazano, że u osób, u których skrajna otyłość (BMI > 45) powstaje w wieku 20 30 lat, długość życia skraca się średnio o 13 lat [58]. Drugi istotny i negatywny aspekt otyłości wiąże się z subiektywnymi odczuciami pacjentów. Wykazano, że właśnie wzrost masy ciała jest najmniej akceptowanym działaniem niepożądanym związanym z lekami atypowymi, bardziej dokuczliwym niż EPS czy zaburzenia seksualne. Szybki wzrost masy ciała bywa jednym z częstszych powodów odstawienia przez pacjenta leków, które go wywołały, nawet bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, czego częstą konsekwencją jest nawrót choroby psychicznej. Negatywne skutki otyłości związanej z lekami atypowymi przedstawili Fontaine i wsp. [59], którzy dobitnie wykazali, że z powodu powikłań i chorób związanych z przyrostem masy ciała o 10 kg po 10 latach stosowania klozapiny umiera niemal tyle samo chorych, ilu stosowanie klozapiny zapewniło przeżycie poprzez redukcję myśli samobójczych. Niekiedy obserwowano jednak także związek między wzrostem masy ciała a odpowiedzią na leczenie [60], choć nie wszystkich badaniach to potwierdzono. Mechanizm będący podstawą takiego potencjalnego związku jest jednak nieznany. Spośród leków atypowych największy przyrost masy ciała wywołują klozapina i olanzapina, umiarkowany lub duży kwetiapina, risperidon, sertindol i zotepina, mały amisulprid, a bardzo mały lub wręcz jej spadek ziprasidon. Największy przyrost masy ciała powoduje olanzapina. Nie zależy on od dawki i dotyczy od 13,6% [61] aż do 90,5% [62] osób przyjmujących ten lek. Wzrost masy ciała bywa znaczący już po kilku tygodniach stosowania preparatu, od średnio 4,15 kg [63] do 7,2 kg [62]. W pojedynczych przypadkach wynosi nawet kilkanaście kg/miesiąc. Utrzymuje się długoterminowo w różnych badaniach przytaczano średnie wartości rzędu 4,1 kg po 28 tygodniach [64], 6,26 kg po 39 tygodniach [65], a nawet 11,3 kg po 6 miesiącach [66]. Przyrost masy ciała podczas przyjmowania klozapiny bywa znaczący i zwykle dotyczy dużego odsetka leczonych. Już w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia następuje wzrost masy ciała w zakresie od 1,2 kg [67] do 6,9 kg [68]. Niejednokrotnie wykazywano [69], że może on się utrzymywać bardzo długo, nawet przez 5 lat od włączenia klozapiny, osiągając według różnych badań 2,3 6,9 kg. Risperidon zwykle powoduje umiarkowany przyrost masy ciała na poziomie 1 2 kg po kilku tygodniach [63, 68, 70], rzadko średnie wartości były większe, dochodząc do 3,9 kg [62]. Także w leczeniu długoterminowym odnotowany wzrost masy ciała zwykle był niewielki do 3 kg [64, 71]. Istnieją doniesienia kazuistyczne o znacznie większej zwyżce masy ciała dochodzącej do kilkunastu kg [72]. Stwierdzono [19] korelację między wzrostem masy ciała a dawką leku (2, 6, 10 i 16 mg). Przyrost masy ciała dotyczy 20 40% leczonych risperidonem [62, 73]. Sertindol powoduje umiarkowany przyrost masy ciała średnio 3 kg, zarówno w leczeniu krótko- [74], jak i długoterminowym [75], głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia [75]. Po kilku tygodniach leczenia kwetiapina powoduje umiarkowany przyrost masy ciała, średnio dochodzący do 2 kg [35, 76], choć wykazywano też większe wartości 5 7 kg [77]. Badania długoterminowe są nieliczne, odnotowano średni wzrost masy ciała o 5,6 kg po roku [78]. Ziprasidon powoduje najmniejszy i nieistotny przyrost masy ciała przytaczano średnie wartości 0,04 kg po 10 tygodniach [63], 1 kg po 4 tygodniach [79], a w wielu badaniach obserwowano wręcz spadek masy ciała, na przykład 4 kg [80]. Obniżona masa ciała utrzymywała się przez wiele miesięcy stosowania leku [81]. Także aripiprazol wiąże się z nieistotnym wzrostem masy ciała lub jej obniżeniem. Odnotowywano na przykład wzrost o 0,7 kg po 6 tygodniach [82] lub spadek o 1,37 kg po 26 tygodniach. Znaczny przyrost masy ciała dotyczy niewielu osób leczonych tym preparatem. Mechanizmów będących podstawą przyrostu masy ciała jak dotąd dokładnie nie poznano. Udało się 140 www.psychiatria.med.pl

Beata R. Godlewska, Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych jednak zidentyfikować wiele substancji, które wpływają na homeostazę energetyczną organizmu, wchodzących z sobą w skomplikowane interakcje [83]. Należą do nich między innymi: leptyna, insulina, neuropeptyd Y (NPY), serotonina, histamina czy adrenalina. Trzy substancje o ustalonej roli w kontroli energetycznej organizmu i powiązanym działaniu to leptyna, insulina i NPY. Leptyna i insulina to podstawowe substancje o działaniu katabolicznym powodujące zwiększenie wydatkowania energii i utratę masy ciała, zaś NPY jest substancją o działaniu anabolicznym, pobudzającą przyjmowanie pokarmów (głównie węglowodanów) i zmniejszającą wydatkowanie energii, co powoduje przyrost masy ciała. Leptynę wydzielają adipocyty w stężeniach proporcjonalnych do zawartego w nich tłuszczu; natomiast insulina jest wydzielana przez komórki b trzustki w stężeniach proporcjonalnych do jej stężeń w krążeniu obwodowym. Stężenia te są z kolei proporcjonalne do ilości tłuszczu w tkankach obwodowych. Neuropeptyd Y jest produkowany w neuronach jądra łukowatego. W prawidłowych warunkach substancje te oddziałują na swoje receptory w podwzgórzu, powodując, w zależności od zawartości tłuszczu w organizmie, przewagę procesów anabolicznych bądź katabolicznych. Podczas stosowania wielu leków przeciwpsychotycznych równowaga ta zostaje zaburzona, choć nie wiadomo dokładnie, na jakim etapie [83]. W różnych badaniach wykazywano, że w czasie terapii tymi lekami dochodzi do podwyższenia stężeń leptyny i insuliny we krwi. Sugerowano, że wskutek zwiększenia ilości tłuszczu dochodzi do wzrostu stężenia leptyny, która jednak nie wywiera wpływu katabolicznego. Przyczyną może być zaburzenie jej działania ośrodkowego, którego skutkami byłyby powstanie oporności na leptynę i następcza hiperleptynemia. Wykazywano również, że stosowanie leków atypowych wiąże się z upośledzeniem tolerancji glukozy oraz rozwojem cukrzycy typu 2 z opornością na insulinę. Sposoby radzenia sobie z przyrostem masy ciała [84] obejmują odpowiedni styl życia, dietę i aktywność fizyczną, uczestnictwo w psychoedukacji oraz w grupach wsparcia. Próbowano też metod farmakologicznych poprzez stosowanie nizatydyny, amantydyny, fluoksetyny, reboksetyny, topiramatu, orlistatu, sibutraminy i metforminy, równocześnie z lekami przeciwpsychotycznymi badania są jednak nieliczne, obejmują zbyt małe grupy pacjentów i trwają zbyt krótko, aby obecnie można było zachęcać do stosowania tych leków. Zaburzenia metabolizmu glukozy: nietolerancja glukozy i cukrzyca Jest niejasne, czy zaburzenia metabolizmu glukozy wiążą się z samą schizofrenią; niektórzy autorzy stawiali takie wnioski [85 87]. Dostępne są jednak badania wykazujące brak zaburzeń metabolicznych u wcześniej nieleczonych chorych [88]. Niewątpliwie jednak zaburzenia te stwierdzano od samego początku stosowania leków przeciwpsychotycznych posługiwano się nawet określeniem cukrzyca fenotiazynowa. W ostatnich latach szczególną uwagę zaczęto zwracać na zaburzenia metabolizmu glukozy jako istotne powikłanie stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań wydaje się, że największe ryzyko wystąpienia cukrzycy przy stosowaniu leków atypowych wiąże się z terapią klozapiną, w drugiej kolejności olanzapiną, natomiast jest dużo mniejsze w przypadku risperidonu, chociaż także w tym wypadku jest ono większe niż w populacji osób zdrowych. W większości badań, często obejmujących duże grupy (np. 15 984 chorych i 22 648 zdrowych [89]), wskazano na większe o około 10% ryzyko wystąpienia cukrzycy w przypadku stosowania leków atypowych niż klasycznych [89, 90]. Sernyak i wsp. [89] wykazali największe ryzyko w przypadku stosowania klozapiny i kwetiapiny, następnie olanzapiny, natomiast risperidon nie różnił się pod tym względem od leków klasycznych. Wadą tego badania był jednak brak informacji dotyczących występowania cukrzycy przed rozpoczęciem leczenia. Także Koro i wsp. [90] w grupie 19 637 chorych stwierdzili większe ryzyko wystąpienia cukrzycy w porównaniu z lekami klasycznymi i chorymi nieleczonymi w przypadku olanzapiny, ale nie risperidonu. Większe ryzyko wystąpienia cukrzycy towarzyszące stosowaniu olanzapiny w porównaniu z risperidonem wykazywano też w wielu innych badaniach [91, 92], a w jednym z badań nie stwierdzono różnic w grupie osób leczonych risperidonem i chorych nieleczonych [92]. Tylko w jednym badaniu z udziałem dużej grupy osób (n = 58 751) [93] wykazano większe ryzyko wystąpienia cukrzycy przy stosowaniu risperidonu, a mniejsze i zbliżone dla klozapiny, olanzapiny i haloperidolu. Dodatkowo Sernyak i wsp. [89] wykazali, że różnice w zakresie zaburzeń metabolicznych powodowanych przez poszczególne leki mogą się wiązać z wiekiem. Doniesienia na temat metabolizmu glukozy podczas stosowania pozostałych leków atypowych są ograniczone. Najwięcej tych doniesień dotyczy kwetiapiny wykazywano zarówno większe [89], jak i mniejsze [93] ryzyko w porów- www.psychiatria.med.pl 141

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 3 naniu z lekami klasycznymi, a także większe [93] i mniejsze [92] ryzyko w porównaniu z populacją ogólną. Dane dla zotepiny, amisulpridu i ziprasidonu nie wystarczają do wyciągnięcia rzetelnych wniosków. Podwyższenie stężenia glukozy następuje szybko, bo już w ciągu pierwszych kilku lub kilkunastu tygodni leczenia [94]. Do czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy u chorych na schizofrenię leczonych środkami przeciwpsychotycznymi zaliczono wiek powyżej 45 roku życia, wyjściowy BMI 27 kg/m 2, rasę inną niż biała, wyjściowe upośledzenie tolerancji glukozy [95]. Cechy charakterystyczne cukrzycy u chorych na schizofrenię to: niższy średni wiek zachorowania niż w populacji ogólnej, stosunek mężczyzn do kobiet 2:1, szybki początek po rozpoczęciu terapii. Mechanizmów, na drodze których dochodzi do zaburzenia metabolizmu glukozy, jak dotąd nie wyjaśniono. Postuluje się rolę insulinooporności w większości przypadków jako efektu zwiększonej zawartości tłuszczu w organizmie [96], ale u znacznej liczby chorych do zmian metabolicznych dochodzi niezależnie od masy ciała czy objętości tłuszczu [97]. Tu proponuje się rolę zmiany wydzielania insuliny pod wpływem leków przeciwpsychotycznych lub ich bezpośredni wpływ na transporter glukozy [98]. Zaburzenia metabolizmu lipidów Stosowanie leków atypowych wiąże się z zaburzeniami metabolizmu lipidów. Wpływ poszczególnych leków jest zróżnicowany. Stwierdzono związek między powodowanym przez leki wzrostem masy ciała i BMI a dyslipidemią, zwłaszcza w odniesieniu do triglicerydów [99, 100]. W czasie leczenia klozapiną dochodzi do istotnego wzrostu stężenia triglicerydów; doniesienia na ten temat są zgodne [100 102]. Wzrost ten następuje już w pierwszych tygodniach leczenia [100], a po około 2 latach dotyczy znacznego odsetka chorych, rzędu nawet 50% [103]. Podczas stosowania klozapiny wykazano podobny wzrost stężenia triglicerydów jak w przypadku olanzapiny [100], a wyższy niż przy lekach klasycznych [104]. Doniesienia dotyczące wpływu klozapiny na stężenie cholesterolu są niejednoznaczne wykazywano zarówno podwyższenie jego stężenia [105], jak i brak istotnych zmian [101]. Olanzapina, podobnie jak klozapina, powoduje wzrost stężenia triglicerydów. Podczas jej stosowania stwierdzano wyższe stężenia niż przy podawaniu leków klasycznych lub u chorych nieleczonych [106], a także relatywnie szybki wzrost w porównaniu z wartościami przed początkiem terapii [107, 108]. W nielicznych badaniach wykazywano brak istotnego wpływu [109]. Badania dotyczące wpływu olanzapiny na cholesterol są niejednoznaczne. Ogólnie stwierdzono 4-krotnie większe ryzyko dyslipidemii u chorych leczonych olanzapiną w porównaniu z osobami nieleczonymi [1]. Risperidon uważa się za lek, który nie wpływa istotnie na metabolizm lipidów zarówno triglicerydów, jak i cholesterolu [110], co wykazano na przykład w dużej grupie obejmującej około 20 000 pacjentów [106]. Podobnie wydaje się, że na metabolizm lipidów nie wpływają ziprasidon i aripiprazol, chociaż brakuje badań długoterminowych z udziałem tych leków. W przypadku ziprasidonu wykazywano korzystny wpływ na już istniejące dyslipidemie, zwłaszcza dotyczące triglicerydów [110]. Istnieje za mało badań dotyczących kwetiapiny, aby można było się wypowiadać na temat związanego z nią ryzyka dyslipidemii [111], chociaż jest dostępnych kilka doniesień odnośnie do wzrostu stężenia triglicerydów podczas jej stosowania [100]. Praktycznie nie istnieją badania dotyczące wpływu zotepiny i amisulpridu na metabolizm lipidów. Powikłania kardiologiczne Hipotonia ortostatyczna Hipotonia ortostatyczna wiąże się z blokadą receptorów a-adrenergicznych przez leki. Jej skutkiem mogą być zawroty głowy, tachykardia i omdlenia. W przypadku większości leków atypowych hipotonia ortostatyczna jest przejściowa występuje głównie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Łączono ją z risperidonem, klozapiną, olanzapiną i kwetiapiną. Rzadko bywa stwierdzana przy stosowaniu zisprasidonu [1]. Wydłużenie odcinka QT Odcinek QT jest prostym do uzyskania wskaźnikiem możliwych poważnych zaburzeń rytmu serca. Jego wydłużenie uważa się za czynnik ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes i nagłej śmierci sercowej [112]. Odcinek QT zwykle przedstawia się jako QTc, czyli skorygowany do rytmu serca. Uznaje się, że wartość QTc > 500 ms wiąże się ze znaczącym ryzykiem poważnych zaburzeń rytmu i jest wskazaniem do przerwania podawania wywołującego go leku i konsultacji kardiologicznej. Wartości w przedziale 440 500 ms u mężczyzn oraz 470 500 ms u kobiet powinny skłaniać do zwiększonej czujności klinicznej, częstszego wy- 142 www.psychiatria.med.pl

Beata R. Godlewska, Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych konywania EKG oraz ewentualnego rozważenia zmiany na inny lek. Natomiast wartości < 440 ms u mężczyzn i < 470 ms u kobiet uznaje się za normę. Odcinek QTc jest wartością zmienną zależy od pory dnia, spożytych pokarmów, alkoholu, dnia cyklu miesiączkowego, a także stężenia leku jest najdłuższy po podaniu leku, a najkrótszy przed jego podaniem [113, 114]. Wykazano, że praktycznie wszystkie leki przeciwpsychotyczne wydłużają odcinek QTc, tyle że w różnym zakresie. W badaniu, w którym uczestniczyło 100 000 pacjentów ambulatoryjnych leczonych neuroleptykami, wykazano średni wzrost QTc o 1,1% w przypadku olanzapiny, 3% dla risperidonu, 4,8% dla kwetiapiny, 7,3% dla haloperidolu, 15,4% dla ziprasidonu oraz 29,6% dla tiorydazyny. W badaniu porównującym 6 leków tiorydazynę, haloperidol, olanzapinę, risperidon, sertindol i kwetiapinę QTc był wydłużony przy stosowaniu każdego z nich, ale w żadnym przypadku nie przekroczył 500 ms [115]. Spośród wszystkich neuroleptyków tylko dla tiorydazyny wykazano niewątpliwy związek z występowaniem zaburzeń rytmu i nagłą śmiercią sercową. W przypadku innych leków, chociaż wykazuje się związek między dawką (stężeniem leku w surowicy) a wydłużeniem QTc, nie ma dowodów korelacji QTc z ryzykiem torsade de pointes czy nagłym zgonem sercowym. Spośród leków atypowych tylko sertindol wiązano z poważnymi zaburzeniami rytmu, a w związku z podejrzeniami wywoływania przez niego nagłego zgonu sercowego wycofano go nawet z rynku Wielkiej Brytanii. Preparat wprowadzono jednak ponownie po dalszych badaniach, w których takiego związku nie wykazano [116]. Istnieją tylko pojedyncze opisy wydłużenia QTc z zaburzeniami rytmu w odniesieniu do klozapiny, risperidonu i kwetiapiny. Nie wykazano dotychczas związku olanzapiny z wydłużeniem QT lub zaburzeniami rytmu, a wręcz opisywano jej korzystny wpływ w tym zakresie [117, 118]. Podobnie aripiprazol nie powodował wydłużenia QTc [113]. W przypadku ziprasidonu istnieją tylko 2 opisy przypadków wydłużenia QTc > 500 ms podane przez producenta mimo średniego wydłużania QTc przez ten lek o 20 ms [119]. Chociaż wydłużenie odcinka QTc wiąże się z powstawaniem komorowych zaburzeń rytmu i z nagłym zgonem sercowym, w przypadku leków przeciwpsychotycznych, z wyjątkiem tiorydazyny, brakuje oczywistych dowodów korelacji między powodowanym przez nie wydłużeniem QTc a zaburzeniami rytmu i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko takich zdarzeń jest niewielkie. Nie należy natomiast zapominać o innych czynnikach ryzyka, często obecnych u chorych na schizofrenię już istniejących chorobach układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniach metabolicznych, stylu życia (np. palenie tytoniu, otyłość, siedzący tryb życia), które zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto wpływ leków na układ sercowo-naczyniowy może być modyfikowany poprzez działanie innych leków wchodzące z nimi w interakcje, na przykład fluoksetyny. Dlatego u pacjenta należy zebrać wywiad w kierunku występujących u niego chorób serca, rodzinnego występowania chorób serca, zwłaszcza zespołu długiego odcinka QT i nagłej śmierci sercowej, ocenić elektrolity oraz unikać polipragmazji lekami wydłużającymi QT [119]. Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia Poza zaburzeniami rytmu niektóre leki mogą wywoływać potencjalnie śmiertelne zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Podobnie jak w przypadku zaburzeń rytmu zdarzenie takie są rzadkie. Wśród 8000 pacjentów leczonych klozapiną wykazano 15 przypadków zapalenia mięśnia sercowego; wszystkie wystąpiły w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia terapii tym lekiem. Osiem przypadków kardiomiopatii rozpoznano w ciągu 36 miesięcy od rozpoczęcia leczenia [120]. Przypadek zapalenia mięśnia sercowego wykazano także przy terapii risperidonem. Inne objawy Granulocytopenia (stężenie neutrofili 500 1500/mm 3 ) i agranulocytoza (stężenie neutrofili < < 500/mm 3 ) wiążą się przede wszystkim z leczeniem klozapiną. Agranulocytoza występuje u około 0,4% osób przyjmujących ten lek [121]. Rozwija się zwykle podczas pierwszych kilku miesięcy leczenia. Ze względu na znaczenie tego działania niepożądanego leczenie klozapiną wymaga częstego monitorowania stężenia białych krwinek. W przypadku wystąpienia agranulocytozy konieczna jest izolacja chorego oraz podawanie leków stymulujących hematopoezę, antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, kwasu foliowego i witamin. Innym częstym objawem towarzyszącym leczeniu klozapiną jest ślinotok. Dotyczy 31% chorych otrzymujących ten lek [1]. Złośliwy zespół neuroleptyczny rzadko wiązano z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi; istnieją jednak nieliczne opisy przypadków jego występowania podczas leczenia klozapiną i risperidonem [122]. www.psychiatria.med.pl 143

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 3 Sedacja może być efektem zamierzonym podczas stosowania neuroleptyków, jednak często stanowi dokuczliwy objaw niepożądany, gdy senność i stłumienie są nadmierne lub występują u chorych niewymagających uspokojenia. Klozapina często powoduje sedację (u 39% pacjentów), jej działanie sedatywne jest bardzo silne, podobnie jak olanzapiny, choć w jej przypadku nieco słabsze i rzadsze (26%). Sedatywny wpływ aripiprazolu zależy od dawki przy 30 mg/d. sedacja występuje u 10 15% chorych, zwykle w 1. tygodnia leczenia. W wypadku kwetiapiny i ziprasidonu sedacja jest niewielka; dotyczy odpowiednio 18% i 14% leczonych, a przy risperidonie i amisulpridzie zwykle nie występuje [123]. Pobudzenie stwierdzano u około 25% chorych leczonych risperidonem i olanzapiną [1]. Bezsenność opisywano u 25% chorych leczonych risperidonem i 20% leczonych olanzapinę [1]. Praktycznie wszystkie neuroleptyki, poza risperidonem, obniżają próg drgawkowy. Spośród neuroleptyków atypowych drgawki towarzyszą najczęściej stosowaniu klozapiny. Zależą od dawki, dotyczą 1 2% osób leczonych dawkami poniżej 300 mg/d. i 5% osób przyjmujących dawki powyżej 600 mg/d [1]. Ryzyko drgawek, choć mniejsze niż w wypadku klozapiny, wiąże się także ze stosowaniem olanzapiny, zotepiny i ziprasidonu. Dolegliwości żołądkowo-jelitowe nudności, wymioty, dyspepsja, zaparcia, bóle brzucha dotyczą 4 7% pacjentów leczonych risperidonem, 5 10% leczonych kwetiapiną i do 15% leczonych aripiprazolem [1]. Objawy antycholinergiczne suchość w ustach, zaparcia, tachykardia występują u 10% chorych przyjmujących olanzapinę i u 20% pacjentów leczonych klozapiną [1]. Podsumowanie Wprowadzenie leków atypowych poszerzyło możliwości leczenia chorób z kręgu zaburzeń psychotycznych. Leki te nie tylko wykazują dużą skuteczność kliniczną i nieco odmienny profil działania niż leki klasyczne, ale też różnią się od nich pod względem rodzaju i nasilenia wywoływanych objawów ubocznych. Jednak mimo że uznaje się je za bezpieczniejsze od leków klasycznych, także one, jak przedstawiono w niniejszej pracy, nie są wolne od działań niepożądanych. Niektóre z tych działań, takie jak zaburzenia metaboliczne, na przykład cukrzyca czy przyrost masy ciała, mogą mieć poważne konsekwencje dla zdrowia somatycznego, a ponadto wpływać na współpracę w leczeniu. Dlatego przy wyborze leku należy myśleć nie tylko o potencjalnych korzyściach z leczenia, ale też o ewentualnych kosztach; nie należy też zapominać o konieczności monitorowania potencjalnych działań niepożądanych związanych z poszczególnymi lekami i indywidualną podatnością poszczególnych chorych. PIŚMIENNICTWO 1. Conley R.R., Kelly D.L. Second-generation antipsychotics for schizophrenia: a review of clinical pharmacology and medication-associated side effects. Isr. J. Psychiatry Relat. Sci. 2005; 42: 51 60. 2. Remington G., Kapur S. Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacology (Berl.). 2000; 148: 3 15. 3. Pierre J.M. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics: incidence, prevention and management. Drug. Saf. 2005; 28: 191 208. 4. Stahl S. Essential psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers. Cambridge University Press 2002. 5. Claghorn J., Honigfeld G., Abuzzahab F.S. Sr. i wsp. The risks and benefits of clozapine versus chlorpromazine. J. Clin. Psychopharmacol. 1987; 7: 377 384. 6. Kane J., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiatry 1988; 45: 789 796. 7. Wahlbeck K., Cheine M., Essali A., Adams C. Evidence of clozapine s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 990 999. 8. Lieberman J.A., Saltz B.L., Johns C.A., Pollack S., Borenstein M., Kane J. The effects of clozapine on tardive dyskinesia. Br. J. Psychiatry 1991; 158: 503 510. 9. Van Harten P.N., Kampuis D.J., Matroos G.E. Use of clozapine in tardive dystonia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1996; 20: 263 274. 10. Gardos G. Managing antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Drug Saf. 1999; 20: 187 193. 11. Tran P.V., Dellva M.A., Tollefson G.D., Beasley C.M. Jr., Potvin J.H., Kiesler G.M. Extrapyramidal symptoms and tolerability of olanzapine versus haloperidol in the acute treatment of schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 1997; 58: 205 211. 12. Costa e Silva J.A., Alvarez N., Mazzotti G. i wsp. Olanzapine as alternative therapy for patients with haloperidol-induced extrapyramidal symptoms: results of a multicenter, collaborative trial in Latin America. J. Clin. Psychopharmacol. 2001; 21: 375 381. 13. Beasley C.M., Dellva M.A., Tamura R.N. i wsp. Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol. Br. J. Psychiatry 1999; 174: 23 30. 14. de Jesus Mari J., Lima M.S., Costa A.N. i wsp. The prevalence of tardive dyskinesia after a nine month naturalistic randomized trial comparing olanzapine with conventional treatment for schizophrenia and related disorders. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2004; 254: 356 361. 15. Raja M., Azzoni A., Maisto G. Three cases of improvement of tardive dyskinesia following olanzapine treatment. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999; 2: 333 334. 16. Love R.C., Conley R.R., Kelly D.L., Bartko J.J. A dose-outcome analysis of risperidone. J. Clin. Psychiatry 1999; 60: 771 775. 144 www.psychiatria.med.pl

Beata R. Godlewska, Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych 17. Simpson G.M., Lindenmayer J.P. Extrapyramidal symptoms in patients treated with risperidone. J. Clin. Psychopharmacol. 1997; 17: 194 201. 18. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Risperidone Study Group. Br. J. Psychiatry 1995; 166: 712 726 19. Marder S.R., Meibach R.C. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1994; 151: 825 835. 20. Kopala L.C., Good K.P., Honer W.G. Extrapyramidal signs and clinical symptoms in first-episode schizophrenia: response to low- -dose risperidone. J. Clin. Psychopharmacol 1997; 17: 308 313. 21. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. Risperidone-USA-79 Study Group. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 16 22. 22. Chouinard G. Effects of risperidone in tardive dyskinesia: an analysis of the Canadian multicenter risperidone study. J. Clin. Psychopharmacol. 1995; 15 (supl. 1): 36S 44S. 23. Bassitt D.P., de Souza Lobo Garcia L. Risperidone-induced tardive dyskinesia. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 155 156. 24. Campbell M. Risperidone-induced tardive dyskinesia in first- -episode psychotic patients. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19: 276 277. 25. Small J.G., Hirsch S.R., Arvanitis L.A., Miller B.G., Link C.G. Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Seroquel Study Group. Arch. Gen. Psychiatry 1997; 54: 549 557. 26. Goff D.C., Posever T., Herz L. i wsp. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 1998; 18: 296 304. 27. Marder S.R., McQuade R.D., Stock E. i wsp. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res. 2003; 61: 123 136. 28. Alptekin K., Kivircik B.B. Quetiapine-induced improvement of tardive dyskinesia in three patients with schizophrenia. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 263 264. 29. Miller C.H., Fleischhacker W.W. Managing antipsychotic-induced acute and chronic akathisia. Drug Saf. 2000; 22: 73 81. 30. Jeste D.V., Krull A.J., Kilbourn K. Tardive dyskinesia: managing a common neuroleptic side effect. Geriatrics 1990; 45: 49 54. 31. Soares KV, McGrath JJ. Vitamin E for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst. Rev. 2001; 4: CD000209. 32. Freeman M.E., Kanyicska B., Lerant A., Nagy G. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol. Rev. 2000; 80: 1523 1631. 33. Bevan J.S. Interpreting prolactin levels: implications for the management of large pituitary lesions. Br. J. Neurosurg. 1991; 5: 3 6. 34. Haddad P.M., Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004; 64: 2291 2314. 35. Arvanitis L.A., Miller B.G. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group. Biol. Psychiatry 1997; 42: 233 246. 36. Buckley P.F., Goldstein J.M., Emsley R.A. Efficacy and tolerability of quetiapine in poorly responsive, chronic schizophrenia. Schizophr. Res. 2004; 66: 143 150. 37. Crawford A.M., Beasley C.M. Jr., Tollefson G.D. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr. Res. 1997; 26: 41 54. 38. Kleinberg D.L., Davis J.M., de Coster R., Van Baelen B., Brecher M. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19: 57 61. 39. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu H., Halbreich U.M. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (supl. 2): 55 68. 40. David S.R., Taylor C.C., Kinon B.J., Breier A. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin. Ther. 2000; 22: 1085 1096. 41. Breier A.F., Malhotra A.K., Su T.P. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 294 298. 42. Kim K.S., Pae C.U., Chae J.H. i wsp. Effects of olanzapine on prolactin levels of female patients with schizophrenia treated with risperidone. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 408 413. 43. Grunder G., Wetzel H., Schlosser R. i wsp. Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. Biol. Psychiatry 1999; 45: 89 97. 44. Kopecek M., Bares M., Svarc J., Dockery C., Horacek J. Hyperprolactinemia after low dose of amisulpride. Neuro Endocrinol. Lett. 2004; 25: 419 422. 45. Kondo T., Otani K., Ishida M., Tanaka O., Kaneko S., Fukushima Y. Adverse effects of zotepine and their relationship to serum concentrations of the drug and prolactin. Ther. Drug Monit. 1994; 16: 120 124. 46. Otani K., Kondo T., Kaneko S., Ishida M., Fukushima Y. Correlation between prolactin response and therapeutic effects of zotepine in schizophrenic patients. Int. Clin. Psychopharmacol. 1994; 9: 287 289. 47. von Bardeleben U., Benkert O., Holsboer F. Clinical and neuroendocrine effects of zotepine a new neuroleptic drug. Pharmacopsychiatry 1987; 20: 28 34. 48. Miceli J.J., Wilner K.D., Hansen R.A., Johnson A.C., Apseloff G., Gerber N. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of ziprasidone under non-fasting conditions in healthy male volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 49 (supl. 1): 5S 13S. 49. Wang P.S., Walker A.M., Tsuang M.T. Dopamine antagonists and the development of breast cancer. Arch. Gen. Psychiatry 2002; 59: 1147 1154. 50. Windgassen K., Wesselmann U., Schulze-Monking H. Galactorrhea and hyperprolactinemia in schizophrenic patients on neuroleptics: frequency and etiology. Neuropsychobiol. 1996; 33: 142 146. 51. Haddad P.M., Hellewell J.S., Wieck A. Antipsychotic induced hyperprolactinaemia: a series of illustrative case reports. J. Psychopharmacol. 2001; 15: 293 295. 52. Weiden P.J., Mackell J.A., McDonnell D.D. Sexual dysfunction and adherence to antipsychotic therapy in schizophrenia. Eur. Neuropsychophamacol. 2002; 12 (supl. 13): S316. 53. Finn S.E., Bailey J.M., Schultz R.T., Faber R. Subjective utility ratings of neuroleptics in treating schizophrenia. Psychol. Med. 1990; 20: 843 848. 54. Perkins D.O. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 1121 1128. 55. Bobes J., Garc A., Portilla M.P. i wsp. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study. J. Sex Marital. Ther. 2003; 29: 125 147. 56. Mullen B., Brar J.S., Vagnucci A.H., Ganguli R. Frequency of sexual dysfunctions in patients with schizophrenia on haloperidol, clozapine or risperidone. Schizophr. Res 2001; 48: 155 158. 57. Kawachi I. Physical and psychological consequences of weight gain. J. Clin. Psychiatry 1999; 60 (supl. 21): 5 9. 58. Fontaine K.R., Redden D.T., Wang C., Westfall A.O., Allison D.B. Years of life lost due to obesity. JAMA 2003; 289: 187 193. 59. Fontaine K.R., Heo M., Harrigan E.P. i wsp. Estimating the consequences of anti-psychotic induced weight gain on health and mortality rate. Psychiatry Res. 2001; 101: 277 288. 60. Czobor P., Volavka J., Sheitman B. i wsp. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a differential association. Clin. Psychopharmacol. 2002; 22: 244 251. www.psychiatria.med.pl 145

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 3 61. Ascher-Svanum H., Stensland M., Zhao Z., Kinon B.J. Acute weight gain, gender, and therapeutic response to antipsychotics in the treatment of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2005; 5: 3. 62. Ratzoni G., Gothelf D., Brand-Gothelf A. i wsp. Weight gain associated with olanzapine and risperidone in adolescent patients: a comparative prospective study. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2002; 41: 337 343. 63. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. i wsp. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 1686 1696. 64. Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. i wsp. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J. Clin. Psychopharmacol. 1997; 17: 407 418. 65. Kinon B.J., Basson B.R., Gilmore J.A., Tollefson G.D. Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 2001; 62: 92 100. 66. McIntyre R.S., Mancini D.A., Srinivasan J., McCann S., Konarski J.Z., Kennedy S.H. The antidepressant effects of risperidone and olanzapine in bipolar disorder. Can. J. Clin. Pharmacol. 2004; 11: 218 226. 67. Kelly D.L., Conley R.R., Richardson C.M., Tamminga C.A., Carpenter W.T. Jr. Adverse effects and laboratory parameters of high-dose olanzapine vs. clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Ann. Clin. Psychiatry 2003; 15: 181 186. 68. Wetterling T., Mussigbrodt H.E. Weight gain: side effect of atypical neuroleptics? J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19: 316 321. 69. Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. i wsp. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 975 981. 70. Owens D.G.C. Extrapyramidal side effects and tolerability of risperidone: a review. J. Clin. Psychiatry 1994; 55 (supl.): 29 35. 71. Lee E., Leung C.M., Wong E. Atypical antipsychotics and weight gain in Chinese patients: a comparison of olanzapine and risperidone. J. Clin. Psychiatr. 2004; 65: 864 866. 72. Penn J.V., Martini J., Radka D. Weight gain associated with risperidone. J. Clin. Psychopharmacol. 1996; 16: 259 260. 73. Volavka J., Czobor P., Sheitman B. i wsp. Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. Am. J. Psychiatry 2002; 159: 255 262. 74. Van Kammen D.P., McEvoy J.P., Targum S.D., Kardatzke D., Sebree T.B. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacol. (Berl.). 1996; 124: 168 175. 75. Tamminga C.A., Mack R.J., Granneman G.R., Silber C.J., Kashkin K.B. Sertindole in the treatment of psychosis in schizophrenia: efficacy and safety. Int. Clin. Psychopharmacol. 1997; 12 (supl. 1): S29 S35. 76. Peuskens J., Link C.G. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 1997; 96: 265 273. 77. McIntyre R.S., Trakas K., Lin D. i wsp. Risk of weight gain associated with antipsychotic treatment: results from the Canadian National Outcomes Measurement Study in Schizophrenia. Can. J. Psychiatry 2003; 48: 689 694. 78. Gunasekara N.S., Spencer C.M. Quetiapine: a review of its use in schizophrenia. CNS Drugs 1998; 9: 325 340. 79. Keck P. Jr., Buffenstein A., Ferguson J. i wsp. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacol. (Berl.). 1998; 140: 173 184. 80. Arato M., O Connor R., Meltzer H.Y.; ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 207 215. 81. Cohen S., Fitzgerald B., Okos A., Khan S., Khan A. Weight, lipids, glucose, and behavioral measures with ziprasidone treatment in a population with mental retardation. J. Clin. Psychiatry 2003; 64: 60 62. 82. Marder S.R., McQuade RD, Stock E. i wsp. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res. 2003; 61: 123 136. 83. Wetterling T. Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf. 2001; 24: 59 73. 84. Green A.I., Patel J.K., Goisman R.M., Allison D.B., Blackburn G. Weight gain from novel antipsychotic drugs: need for action. Gen. Hosp. Psychiatry 2000; 22: 224 235. 85. Tabata H., Kikuoka M., Kikuoka H. i wsp. Characteristics of diabetes mellitus in schizophrenic patients. J. Med. Assoc. Thai. 1987; supl. 2: 90 93. 86. Dixon L., Weiden P., Delahanty J. i wsp. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr. Bull. 2000; 26: 903 912. 87. Haupt D.W., Newcomer J.W. Abnormalities in glucose regulation associated with mental illness and treatment. J. Psychosom. Res. 2002; 53: 925 933. 88. Arranz B., Rosel P., Ramirez N. Insulin resistance and increased leptin concentrations in noncompliant schizophrenia patients but not in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia patients. J. Clin. Psychiatry 2004; 65: 1335 1342. 89. Sernyak M.J., Leslie D.L., Alarcon R.D., Losonczy M.F., Rosenheck R. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 2002; 159: 561 566. 90. Koro C.E., Fedder D.O., L Italien G.J. i wsp. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ. 2002; 325: 243. 91. Caro J.J., Ward A., Levinton C., Robinson K. The risk of diabetes during olanzapine use compared with risperidone use: a retrospective database analysis. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 1135 1139. 92. Gianfrancesco F., White R., Wang R.H., Nasrallah H.A. Antipsychotic-induced type 2 diabetes: evidence from a large health plan database. J. Clin. Psychopharmacol. 2003; 23: 328 335. 93. Buse J.B., Cavazzoni P., Hornbuckle K., Hutchins D., Breier A., Jovanovic L. A retrospective cohort study of diabetes mellitus and antipsychotic treatment in the United States. J. Clin. Epidemiol. 2003; 56: 164 170. 94. Lindenmayer J.P., Czobor P., Volavka J. i wsp. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 290 296. 95. Cavazzoni P., Mukhopadhyay N., Carlson C., Breier A., Buse J. Retrospective analysis of risk factors in patients with treatment-emergent diabetes during clinical trials of antipsychotic medications. Br. J. Psychiatry (supl.) 2004; 47: S94 S101. 96. Eder U., Mangweth B., Ebenbichler C. i wsp. Association of olanzapine-induced weight gain with an increase in body fat. Am. J. Psychiatry 2001; 158: 1719 1722. 97. Newcomer J.W., Haupt D.W., Fucetola R. i wsp. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 2002; 59: 337 345. 98. Dwyer D.S., Pinkofsky H.B., Liu Y., Bradley R.J. Antipsychotic drugs affect glucose uptake and the expression of glucose transporters in PC12 cells. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999; 23: 69 80. 99. Osser D.N., Najarian D.M., Dufresne R.L. Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. J. Clin. Psychiatry 1999; 60: 767 770. 100. Atmaca M., Kuloglu M., Tezcan E., Ustundag B. Serum leptin and triglyceride levels in patients on treatment with atypical antipsychotics. J. Clin. Psychiatry 2003; 64: 598 604. 146 www.psychiatria.med.pl

Beata R. Godlewska, Objawy niepożądane związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych 101. Dursun S.M., Szemis A., Andrews H., Reveley M.A. The effects of clozapine on levels of total cholesterol and related lipids in serum of patients with schizophrenia: a prospective study. J. Psychiatry Neurosci. 1999; 24: 453 455. 102. Spivak B., Roitman S., Vered Y. i wsp. Diminished suicidal and aggressive behavior, high plasma norepinephrine levels, and serum triglyceride levels in chronic neuroleptic-resistant schizophrenic patients maintained on clozapine. Clin. Neuropharmacol. 1998; 21: 245 250. 103. Gaulin B.D., Markowitz J.S., Caley C.F., Nesbitt L.A., Dufresne R.L. Clozapine-associated elevation in serum triglycerides. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 1270 1272. 104. Ghaeli P., Dufresne R.L. Serum triglyceride levels in patients treated with clozapine. Am. J. Health Syst. Pharm. 1996; 53: 2079 2081. 105. Baymiller S.P., Ball P., McMahon R.P., Buchanan R.W. Serum glucose and lipid changes during the course of clozapine treatment: the effect of concurrent beta-adrenergic antagonist treatment. Schizophr. Res. 2003; 59: 49 57. 106. Koro C.E., Fedder D.O., L Italien G.J. i wsp. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry. 2002; 59: 1021 1026. 107. Wirshing D.A., Boyd J.A., Meng L.R., Ballon J.S., Marder S.R., Wirshing W.C. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 856 865. 108. Meyer J.M. A retrospective comparison of weight, lipid, and glucose changes between risperidone and olanzapine-treated inpatients: metabolic outcomes after 1 year. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 425 433. 109. Kinon B.J., Liu-Seifert H., Ahl J., Ahmed S., Baker R.W. Longitudinal effect of olanzapine on fasting serum lipids: a randomized, prospective, 4-month study. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004; 1032: 295 296. 110. Newcomer J.W. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs. 2005; 19 (supl. 1): 1 93. 111. Melkersson K., Dahl M.L. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs 2004; 64: 701 723. 112. Malik M., Camm A.J. Evaluation of drug-induced QT interval prolongation: implications for drug approval and labelling. Drug Saf. 2001; 24: 323 351. 113. Haddad P.M., Anderson I.M. Antipsychotic-related QTc prolongation, torsade de pointes and sudden death. Drugs 2002; 62: 1649 1671. 114. Taylor D.M. Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatr. Scand. 2003; 107: 85 95. 115. Harrigan E.P., Miceli J.J., Anziano R. i wsp. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. J. Clin. Psychopharmacol. 2004; 24: 62 69. 116. Moore N., Hall G., Sturkenboom M., Mann R., Lagnaoui R., Begaud B. Biases affecting the proportional reporting ratio (PPR) in spontaneous reports pharmacovigilance databases: the example of sertindole. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2003; 12: 271 281. 117. Czekalla J., Beasley C.M. Jr., Dellva M.A., Berg P.H., Grundy S. Analysis of the QTc interval during olanzapine treatment of patients with schizophrenia and related psychosis. J. Clin. Psychiatry 2001; 62: 191 198. 118. Czekalla J., Kollack-Walker S., Beasley C.M. Jr. Cardiac safety parameters of olanzapine: comparison with other atypical and typical antipsychotics. J. Clin. Psychiatry 2001; 62 (supl. 2): 35 40. 119. Titier K., Girodet P.O., Verdoux H. i wsp. Atypical antipsychotics: from potassium channels to torsade de pointes and sudden death. Drug Saf. 2005; 28: 35 51. 120. Killian J.G., Kerr K., Lawrence C., Celermajer D.S. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841 1845. 121. Fitzsimons J., Berk M., Lambert T., Bourin M., Dodd S. A review of clozapine safety. Expert Opin. Drug. Saf. 2005; 4: 731 744. 122. Hasan S., Buckley P. Novel antipsychotics and the neuroleptic malignant syndrome: a review and critique. Am. J. Psychiatry 1998; 155: 1113 1116. 123. Richelson E., Nelson A. Antagonism by neuroleptics of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1984; 103: 197 204. www.psychiatria.med.pl 147