PRACE POGL DOWE Aneta FRONCZYK Liliana MAJKOWSKA Wielopoziomowa blokada uk³adu w leczeniu nefropatii cukrzycowej Multilevel blockade of the renin-angiotensin-aldosteron system in the treatment of diabetic nephropathy Klinika Diabetologii i Chorób Wewnêtrznych Pomorska Akademia Medyczna Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Liliana Majkowska Dodatkowe s³owa kluczowe: renina angiotensyna aldosteron nefropatia cukrzycowa Additional key words: renin angiotensin aldosterone diabetic nephropathy Adres do korespondencji: Lek. Aneta Fronczyk Klinika Diabetologii i Chorób Wewnêtrznych PAM 71-455 Szczecin, ul. Arkoñska 4 Tel.: 091 43 16 241, Fax: 091 43 16 24 e-mail: anetafk@wp.pl; majkaend@sci.pam.szczecin.pl Nefropatia cukrzycowa jest wiod¹c¹ przyczyn¹ prowadz¹c¹ do schy³kowej niewydolnoœci nerek. W niniejszej pracy opisano rolê uk³adu w patogenezie nefropatii cukrzycowej oraz przedstawiono efekty kliniczne wielopoziomowej farmakologicznej blokady uk³adu za pomoc¹ skojarzonego leczenia inhibitorami konwertazy, antagonistami receptora angiotensynowego i antagonistami aldosteronu. Nefropatia cukrzycowa jest powa nym problemem spo³ecznym. Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna siê w momencie pojawienia siê hiperglikemii. Przez wiele lat (u wiêkszoœci chorych do koñca ycia) przebiega w sposób utajony, nie daj¹c objawów klinicznych. U pozosta³ych chorych prowadzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej, przejawiaj¹cej siê wydalaniem albumin z moczem przekraczaj¹cym 0,3 g/dobê, przy nieobecnoœci innych chorób nerek [10]. Ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 1 i 2 jest porównywalne i wynosi oko³o 20-40% [7,24]. Wzrost liczby chorych na cukrzycê na œwiecie sprawi³, e cukrzyca jest wiod¹c¹ przyczyn¹ prowadz¹c¹ do schy³kowej niewydolnoœci nerek, a pacjenci z cukrzyc¹ s¹ najliczniejsz¹ grup¹ chorych leczonych nerkozastêpczo [23,30]. Prze ycie chorych na cukrzycê leczonych nerkozastêpczo jest gorsze ni osób bez cukrzycy. Wed³ug ró - nych doniesieñ, 5-letnie prze ycie w grupie pacjentów z nefropati¹ cukrzycow¹ wynosi oko³o 28-42%, a w grupie pacjentów bez cukrzycy oko³o 45-70% [3,34]. G³ówn¹ przyczyn¹ zgonu pacjentów z cukrzyc¹, leczonych nerkozastêpczo s¹ choroby uk³adu sercowo-naczyniowego, gdy w tej grupie chorych bia³komocz jest nie tylko wyrazem zwiêkszonej przepuszczalnoœci b³ony podstawnej k³êbuszków nerkowych, ale równie uogólnionej dysfunkcji œródb³onka naczyniowego [23]. Ryzyko zgonu z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych wzrasta wraz z postêpem nefropatii [1]. W badaniu UKPDS stwierdzono, e w grupie pacjentów z normoalbuminuri¹ jest ono najni sze i wynosi 0,7% na rok, w grupie pacjentów z mikroalbuminuri¹ 2,0% na rok, w grupie Diabetic nephropathy is a leading cause of end-stage renal disease. In this paper the role of renin-angiotensin-aldosterone system (RAA) in the pathogenesis of diabetic nephropathy is discussed and clinical effects of multilevel pharmacological blockade of RAA system by combined treatment with ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARB) and aldosterone antagonists is described. pacjentów z makroalbuminuri¹ i prawid³owym stê eniem kreatyniny 3,5% na rok, zaœ w grupie pacjentów z podwy szonym stê- eniem kreatyniny a 12,1% na rok. W zwi¹zku z przewidywanym do 2010 roku podwojeniem liczby osób chorych na cukrzycê na œwiecie, w najbli szych latach nale y siê spodziewaæ dramatycznego wzrostu liczby pacjentów ze schy³kow¹ niewydolnoœci¹ nerek spowodowan¹ nefropati¹ cukrzycow¹. Wobec powy szych perspektyw, wszelkie metody lecznicze mog¹ce zmniejszyæ czêstoœæ wystêpowania lub zwalniaj¹ce progresjê niewydolnoœci nerek w tej grupie chorych, bêd¹ mia³y ogromne znaczenie. Rola uk³adu renina-angiotensynaaldosteron w patogenezie nefropatii cukrzycowej Uk³ad odgrywa kluczow¹ rolê w wielu procesach patofizjologicznych prowadz¹cych do rozwoju i progresji nefropatii cukrzycowej. Najwa - niejszym mediatorem uk³adu jest angiotensyna II, która wywiera w obrêbie nerek efekt metaboliczny i hemodynamiczny. W warunkach hiperglikemii, angiotensyna II zwiêksza aktywnoœæ NADPH-zale nej oksydazy, enzymu niezbêdnego do konwersji glukozy do sorbitolu i fruktozy na drodze szlaku poliowego [17]. Kumulacja sorbitolu i fruktozy powoduje wzrost ciœnienia osmotycznego we wnêtrzu komórek k³êbuszków nerkowych, migracjê wody z przestrzeni zewn¹trzkomórkowej, obrzêk i upoœledzenie czynnoœci komórek. Wzrostowi aktywnoœci NADPH-zale nej oksydazy towarzyszy obni enie w komórkach zawartoœci zre- 81
dukowanego glutationu, sprzyjaj¹ce syntezie wolnych rodników oraz zwiêkszenie stê- enia diacyloglicerolu, który jest aktywatorem kinazy bia³kowej C. Kinaza bia³kowa C prowadzi do nasilenia wytwarzania cytokin zapalnych, czynników wzrostowych, zwiêkszenia ekspresji mou³ adhezyjnych oraz wzrostu syntezy prostaglandyn o dzia³aniu naczyniorozszerzaj¹cym na naczynia k³êbuszka nerkowego, które zwiêkszaj¹c przep³yw wewn¹trzk³êbuszkowy, nasilaj¹ hiperfiltracjê. Hiperfiltracja sprzyja uszkodzeniu podocytów i wyst¹pieniu albuminurii, która wed³ug ostatnich doniesieñ ma bezpoœrednie dzia³anie toksyczne na komórki cewek nerkowych [2]. W œwietle tych danych, bia³komocz jest nie tylko wyrazem znacznego uszkodzenia k³êbuszków nerkowych, ale i nefrotoksyn¹, która wraz z dzia³aniem cytokin zapalnych (g³ównie IL-1, IL-6, TNF-a) oraz czynników wzrostowych, takich jak p³ytkowy czynnik wzrostu (PDGF), transformuj¹cy czynnik wzrostu (TGF b), podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b FGF), inicjuje stan zapalny i w³óknienie w obrêbie tkanki nerkowej. Ponadto angiotensyna II niezale nie od NADPH-zale nej oksydazy, poprzez aktywacjê czynnika j¹drowego kappa B (NF-kB) nasila wytwarzanie czynników wzrostowych i cytokin zapalnych [29]. Angiotensyna II, hamuj¹c degradacjê macierzy zewn¹trzkomórkowej, nasila równie w³óknienie k³êbuszków nerkowych. Poprzez aktywacjê inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1), hamuje ona indukowan¹ przez plazminê aktywacjê metaloproteinaz, enzymów odpowiedzialnych za degradacjê macierzy zewn¹trzkomórkowej [38]. Dodatkowo, zmniejszaj¹c syntezê siarczanu heparanu w obrêbie mezangium k³êbuszków nerkowych, odpowiedzialnego za hamowanie syntezy macierzy pozakomórkowej oraz proliferacjê komórek mezangium, angiotensyna II zmniejsza degradacjê kolagenu typu IV i zwiêksza proliferacjê komórek mezangium [22]. Opisane efekty metaboliczne angiotensyny II potêgowane s¹ przez jej wp³yw hemodynamiczny na nerki. Polega on na takim zwê eniu naczyñ doprowadzaj¹cych i odprowadzaj¹cych k³êbuszków nerkowych, które prowadzi do hiperfiltracji k³êbuszkowej [6]. Udzia³ uk³adu RAA w patogenezie nefropatii cukrzycowej nie ogranicza siê tylko do dzia³ania angiotensyny II. Aldosteron za poœrednictwem receptorów minerakortykoidowych tak e aktywuje NADPH-zale n¹ oksydazê, przez co niezale nie od angiotensyny II stymuluje wytwarzanie wolnych rodników, rozwój stanu zapalnego, w³óknienie tkanki œródmi¹ szowej i k³êbuszków nerkowych [8]. Bior¹c pod uwagê bardzo wa n¹ rolê uk³adu w procesach patologicznych zachodz¹cych w nerkach, nie budzi zdziwienia fakt, e i hamuj¹ce uk³ad RAA odgrywaj¹ dominuj¹c¹ rolê we wspó³czesnej farmakoterapii nefropatii cukrzycowej. Nefroprotekcja ów hamuj¹cych uk³ad RAA wynika ze zmniejszenia ciœnienia wewn¹trzk³êbuszkowego, a tym samym zmniejszenia bia³komoczu (niezale nie od redukcji systemowego ciœnienia krwi) oraz ograniczenia metabolicznych skutków dzia³añ angiotensyny II i aldosteronu. Jednopoziomowa blokada uk³adu Do ów hamuj¹cych dzia³anie uk³adu nale ¹: inhibitory konwertazy (iace), antagoniœci receptora angiotensynowego (ARB), antagoniœci aldosteronu oraz inhibitory reniny, przy czym te ostatnie znajduj¹ siê w trakcie badañ klinicznych. Mechanizm dzia³ania ów hamuj¹cych uk³ad polega na ograniczaniu efektów biologicznych wynikaj¹cych z aktywacji receptorów AT1 lub receptorów mineralokortykoidowych. Inhibitory konwertazy (iace) Wielooœrodkowe kontrolowane badania kliniczne potwierdzi³y w³aœciwoœci nefroprotekcyjne iace u osób chorych na cukrzycê. Lewis i wsp. stwierdzili zmniejszenie o ok. 50% ryzyka podwojenia stê enia kreatyniny w surowicy krwi i wyst¹pienia schy³kowej niewydolnoœci nerek w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, przyjmuj¹cych kaptopril w porównaniu z grup¹, w której stosowano placebo. Redukcja systemowego ciœnienia têtniczego w grupie leczonej kaptoprilem by³a niewspó³miernie ma³a w porównaniu do uzyskanego efektu nefroprotekcyjnego [14]. W badaniu EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, bez nadciœnienia têtniczego, z normo- lub mikroalbuminuri¹, wydalanie albumin by³o o 18,8% mniejsze w grupie pacjentów przyjmuj¹cych lisinopril w porównaniu do grupy placebo [32]. Redukcja bia³komoczu by³a istotnie wiêksza w grupie pacjentów z mikroalbuminuri¹ w porównaniu do grupy chorych z prawid³owym wydalaniem albumin w moczu (49,7% vs 12,7%). W badaniu UKPDS 39 (UK Prospective Diabetes Study Group) wykazano, e u chorych z cukrzyc¹ typu 2 stosowanie kaptoprilu wi¹za³o siê z ponad 2-krotnie mniejsz¹ czêstoœci¹ wyst¹pienia makroalbuminurii w porównaniu do osób stosuj¹cych atenolol, przy nieistotnej statystycznie ró nicy w redukcji wartoœci systemowego ciœnienia têtniczego [33]. Ravid i wsp. stwierdzili, e u chorych na cukrzycê typu 2, bez nadciœnienia têtniczego i z prawid³owym wydalaniem albumin z moczem, ryzyko pojawienia mikroalbuminurii by³o o 12,5% mniejsze w grupie leczonej enalaprilem w porównaniu do grupy placebo [21]. W badaniu MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes HOPE substudy) w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 i normo- lub mikroalbuminuri¹, czêstoœæ przypadków jawnej nefropatii by³o o 24% mniejsza w grupie przyjmuj¹cej ramipril w porównaniu do grupy placebo [11]. Efekt ten zaobserwowano zarówno u pacjentów, u których wyjœciowo obecna by³a, jak i u pacjentów bez mikroalbuminurii. Redukcja œredniego ciœnienia têtniczego w grupie leczonej ramiprilem by³a niewspó³miernie ma³a w porównaniu do uzyskanej redukcji bia³komoczu. W badaniu BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complicatons Trial) wykazano istotn¹ redukcjê wyst¹pienia mikroalbuminurii u osób z cukrzyc¹ typu 2 i normoalbuminuri¹, stosuj¹cych trandolapril w monoterapii lub w terapii skojarzonej z werapamilem SR, w porównaniu do pacjentów stosuj¹cych werapamil SR w monoterapii lub placebo [28]. Efekt nefroprotekcyjny trandolaprilu wykazany w tym badaniu, t³umaczono jego korzystnym dzia³aniem hipotensyjnym. Zestawienie powy szych badañ przedstawiono w tabeli I. Antagoniœci receptora angiotensynowego (ARB) z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensynowego u pacjentów z nefropati¹ cukrzycow¹ potwierdzaj¹ ich korzystne dzia³anie w obrêbie nerek. W badaniu IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), stosowanie irbesartanu w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, powik³an¹ makroalbuminuri¹, wi¹za³o siê z redukcj¹ ryzyka wyst¹pienia z³o onego punktu koñcowego pod postaci¹ podwojenia stê enia kreatyniny w surowicy, rozwoju schy³kowej niewydolnoœci nerek lub zgonu bez wzglêdu na przyczynê. U chorych otrzymuj¹cych irbesartan ryzyko to by³o o 23% mniejsze w porównaniu z grup¹ stosuj¹c¹ amlodypinê i o 20% w porównaniu z grup¹ stosuj¹c¹ placebo [15]. Ryzyko samego podwojenia stê enia kreatyniny by³o w grupie leczonej irbesartanem o 33% mniejsze ni w grupie placebo i o 37% mniejsze ni w grupie leczonej amlodypin¹. W grupie otrzymuj¹cej irbesartan i w grupie leczonej amlodypin¹ redukcja œrednich wartoœci ciœnienia têtniczego by³a zbli ona. W badaniu RENAAL (Losartan Renal Protection Study) redukcja ryzyka wyst¹pienia z³o onego punktu koñcowego (podwojenie stê enia kreatyniny w surowicy lub wyst¹pienie schy³kowej niewydolnoœci nerek lub zgon niezale ny od przyczyny) wynios³a 16% [5]. W grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 przyjmuj¹cych losartan, redukcja samego podwojenia stê enia kreatyniny w surowicy wynosi³a 25%, a ryzyka wyst¹pienia schy³kowej niewydolnoœci nerek 28% w porównaniu do grupy placebo. W stosunku do grupy placebo, u chorych leczonych losartanem obserowowano redukcjê bia³komoczu o 35%. W badaniu IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria), w grupie chorych z cukrzyc¹ typu 2, powik³an¹ mikroalbuminuri¹, ryzyko progresji mikroalbuminurii do jawnego bia³komoczu by³o 3 razy mniejsze w grupie pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 300 mg na dobê, w porównaniu z grup¹ placebo i 2 razy mniejsze w grupie pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 150 mg na dobê, w porównaniu z grup¹ placebo [20]. W badaniu MARVAL (Microalbuminuria Reduction With Valsartan Study) w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹, wydalanie albumin z moczem zmniejszy³o siê do 56% wartoœci wyjœciowej w grupie leczonej walsartanem i 92% wartoœci wyjœciowej w grupie leczonej amlodypin¹ 82 A. Fronczyk i L. Majkowska
Tabela I wybranych badañ, w których wykazano dzia³anie nefroprotekcyjne inhibitorów enzymu konwertuj¹cego. Selected studies showing renoprotective properties of angiotensin converting enzyme inhibitors. Lewis i wsp. 1993 rok EUCLID 1997 rok UKPDS 39 1998 rok Ravid i wsp. 1998 rok Dwupoziomowa blokada uk³adu W badaniu CALM wykazano, e najwiêksz¹ redukcjê bia³komoczu zapewnia³o skojarzone leczenie inhibitorem konwertazy oraz antagonist¹ receptora angiotensynowego [16]. W grupie 197 pacjentów objêtych tym badaniem, skojarzone stosowanie kandesartanu i lisinoprilu wi¹za³o siê z uzyskaniem œrednio 50% redukcji stosunku stê- enia albuminy do stê enia kreatyniny w mo- MICRO-HOrok PE 2000 BENEDICT 2004 rok Tabela II wybranych badañ, w których wykazano dzia³anie nefroprotekcyjne antagonistów receptora angiotensynowego. Selected studies showing renoprotective properties of angiotensin II receptor blockers. IDNT 2001 rok RENAAL 2001 rok IRMA 2001 rok MARVAL 2002 rok cukrzyca typu 1, (n=409) cukrzyca typu 1, normoalbuminuria lub (n=530) normoalbuminuria, lub (n=758) normoalbuminuria (n=156) normoalbuminuria lub (n=3577) normoalbuminuria (n=1204) (n=1715) (n=1513) (n=590) (n=332) 3 lata 2 lata 9 lat 6 lat 4,5 lat 3,6 lat 2,6 lat 3,4 lat 2 lata 24 tygodnie kaptopril (75 mg/dobê) lisinopril kaptopril (25-50 mg 2x dziennie) vs atenolol (50-100 mg dziennie) enalapril ramipril trandolapril (2 mg/dobê) vs werapamil SR (240 mg/dobê) vs trandolapril + werapamil SR irbesartan (300 mg/dobê) vs amlodypina losartan (50-100 mg/dobê) irbesartan (150-300 mg/dobê) walsartan (80 mg/dobê) vs amlodypina (5 mg/dobê) podwojenie stê enia kreatyniny w surowicy zaobserwowano u 12% pacjentów przyjmuj¹cych kaptopril w porównaniu do 21,5% pacjentów w grupie placebo wydalanie albumin by³o o 18,8% mniejsze w grupie pacjentów przyjmuj¹cych lisinopril w porównaniu do grupy placebo, przy czym w grupie pacjentów z normoalbuminuri¹ redukcja albuminurii wynosi³a 12,7%, a w grupie pacjentów z mikroalbuminuri¹ 49,7% wyst¹pienie mikroalbuminurii stwierdzono u 26% pacjentów przyjmuj¹cych kaptopril i u 31% pacjentów przyjmuj¹cych atenolol; pojawi³a siê u 5% pacjentów przyjmuj¹cych kaptopril i u 10% pacjentów przyjmuj¹cych atenolol ryzyko rozwoju mikroalbuminurii by³o o 12,5% mniejsze w grupie przyjmuj¹cej enalapril w porównaniu do grupy placebo czêstoœæ wyst¹pienia jawnej nefropatii by³a o 24% mniejsza w grupie pacjentów przyjmuj¹cych ramipril w porównaniu do grupy placebo pojawi³a siê u 5,7% pacjentów stosuj¹cych trandolapril i werapamil w terapii skojarzonej, u 6% stosuj¹cych trandolapril w monoterapii oraz u 10% stosuj¹cych placebo stosowanie irbesartanu wi¹za³o siê z 33% redukcj¹ progresji niewydolnoœci nerek w porównaniu z grup¹ placebo i z 37% redukcj¹ progresji niewydolnoœci nerek w porównaniu z grup¹ stosuj¹c¹ amlodypinê redukcja progresji niewydolnoœci nerek o 25% i ryzyka wyst¹pienia schy³kowej niewydolnoœci nerek o 28% w grupie stosuj¹cej losartan, w porównaniu z grup¹ placebo progresjê mikroalbuminurii do jawnego bia³komoczu obserwowano u 5,2% pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 300 mg/dobê, 9,7% pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 150 mg/dobê oraz 14,9% pacjentów przyjmuj¹cych placebo wydalanie albumin z moczem zmniejszy³o siê do 56% wartoœci wyjœciowej w grupie leczonej walsartanem i 92% wartoœci wyjœciowej w grupie leczonej amlodypin¹ [37]. Liczba chorych, u których stwierdzono normalizacjê wydalania albumin z moczem w grupie leczonej walsartanem by³a wiêksza ni w grupie leczonej amlodypin¹ (29% vs. 14,5%). Zestawienie powy szych badañ ujêto w tabeli II. Inhibitory konwertazy versus antagoniœci receptora angiotensynowego Odmienne mechanizmy dzia³ania obu ów sk³oni³y badaczy do zaprojektowania kilku badañ klinicznych porównuj¹cych efekty leczenia preparatami z obu grup. Teoretycznie za wy szoœci¹ antagonistów receptora angiotensynowego przemawia hamowanie dzia³ania angiotensyny II niezale nie od drogi jej powstania, a poprzez zablokowanie receptora AT1 przekierowanie kr¹- ¹cej angiotensyny II do innych receptorów angiotensynowych (AT2, AT1-7), co wywo- ³uje efekt antyproliferacyjny i rozszerzaj¹cy naczynia krwionoœne [12]. Za wy szoœci¹ inhibitorów konwertazy, przy mniej skutecznym hamowaniu angiotensyny II przemawiaj¹ natomiast ich w³aœciwoœci protekcyjne oparte na hamowaniu degradacji bradykininy, która stymuluje wytwarzanie naczyniorozszerzaj¹cych prostaglandyn, tlenku azotu, kinin i eikozanoidów [36]. Bradykinina hamuje ponadto ekspresjê inhibitora aktywatora plazminogenu, zwiêkszaj¹c degradacjê kolagenu, co redukuje procesy w³óknienia w obrêbie tkanki nerkowej. W badaniu CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study), w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹, stosuj¹cych lisinopril obserwowano nieco wiêksz¹ redukcjê stosunku stê enia albuminy do stê enia kreatyniny w moczu, w porównaniu do grupy otrzymuj¹cej kandesartan (39% versus 24%) [16]. W badaniu COOPERATE przeprowadzonym u chorych z przew³¹ nefropati¹ niecukrzycow¹, redukcja progresji niewydolnoœci nerek w grupie otrzymuj¹cej losartan by³a zbli ona do redukcji obserwowanej w grupie stosuj¹cej trandolapril [18]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu DETAIL, w którym porównywano dzia³anie enalaprilu z telmisartanem u chorych z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹. Po 5 latach stwierdzono porównywalny spadek przes¹czania k³êbuszkowego w grupie leczonej enalaprilem i telmisartanem. Ponadto w obu grupach stwierdzono zbli- on¹ redukcjê ciœnienia têtniczego, podobne zmiany stê enia kreatyniny, a tak e zbli- on¹ czêstoœæ wystêpowania skrajnej niewydolnoœci nerek i zgonów [4]. Zestawienie wymienionych badañ ujêto w tabeli III. 83
Tabela III wybranych badañ porównuj¹cych nefroprotekcyjne dzia³anie inhibitorów enzymu konwertuj¹cego i antagonistów receptora angiotensynowego. Selected studies comparing renoprotective properties of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers. CALM 2000 rok COOPERATE 2003 rok DETAIL 2004 rok (n=197) niecukrzycowa przew³a nefropatia (n=263) (n=250) 28 tygodni 2,9 lat 5 lat kandesartan (16 mg/dobê) vs lisinopril (20 mg/dobê) vs kandesartan + lisinopril losartan (100 mg/dobê) vs trandolapril (3 mg/dobê) valsartan + trandolapril enalapril (10-20 mg/dobê) vs telmisartan (40-80 mg/dobê) lisinopril zmniejszy³ mikroalbuminuriê w nieco wiêkszym stopniu ni kandesartan (39%vs 24%), ale najwiêksz¹ redukcjê mikroalbuminurii zapewni³o leczenie skojarzone lisinoprilem i candesartanem (50%) ryzyko podwojenia stê enia kreatyniny w surowicy krwi by³o najmniejsze w grupie stosuj¹cej terapiê skojarzon¹ losartanem i trandolaprilem (11%), a porównywalne podczas stosowania losartanu lub trandolaprilu w monoterapii (23%) badanie nie wykaza³o, by któryœ z ów wykazywa³ wiêksz¹ skutecznoœæ w hamowaniu progresji nerek w jej pocz¹tkowych stadiach czu, podczas gdy w grupie pacjentów stosuj¹cych kandesartan w monoterapii redukcja wynosi³a œrednio 24%, a w grupie stosuj¹cej w monoterapii lisinopril oko³o 39%. Podobne wyniki uzyskano w badaniu COOPERATE, w którym w grupie 263 chorych, ryzyko podwojenia stê enia kreatyniny w surowicy w grupie stosuj¹cej losartan w terapii skojarzonej z trandolaprilem wynosi³o 11%, zaœ w grupie stosuj¹cej losartan lub trandolaril w monoterapii 23% [18]. Zestawienie wymienionych badañ ujêto w tabeli III. Powy sze wyniki sk³oni³y badaczy do zaprojektowania dalszych badañ, które ocenia³yby addycyjne dzia³anie inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego, stosowanych ³¹cznie. Rossing i wsp. swoj¹ obserwacj¹ objêli grupê 18 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 powik³an¹ nefropati¹ cukrzycow¹ i z niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym (RR>135/95 mmhg), mimo stosowania inhibitorów konwertazy w rekomendowanych dawkach (kaptopril 100 mg/dobê, enalapril 20 mg/dobê lub lisinopril 20 mg/dobê) oraz ów hipotensyjnych z innych grup [25]. Dodatkowym kryterium w³¹czenia do badania, w celu zmniejszenia ryzyka wyst¹pienia hiperkaliemii, by³o stê- enie potasu w surowicy krwi poni ej 4,6 mmol/l oraz wspó³czynnik przes¹czania k³êbuszkowego (GFR) powy ej 25 ml/min/1,73 m 2. Ka dy pacjent otrzymywa³ w losowo wybranej kolejnoœci przez 2 miesi¹ce placebo lub kandesartan w dawce 8 mg/dobê. Podczas skojarzonego stosowania inhibitorów konwertazy i antagonisty receptora angiotensynowego zaobserwowano redukcjê bia³komoczu œrednio o 25% (2-58%) i redukcjê skurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 10 mmhg (2-18 mmhg), w porównaniu do okresu stosowania placebo. Redukcja rozkurczowego ciœnienia têtniczego, a tak e zmiany stê enia kreatyniny i potasu w surowicy krwi nie by³y istotne statystycznie. Obserwowany w trakcie terapii skojarzonej spadek GFR o oko³o 5 ml/min/ 1,73 m 2, wynika³ najprawdopodobniej z redukcji systemowego ciœnienia têtniczego, gdy mia³ charakter przejœciowy i powróci³ do wartoœci wyjœciowej w okresie stosowania placebo. Rok póÿniej przeprowadzono podobnie zaprojektowane badanie u 20 chorych z cukrzyc¹ typu 2 powik³an¹ nefropati¹ cukrzycow¹, z niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym (RR>135/95 mmhg), mimo stosowania inhibitorów konwertazy w maksymalnych zalecanych dawkach (enalapril 40 mg/ dobê, lisinopril 40 mg/dobê lub kaptopril 150 mg/dobê) oraz innych ów hipotensyjnych [26]. Rossing i wsp. wykazali, e dodanie kandesartanu w maksymalnej dawce (16 mg/dobê) wywo³uje równie efekt nefroprotekcyjny. Redukcja bia³komoczu w tej grupie chorych w okresie stosowania antagonisty receptora angiotensynowego, w porównaniu z okresem stosowania placebo wynosi³a œrednio 28% (17-38%). Redukcja ca³odobowych wartoœci ciœnienia têtniczego by³a niewielka w stosunku do redukcji bia³komoczu (œrednio 3 mmhg dla ciœnienia skurczowego i 2 mmhg dla ciœnienia rozkurczowego). Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w stê eniu potasu i kreatyniny w surowicy ani wartoœci GFR. Podobne wyniki uzyskali Jacobsen i wsp. w grupie 21 pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, powik³an¹ bia³komoczem i obecnym niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym, mimo leczenia iace w dawkach kaptopril 100 mg/dobê, enalapril 20 mg/dobê lub lisinopril 20 mg/dobê, stosowanych oprócz innych ów hipotensyjnych [13]. Dodanie irbesartanu w dawce 300 mg/dobê spowodowa³o w tej grupie chorych równie redukcjê bia³komoczu i ca³odobowych wartoœci systemowego ciœnienia têtniczego. Redukcja bia³komoczu wynosi³a œrednio 37% (24-49%) przy redukcji skurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 8 mmhg (2-18 mmhg) i rozkurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 5 mmhg (1-9 mmhg). Nie zaobserwowano zmian w stê eniu kreatyniny ani wartoœci GFR. U czterech pacjentów zaobserwowano hiperkaliemiê (K + > 5,1 mmol/l), przy czym byli to pacjenci z GFR<35 ml/min/ m 2. U pacjentów z GFR>35 ml/min/m 2 wzrost stê enia potasu nie by³ istotny statystycznie. Powy sze badania jednoznacznie dowodz¹, e leczenie skojarzone inhibitorami enzymu konwertuj¹cego i antagonistami receptora angiotensynowego przynosi addycyjny efekt nefroprotekcyjny. Podwójna blokada uk³adu renina-angiotensyna ma szczególne znaczenie w grupie chorych z nefropati¹ cukrzycow¹, u których leczenie iace nie przynosi po ¹danego efektu w zakresie redukcji bia³komoczu i wartoœci ciœnienia têtniczego lub efekt ten by³ krótkotrwa³y [13,25,26]. Niekorzystn¹ odpowiedÿ na leczenie iace w tej grupie chorych mo - na t³umaczyæ przez niepe³n¹ blokadê uk³adu na drodze tzw. zjawiska ucieczki uk³adu RAA, w wyniku przew³ego stosowania iace, spowodowanego prze³amaniem blokady enzymu konwertuj¹cego b¹dÿ powstaniem angiotensyny II na drodze alternatywnej, niezale nej od konwertazy (g³ównie przy udziale chymazy i katepsyny D) [9,19,31,35]. Podobnie, d³ugotrwa³e stosowaniu antagonistów receptora angiotensynowego prowadzi do wzrostu stê enia angiotensyny II, co mo e prowadziæ do prze³amania blokady receptora AT1. Addycyjne dzia³anie nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego stosowanych ³¹cznie, wynika przede wszystkim z uzyskania silniejszej i przed³u onej blokady uk³adu RAA, czego wyrazem jest obserwowany w trakcie leczenia wzrost aktywnoœci reniny w osoczu [13,25,26]. Stopieñ zahamowania aktywnoœci uk³adu RAA w czasie terapii skojarzonej nie zmienia siê znamiennie w ci¹gu doby, podczas gdy inhibitory konwertazy lub antagoniœci receptora angiotensynowego stosowane w monoterapii, nawet te o przed³u onym dzia³aniu, nie zapewniaj¹ ca³odobowej blokady uk³adu RAA [9]. Na szczycie swojej aktywnoœci, w 4. godzinie od podania u doprowadzaj¹ one maksymalnie do 60-80% redukcji aktywnoœci uk³adu RAA. W ci¹gu 24 godzin od podania u, aktywnoœæ uk³adu RAA stopniowo wzrasta, osi¹gaj¹c przed podaniem kolejnej dawki 60-70% aktywnoœci wyjœciowej. Silniejsza i przed³u ona blokada uk³adu RAA uzyskana w trakcie terapii skojarzonej prowadzi do zmniejszenia tkankowej zawartoœci angiotensyny II, a tym samym do zmniejszenia jej wp³ywów metabolicznych i hemodynamicznych na nerki. Dodanie do inhibitora konwertazy antagonisty receptora AT1, prowadzi do zmniejszenia opisanego wczeœniej efektu zjawiska ucieczki uk³adu RAA. Z kolei dodanie iace do antagonisty receptora AT1 zwiêksza osoczowe i tkankowe stê- enia bradykininy oraz ogranicza wzrost stê- enia angiotensyny II. Zapobiega to prze³amaniu blokady receptora AT1 i wzrostowi stê enia metabolitu angiotensyny II, angiotensyny IV, która aktywuj¹c PAI-1, nasila w³óknienie nerek. 84 A. Fronczyk i L. Majkowska
Trójpoziomowa blokada uk³adu W ostatnim czasie pojawi³y siê próby skojarzonego zastosowania inhibitorów konwertazy, antagonistów receptora angiotensynowego oraz dodatkowo antagonistów aldosteronu w terapii nefropatii cukrzycowej. Teoretycznie za zasadnoœci¹ zastosowania takiej potrójnej blokady uk³adu przemawia zjawisko ucieczki uk³adu, ograniczone, ale nie zahamowane ca³kowicie poprzez podwójn¹ blokadê uk³adu RAA, a tak e synteza aldosteronu niezale na od angiotensyny II, a wiêc nie podlegaj¹ca wp³ywom iace i/lub ARB, stymulowana przez ACTH, MSH, serotoninê oraz podwy szone stê enie jonów potasowych. Nefroprotekcyjne w³aœciwoœci antagonistów aldosteronu w terapii skojarzonej z iace i ARB wykazali Rossing i wsp., obejmuj¹c swoim badaniem 20 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, powik³an¹ bia³komoczem, którzy przyjmowali przez minimum rok przed w³¹czeniem do badania maksymalne rekomendowane dawki inhibitorów konwertazy (n=4) lub antagonistów receptora angiotensynowego (n=11) lub inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego (n=5) [27]. Kryterium wykluczaj¹cym udzia³ w badaniu by³o stê enie potasu w surowicy przekraczaj¹ce 4,5 mmol/l oraz przes¹czanie k³êbuszkowe mniejsze ni 30 ml/min/m 2. Ka dy pacjent otrzymywa³ w losowo wybranej kolejnoœci przez 2 miesi¹ce placebo lub spironolakton w dawce 25 mg/ dobê, oprócz dotychczas stosowanych ów blokuj¹cych uk³ad. Podczas stosowania spironolaktonu zaobserwowano redukcjê bia³komoczu u 17 na 20 pacjentów, œrednio o 33% (25-41%), tendencjê do niewielkiego odwracalnego spadku GFR (œrednio o 3 ml/min/ m 2 ), redukcjê skurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 6 mmhg i rozkurczowego ciœnienia têtniczego o 4 mmhg. Redukcjê bia³komoczu wykazano zarówno w grupie pacjentów, u których stosowano podwójn¹ (n=15), jak i potrójn¹ blokadê uk³adu (n=5). Jeden pacjent zosta³ wy³¹czony z badania z powodu hiperkaliemii. U pozosta³ych pacjentów stê enie potasu wzros³o nieznacznie, œrednio o 0,3 mmol/l (0,04-0,5 mmol/l). Uzyskana redukcja bia³komoczu by³a niezale na od redukcji systemowego ciœnienia têtniczego, co dowodzi, e nefroprotekcyjne dzia³anie spironolaktonu wynika³o z ograniczenia wp³ywów metabolicznych aldosteronu na tkankê nerkow¹. Podsumowanie Wielopoziomowa blokada uk³adu u pacjentów z cukrzyc¹ zmniejsza progresjê nefropatii cukrzycowej w wiêkszym stopniu ni monoterapia. Skojarzone stosowanie inhibitorów konwertazy, antagonistów receptora angiotensynowego oraz antagonistów aldosteronu wymaga sta³ego monitorowania stê enia potasu w surowicy, ze wzglêdu na du e ryzyko hiperkaliemii, zw³aszcza u chorych ze znacznie obni onym wspó³czynnikiem przes¹czania k³êbuszkowego. Piœmiennictwo 1. Adler A.I., Stevens R.J., Manley S.E. et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003, 63, 225. 2. Adler S.: Diabetic nephropathy: linking histology, cell biology and genetics. Kidney Int. 2004, 66, 2095. 3. Australia and New Zeland Dialysis and Transplant Registry (ANZDATA): Disney A.P.S., Rus G.R., Walleer R., Sheil A.R.G. (red.), 1998. 4. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al.: Angiotensinreceptor blockade versus converting-enzyme inhibitor in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1952. 5. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861. 6. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H.: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N. Engl. J. Med. 1982, 307, 652 7. Breyer J.A.: Diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. Am. J. Kidney Dis. 1992, 20, 533. 8. Brown N.: Aldosterone and end-organ damage. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 235. 9. Forclaz A., Maillard M., Nussberger J. et al.: Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? Hypertension 2003, 41, 31. 10. Grzeszczak W.: Nefropatia cukrzycowa. Via Medica, Gdañsk 2003. 11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000, 355, 253. 12. Hollenberg N.K., Fisher N.D.L., Price D.A.: Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension 1998, 32, 387. 13. Jacobsen P., Andersen S., Rossing K., Parving H.H.: Dual Blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1019. 14. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D.: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N. Engl. J. Med. 1993, 329,1456. 15. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al.: Renoprotective effect of the angotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Eng. J. Med. 2001, 345, 851. 16. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al.: Randomised controlled trial of dual blockade of reninangiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000, 321, 1440. 17. Mollnau H., Wendt M., Szocs K. et al.: Effects of angiotensin II infusion on the expression and function of NAD(P)H oxidase and components of nitric oxide/cgmp signaling. Circ. Res. 2002, 90, 58. 18. Nakao N., Yoshimura A., Merita H. et al.: Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. The Lancet 2003, 361, 117. 19. Nussberg J., Brunner D.B., Waeber B., Brunner H.R.: Plasma angiotensin under sustained converting enzyme inhibition with enalapril in normal humans. J. Hypertens. 1985, 3, 269. 20. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al.: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. N. Med. 2001, 345, 870. 21. Ravid M., Brosh D., Levi Z. et al.: Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 1998, 128, 982. 22. Reddi A.S., Ramamurthi R., Miller M. et al.: Enalapril improves albuminuria by preventing glomerular loss of heparan sulfate in diabetic rats. Biochem. Med. Metab. Biol. 1991, 45, 119. 23. Ritz E., Rychlik I., Locatelii F., Halimi S.: End-stage renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions. Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 795. 24. Ritz E., Stefañski A.: Diabetic nephropathy in type II diabetes. Am. J. Kidney Dis. 1996, 27, 167. 25. Rossing K., Christensen K.P., Jensen B.R., Parving H.H.: Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nehropathy. Diabetes Care 2002, 25, 95. 26. Rossing K., Jacobsen P., Pietraszek L., Parving H.H.: Renoprotective Effects of Adding Angiotensin II Receptor Blocker to Maximal Recommended Doses of ACE Inhibitor in Diabetic Nehropathy. Diabetes Care 2003, 26, 2268. 27. Rossing K., Schjoedt K., Smidt U. et al.: Beneficial Effects of Adding Spironolactone to Recommended Antihypertensive Treatment in Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2005, 28, 2106. 28. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al.: Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1941. 29. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M. et al.: Angiotensin II activates nuclear transcription factor kappa B through AT(1) and AT(2) in vascular smooth muscle cells: molecular mechanisms. Circ. Res. 2000, 86, 1187. 30. Rychlik I., Miltenberger-Miltenyi G., Ritz E.: The drama of the continuous increase i end-stage renal failure in patients with type II diabetes mellitus. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13, (Suppl. 8), 6. 31. Schjoedt K.J., Andersen S., Rossing P. et al.: Aldosterone escape during angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy is assiociated with enhanced decline in GFR. Diabetologia 2004, 47, 1936. 32. Tripathi K.: Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997, 349, 1787. 33. UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMI 1998, 317, 713. 34. USRD. Annual Data Report 2000: National Institutes of Health, National Instytutes of Diabetes and Digestice and Kidney Disease, Bethesda, MD, 2000. 35. Van de Meiracker A.H., Man in't Veld A.J., Admiral P.J. et al.: Partial escape of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition during prolonged ACE inhibitor treatment: does it exist and does it affect the antihypertensive response? J. Hypertens. 1992, 10, 803. 36. Vanhoutte P.M.: Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension 1989, 13, 658. 37. Viberti G., Wheeldon N.M.: MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002, 106, 643. 38. Weir M., Dzau V.: The renin-angiotensin-adosteron system: a specific target for hypertension management. Am. J. Hypertens. 1999, 12, 205. 85